КЛЕКСАН® розчин для ін’єкцій

Санофі

СКЛАД І ФОРМА ВИПУСКУ

р-н д/ін. 2000 анти-Ха МО/0,2мл шприц-доза, із захисн. системою голки, № 10

р-н д/ін. 4000 анти-Ха МО/0,4мл шприц-доза, із захисн. системою голки, № 10

р-н д/ін. 8000 анти-Ха МО/0,8мл шприц-доза, із захисн. системою голки, № 2, № 10

Затверджено МОЗ Украiни від 2015-04-30 р. № 257. Р.п. № UA/7182/01/01,від 2017-09-04 р. № 1049. Р.п. № UA/7181/01/01

ІНСТРУКЦІЯ для медичного застосування лікарського засобу

КЛЕКСАН® (CLEXANE®

Склад:

діюча речовина: еноксапарин;

1 мл розчину містить 10 000 анти-Ха МО еквівалентно 100 мг еноксапарину натрію;

1 шприц-доза містить 2000 анти-Ха МО/0,2 мл — еквівалентно еноксапарину натрію 20 мг;

допоміжна речовина: вода для ін’єкцій.

Лікарська форма.

Розчин для ін’єкцій.

Основні фізико-хімічні властивості: безбарвний або блідо-жовтого кольору прозорий розчин.

Фармакотерапевтична група.

Антитромботичні засоби. Група гепарину.

Код АТХ В01А В05.

Фармакологічні властивості.

Фармакодинаміка.

Еноксапарин є низькомолекулярним гепарином, у якого антитромботична та антикоагулянтна активність стандартного гепарину не пов’язані між собою. Йому властиве більш високе співвідношення анти-Ха до анти-ІІа (антитромбінової) активності. Для еноксапарину співвідношення цих двох видів активності становить 3,6.

Як і для стандартного гепарину, анти-Ха та анти-ІІа активність еноксапарину обумовлена його впливом на антитромбін.

У профілактичних дозах він не чинить значної дії на активований частковий тромбопластиновий час (АЧТЧ).

На піку активності лікувальних доз АЧТЧ може бути в 1,5–2,2 раза більше контрольного часу. Це подовження вказує на залишкову антитромбінову дію.

Фармакокінетика.

Фармакокінетичні показники еноксапарину оцінювали на підставі тривалості анти-Ха та анти-ІІа активності у плазмі крові при застосуванні рекомендованих доз (валідовані амідолітичні методи) після однократного та повторного підшкірного введення та після однократної внутрішньовенної ін’єкції.

Біодоступність. Еноксапарин, що вводиться підшкірно, швидко та майже повністю всмоктується (приблизно на 100%). Максимальна активність у плазмі крові спостерігається через 3-4 години після введення. Така максимальна активність (що виражена у анти-Ха МО) становить 0,18±0,04 (після введення 2000 анти-Ха МО), 0,43±0,11 (після введення 4000 анти-Ха МО) при профілактичній терапії та 1,01±0,14 (після 10000 анти-Ха МО) — при лікувальній терапії.

Болюсна внутрішньовенна ін’єкція еноксапарину в дозі 3000 анти-Ха МО з подальшими підшкірними ін’єкціями в дозі 100 анти-Ха МО/кг кожні 12 годин призводить до досягнення першого максимального рівня концентрації антифактора Ха, що становить 1,16 МО/мл (n=16), та середнього показника площі під фармакокінетичною кривою, що відповідає 88% стійкої концентрації. Стійка концентрація досягається на другу добу лікування.

У межах рекомендованих доз фармакокінетика еноксапарину є лінійною. Внутрішньо-індивідуальна та міжіндивідуальна варіабельність низька. Після повторних підшкірних введень здоровим добровольцям 4000 анти-Ха МО 1 раз на добу стійка концентрація досягається на 2-й день, при цьому середня активність еноксапарину приблизно на 15% вища, ніж після однократної дози. Рівні активності еноксапарину у рівноважному стані можна передбачити за фармакокінетикою одноразової дози. Після багаторазового підшкірного введення еноксапарину в дозі 100 анти-Ха МО/кг 2 рази на добу стійка концентрація досягається на 3–4-у добу, середній показник площі під фармакокінетичною кривою приблизно на 65% вищий, ніж після одноразової дози, а максимальний та мінімальний рівні анти-Ха активності становлять 1,2 та 0,52 анти-Ха МО/мл відповідно. Виходячи з фармакокінетики еноксапарину натрію, ця різниця стійкої концентрації є передбачуваною та знаходиться у межах терапевтичного інтервалу.

Анти-ІІа активність у плазмі крові після підшкірного введення приблизно в 10 разів нижча за анти-Ха активність. Середня максимальна анти-ІІа активність спостерігається приблизно через 3–4 години після підшкірної ін’єкції та досягає 0,13 анти-ІІа МО/мл при повторних введеннях дози 100 анти-Ха МО/кг 2 рази на добу.

Фармакокінетичної взаємодії між еноксапарином та тромболітичним засобом при одночасному застосуванні не спостерігалося.

Розподіл. Об’єм розподілу анти-Ха активності еноксапарину становить приблизно 5 літрів і є наближеним до об’єму крові.

Метаболізм. Еноксапарин метаболізується переважно у печінці (десульфатизація, деполімеризація).

Виведення. Після підшкірного введення період напіввиведення анти-Ха активності у низькомолекулярних гепаринів вищий, ніж у нефракціонованих гепаринів.

Еноксапарину властиве монофазне виведення з періодом напіввиведення приблизно 4 години після підшкірного введення однократної дози і приблизно 7 годин після введення повторних доз.

У низькомолекулярного гепарину (НМГ) анти-ІІа активність у плазмі крові знижується швидше, ніж анти-Ха активність.

Еноксапарин та його метаболіти виводяться нирками (ненасичуваний механізм) і через жовчовивідні шляхи.

Нирковий кліренс фрагментів, що мають анти-Ха активність, становить приблизно 10% від введеної дози, а загальна ниркова екскреція активних та неактивних речовин — 40% дози.

Особливі популяції.

Пацієнти літнього віку. Виведення уповільнене через фізіологічно знижену функцію нирок у цій групі. Ця зміна не впливає на дозування та режим введення при профілактичній терапії, якщо ниркова функція у таких хворих залишається у прийнятних межах, тобто коли вона лише трохи знижена.

Перед початком лікування НМГ у пацієнтів віком від 75 років необхідно систематично оцінювати функцію нирок за формулою Кокрофта (див. розділ «Особливості застосування»).

Гемодіаліз. Низькомолекулярний гепарин вводиться в артеріальну лінію діалізного контуру у відповідних дозах з метою запобігання тромбоутворенню у системі.

Фармакокінетичні параметри у принципі залишаються незмінними, за винятком випадків передозування або випадків, коли препарат потрапляє у загальне кров’яне русло, що призводить до зростання анти-Ха активності, пов’язаної з термінальною нирковою недостатністю.

Клінічні характеристики.

Показання.

Профілактика венозної тромбоемболії при хірургічних втручаннях, які супроводжуються помірним та високим тромбогенним ризиком.

Профілактика тромбоутворення в екстракорпоральному контурі кровообігу під час проведення гемодіалізу (процедура в середньому триває приблизно 4 години або менше).

Протипоказання.

Підвищена чутливість до еноксапарину, гепарину або його похідних, включаючи інші низькомолекулярні гепарини.

Наявність в анамнезі тяжкої гепарин-індукованої тромбоцитопенії (ГІТ) типу II, спричиненої застосуванням нефракціонованого або низькомолекулярного гепарину (див. розділ «Особливості застосування»).

Кровотеча або схильність до кровотечі, пов’язана з порушенням гемостазу (можливим винятком для цього протипоказання може бути дисеміноване внутрішньосудинне згортання крові, якщо воно не пов’язане з лікуванням гепарином (див. розділ «Особливості застосування»).

Органічне ураження з імовірністю виникнення кровотечі.

Активна клінічно значуща кровотеча.

Цей лікарський засіб зазвичай не рекомендується застосовувати:

  • пацієнтам з тяжкою нирковою недостатністю (кліренс креатину приблизно 30 мл/хв за формулою Кокрофта, див. розділ «Особливості застосування»);
  • упродовж перших 24 годин після внутрішньомозкового крововиливу.

Крім того, цей препарат зазвичай не рекомендується призначати у профілактичних дозах пацієнтам у віці від 65 років у комбінації з наступними лікарськими засобами (див. розділ «Взаємодія з іншими лікарськими засобами та інші види взаємодій»):

1. Ацетилсаліцилова кислота у знеболювальних, жарознижувальних і протизапальних дозах.

2. Нестероїдні протизапальні засоби (НПЗЗ) (системне застосування).

3. Декстран 40 (парентеральне введення).

Взаємодія з іншими лікарськими засобами та інші види взаємодій.

Певні лікарські засоби або терапевтичні класи препаратів можуть сприяти розвитку гіперкаліємії: солі калію, калійзберігаючі діуретики, інгібітори ангіотензинперетворювального ферменту, інгібітори рецепторів ангіотензину ІІ, НПЗЗ, гепарини (низькомолекулярний або нефракційний), циклоспорин, такролімус та триметоприм. Розвиток гіперкаліємії може залежати від того, чи має пацієнт пов’язані з нею фактори ризику. Ризик виникнення гіперкаліємії зростає, якщо вищевказані лікарські засоби застосовувати одночасно.

Пацієнти літнього віку (від 65 років).

Небажані комбінації.

З ацетилсаліциловою кислотою у знеболювальних, жарознижувальних та протизапальних дозах (і за аналогією інші саліцилати). Збільшується ризик кровотечі (пригнічення функції тромбоцитів та ураження слизової оболонки шлунково-кишкового тракту під дією саліцилатів). Слід застосовувати жарознижувальні, знеболювальні засоби, що не належать до саліцилатів (наприклад, парацетамол).

З НПЗЗ, включаючи кеторолак (системне застосування). Збільшується ризик кровотечі (пригнічення функції тромбоцитів та ураження слизової оболонки шлунково-кишкового тракту під дією НПЗЗ). Якщо неможливо уникнути одночасного застосування, слід проводити ретельний клінічний нагляд.

З декстраном 40 (парентеральне застосування). Підвищений ризик кровотечі (пригнічення декстраном 40 функції тромбоцитів).

Комбінації, що потребують вживання запобіжних заходів.

З пероральними антикоагулянтами. Посилення антикоагулянтного ефекту. При заміні гепарину пероральним антикоагулянтом слід посилити клінічний нагляд.

Комбінації, які слід враховувати.

З інгібіторами агрегації тромбоцитів (крім ацетилсаліцилової кислоти у знеболювальних, жарознижувальних та протизапальних дозах): абсиксимаб, ацетилсаліцилова кислота в антиагрегантних дозах при кардіологічних та неврологічних показаннях, берапрост, клопідогрель, ептифібатид, ілопрост, тиклопідин, тирофібан. Збільшується ризик кровотечі.

Пацієнти віком до 65 років.

Комбінації, які слід враховувати. Комбіноване застосування препаратів, які впливають на гемостаз, може збільшити ризик виникнення кровотечі. Тому, незалежно від віку пацієнтів, слід враховувати (а отже, проводити тривалий клінічний нагляд та, можливо, лабораторне обстеження) ефекти, що виникають при одночасному застосуванні НМГ у профілактичних дозах із такими лікарськими засобами: пероральні антикоагулянти, інгібітори агрегації тромбоцитів (абсиксимаб, НПЗП, ацетилсаліцилова кислота у будь-яких дозах, клопідогрель, ептифібатид, ілопрост, тиклопідин, тирофібан) та тромболітичні препарати.

Особливості застосування.

Препарат не дозволяється вводити внутрішньом’язово.

Хоча концентрації різних НМГ визначаються у міжнародних одиницях (МО) анти-Ха активності, їх ефективність залежить не тільки від їх анти-Ха активності. Небезпечно заміняти один режим дозування НМГ на інший або на інший синтетичний полісахарид, оскільки кожен режим було обґрунтовано специфічними клінічними дослідженнями. Отже, при застосуванні кожного препарату слід дотримуватися особливої обережності та виконувати спеціальні інструкції щодо застосування.

Запобіжні заходи при застосуванні.

Ризик виникнення кровотечі.

Необхідно дотримуватися рекомендованих режимів дозування (дози та тривалість лікування). Невиконання цих рекомендацій може спричинити розвиток кровотечі, зокрема у пацієнтів з груп підвищеного ризику (пацієнти літнього віку, пацієнти з нирковою недостатністю).

Випадки тяжких кровотеч були зареєстровані у пацієнтів літнього віку, зокрема через зниження функції нирок, що виникає з віком; у пацієнтів з нирковою недостатністю; у пацієнтів з масою тіла нижче 40 кг; при лікуванні, тривалість якого перевищила рекомендовану середню тривалість 10 діб; при недотриманні терапевтичних рекомендацій (зокрема тих, що стосуються тривалості лікування та корегування дози відповідно до маси тіла при лікуванні); при одночасному застосуванні з препаратами, які підвищують ризик розвитку кровотечі (див. розділ «Взаємодія з іншими лікарськими засобами та інші види взаємодій»).

У будь-якому випадку пацієнти літнього віку та/або пацієнти з нирковою недостатністю, а також пацієнти, лікування яких триває більше 10 діб, повинні знаходитись під спеціальним наглядом.

В окремих випадках кількісне визначення анти-Ха активності може бути корисним для виявлення накопичування препарату (див. розділ «Особливості застосування»).

Ризик ГІТ.

Завжди слід припускати можливість розвитку ГІТ та терміново визначати рівень тромбоцитів (див. розділ «Особливості застосування») при розвитку у пацієнта, який отримує НМГ (у лікувальних або профілактичних дозах), наступних тромботичних ускладнень:

  • загострення тромбозу, лікування якого проводиться;
  • флебіт;
  • легеневий емболізм;
  • гостра ішемія нижніх кінцівок;
  • інфаркт міокарда або ішемічний інсульт.

Механічні протези клапанів серця.

Застосування еноксапарину для профілактики тромбоемболічних ускладнень у пацієнтів з механічними протезами клапанів серця окремо не вивчалось. Однак декілька окремих випадків тромбозу було зареєстровано у пацієнтів з механічними протезами клапанів серця, які отримували еноксапарин для профілактики тромбоемболічних ускладнень.

Вагітність. У клінічному дослідженні з участю вагітних жінок з механічними протезами клапанів серця, які отримували еноксапарин у дозі 100 анти-Ха МО/кг два рази на добу для зменшення ризику тромбоемболічних ускладнень, у двох з восьми вагітних розвився тромбоз, що спричинив обструкцію клапана, яка призвела до загибелі жінки та плода. Окремі випадки тромбозу механічного клапана серця у вагітних жінок, які отримували еноксапарин для профілактики тромбоемболічних ускладнень, було також зареєстровано під час післяреєстраційного нагляду за препаратом. Отже, у таких пацієнтів ризик тромбоемболічних ускладнень підвищений.Застереження при застосуванні.

Кровотеча. Як і у разі застосування інших антикоагулянтів, можливе виникнення кровотечі (див. розділ «Побічні реакції»). При розвитку кровотечі слід дослідити її причину та призначити відповідне лікування.

Функція нирок. Перед початком лікування НМГ слід оцінити функцію нирок, зокрема у пацієнтів віком від 75 років, шляхом визначення кліренсу креатиніну (КК) за формулою Кокрофта, використовуючи дані останнього вимірювання маси тіла.

  • для пацієнтів чоловічої статі: (КК) = (140 — вік) × маса тіла/(0,814 × креатинін в сироватці крові), де вік виражено у роках, маса тіла — у кілограмах, а креатинін у сироватці крові — у мкмоль/л;
  • для жінок цю формулу корегувати шляхом множення результату на 0,85.

Якщо сироватковий креатинін виражено у мг/мл, значення показника необхідно помножити на коефіцієнт 8,8.

Застосування НМГ у лікувальних дозах протипоказано пацієнтам із діагностованою тяжкою нирковою недостатністю (КК приблизно 30 мл/хв) (див. розділ «Протипоказання»).

Пацієнти з ожирінням. Пацієнти з ожирінням мають підвищений ризик виникнення тромбоемболії. Безпека та ефективність профілактичних доз у пацієнтів з ожирінням (індекс маси тіла > 30 кг/м2) не були повністю визначені, і немає рекомендацій щодо корекції дози для цих пацієнтів. Ці пацієнти повинні перебувати під ретельним наглядом щодо ознак і симптомів тромбоемболії.

Лабораторні показники.

Контроль рівня тромбоцитів у пацієнтів, які застосовують НМГ та мають ризик ГІТ (наприклад, ГІТ ІІ типу).

НМГ можуть спричинити розвиток ГІТ II типу — серйозної імуноопосередкованої тромбоцитопенії, яка може призвести до артеріальних або венозних тромбоемболічних подій, що можуть бути небезпечними для життя або погіршувати функціональний прогноз для пацієнтів (див. розділ «Побічні реакції»). Для своєчасного виявлення ГІТ за пацієнтами необхідно здійснювати відповідний наглід.

Пацієнти, які перенесли оперативне втручання або нещодавно отримали травму (протягом 3 місяців). Незалежно від того, чи призначають препарат з метою лікування або профілактики, в усіх пацієнтів необхідно систематично проводити лабораторне дослідження, оскільки частота ГІТ становить > 0,1% або навіть > 1% у хірургії та травматології. Це дослідження має включати визначення кількості тромбоцитів:

  • перед призначенням НМГ або не пізніше ніж через 24 години після початку терапії препаратом;
  • потім двічі на тиждень протягом одного місяця (період максимального ризику);
  • у подальшому, у разі тривалого лікування — один раз на тиждень до припинення лікування.

Пацієнт з іншими станами, відмінними від оперативного втручання або нещодавньої травми (протягом 3 місяців). Незалежно від того, чи призначають препарат для лікувальної або профілактичної терапії, необхідне систематичне виконання лабораторних досліджень згідно з тими ж принципами, що застосовуються у хірургії і травматології (див. вище), у пацієнтів:

  • які раніше отримували нефракціонований гепарин (НФГ) або НМГ в останні 6 місяців, враховуючи, що частота ГІТ становить > 0,1% або навіть > 1%;
  • які мають значущі супутні захворювання, враховуючи потенційну тяжкість ГІТ у таких пацієнтів.

В інших випадках, з огляду на більш низьку частоту розвитку ГІТ (< 0,1%), моніторинг кількості тромбоцитів може бути обмежений такими заходами:

  • одноразовий контроль кількості тромбоцитів на початку лікування або не пізніше ніж через 24 години після початку лікування;
  • контроль кількості тромбоцитів у разі наявності клінічних симптомів, що вказують на ГІТ (будь-який новий епізод артеріальної та/або венозної тромбоемболії, будь-яке болісне ураження шкіри в місці ін’єкції, будь-які алергічні або анафілактичні симптоми на тлі лікування). Пацієнтів необхідно поінформувати про можливість виникнення таких симптомів та про необхідність повідомляти про них лікарю.

Слід запідозрити виникнення ГІТ, якщо кількість тромбоцитів нижче 150 000/мм3 (або 150 Г/л) та/або якщо спостерігається зменшення кількості тромбоцитів на 30-50% порівняно з кількістю тромбоцитів перед початком лікування. ГІТ розвивається переважно з 5-ої по 21-у добу після початку лікування гепарином (з максимальною частотою розвитку через приблизно 10 діб).

Однак у пацієнтів із ГІТ в анамнезі це ускладнення може виникати значно раніше. Поодинокі випадки спостерігалися також і після 21-ї доби лікування. У зв’язку з цим слід докладати систематичних зусиль для виявлення пацієнтів з таким анамнезом шляхом детального опитування перед початком лікування. В усіх випадках виникнення ГІТ є невідкладним станом і вимагає консультації зі спеціалістом. Будь-яке значне зменшення кількості тромбоцитів (на 30-50% порівняно з початковим рівнем) є попереджувальним сигналом, навіть якщо показники не досягли критичного рівня. Якщо спостерігається зниження кількості тромбоцитів, то в усіх випадках необхідно вжити наступних заходів:

1. Негайно визначити кількість тромбоцитів для підтвердження отриманих результатів.

2. Відмінити терапію гепарином, якщо цей аналіз підтверджує зниження кількості тромбоцитів або навіть вказує на його посилення та якщо іншої очевидної причини цього не виявлено. Для проведення in vitro тесту на агрегацію тромбоцитів та імунологічного дослідження зразок необхідно помістити у пробірку з цитратним розчином. Однак за таких умов негайні заходи, яких необхідно вжити, не повинні ґрунтуватися на результатах in vitro тесту на агрегацію тромбоцитів або імунологічного дослідження, оскільки існує лише декілька спеціалізованих лабораторій, які можуть проводити такі тести у звичному порядку, а їх результати можна отримати, в найкращому разі, лише через декілька годин. Проте такі дослідження є необхідними, тому що вони можуть допомогти діагностувати це ускладнення, оскільки ризик виникнення тромбозу при продовженні лікування гепарином у таких випадках є дуже високим.

3. Проводити профілактику або лікування тромботичних ускладнень, пов’язаних з ГІТ. Якщо продовження антикоагулянтної терапії є дуже важливим, гепарин слід замінити антитромботичним засобом, що належить до іншої групи препаратів, наприклад данапароїдом натрію або лепірудином, який призначають у лікувальних або профілактичних дозах індивідуально для кожного пацієнта. Заміну пероральними антикоагулянтами можна проводити тільки після того, як кількість тромбоцитів повернеться до норми, оскільки існує ризик загострення тромбозу при застосуванні пероральних антикоагулянтів.

Заміна гепарину пероральними антикоагулянтами.

Слід посилити клінічний нагляд та підвищити частоту виконання лабораторних аналізів (протромбіновий час, що виражений як міжнародне нормалізоване співвідношення (МНС)) для контролю за ефектом пероральних антикоагулянтів.

У зв’язку з існуванням проміжку часу для досягнення максимального ефекту перорального антикоагулянту, лікування гепарином у постійній дозі потрібно продовжувати протягом часу, необхідного для підтримання МНС у межах бажаного терапевтичного інтервалу при визначенні у двох послідовних аналізах.

Моніторинг антифактор-Ха активності. Оскільки більшість клінічних досліджень, які продемонстрували ефективність НМГ, були проведені із застосуванням дози, розрахованої відповідно до маси тіла пацієнта та без спеціального моніторингу лабораторних показників, значення лабораторного контролю для оцінки ефективності НМГ не встановлене. Однак моніторинг анти-Ха активності може бути корисним для контролю ризику виникнення кровотечі у певних клінічних ситуаціях, які часто пов’язані із ризиком передозування.

Ці ситуації переважно стосуються лікувальних показань до застосування НМГ і пов’язані з дозами, що вводяться пацієнтам із:

  • легкою та помірною нирковою недостатністю (КК — приблизно 30-60 мл/хв, розрахований за формулою Кокрофта). Оскільки НМГ виводиться переважно з сечею, на відміну від стандартного нефракціонованого гепарину, будь-яка ниркова недостатність може стати причиною відносного передозування. Тяжка ниркова недостатність є протипоказанням до застосування НМГ у лікувальних дозах (див. розділ «Протипоказання»);
  • надмірно великою або надмірно низькою масою тіла (схуднення або навіть кахексія, ожиріння);
  • кровотечею нез’ясованої етіології.

На відміну від цього, моніторинг лабораторних показників не рекомендований при застосуванні профілактичних доз, якщо НМГ застосовувати відповідно до терапевтичних рекомендацій (зокрема щодо тривалості лікування) або під час проведення гемодіалізу.

Для виявлення можливої кумуляції гепарину після багаторазового введення препарату рекомендується у разі необхідності проводити забір крові для аналізу на піку активності (ґрунтуючись на наявних даних), тобто приблизно через 4 години після проведення третьої ін’єкції, якщо лікарський засіб вводиться у вигляді підшкірних ін’єкцій 2 рази на добу. Питання про проведення повторних досліджень анти-Ха активності з метою визначення рівнів гепарину в крові, наприклад, через кожні 2-3 доби, слід вирішувати індивідуально, залежно від результатів попереднього дослідження. Слід також розглянути можливість коригування дози НМГ.

Визначено, що анти-Ха активність змінюється залежно від виду кожного НМГ та кожного режиму дозування.

За інформацією, що ґрунтується на існуючих даних, середнє значення (± стандартне відхилення), яке спостерігалося через 4 години після сьомої ін’єкції еноксапарину у дозі 100 анти-Ха МО/кг/на ін’єкцію 2 рази на добу становило 1,20 ± 0,17 анти-Ха МО/мл.

Це середнє значення спостерігалося у клінічних дослідженнях, під час яких вивчення анти-Ха активності проводили хромогенним (амідолітичним) методом.

Контроль АЧТЧ.

Деякі НМГ спричиняють помірне збільшення показника АЧТЧ. Оскільки клінічне значення цього тесту не встановлене, то немає необхідності використовувати цей тест для моніторингу лікування.

Спінальна/епідуральна анестезія у пацієнтів, які отримують профілактичне лікування НМГ. Ніколи не можна проводити епідуральну або спінальну анестезію пацієнтам, які отримують терапію НМГ у лікувальних дозах.

Як і у випадку застосування інших антикоагулянтів, при застосуванні НМГ під час проведення спінальної/епідуральної анестезії повідомлялося про рідкісні випадки спінальних гематом, що спричиняли тривалий або постійний параліч.

Ризик спінальної гематоми є вищим у випадку епідуральної анестезії із застосуванням катетера, ніж у випадку спінальної анестезії.

Ризик цих рідкісних подій може зростати при тривалому використанні епідуральних катетерів у післяопераційному періоді або у пацієнтів, які у минулому перенесли хірургічні втручання на хребті або мали деформацію хребта (наприклад анкілозуючий спондилоартрит).

Встановлення або видалення катетера найкраще здійснювати тоді, коли антикоагулянтний ефект еноксапарину є низьким. Проте точний час досягнення достатньо низького антикоагулянтного ефекту у кожного окремого пацієнта невідомий.

Якщо передопераційне застосування НМГ є необхідним (пацієнти, які довгий час прикуті до ліжка, травма) та якщо користь від місцевої/регіональної спінальної анестезії або люмбальної пункції була ретельно зважена, пацієнтам, які отримали перед операцією ін’єкцію НМГ, може проводитися така анестезія, за умови, що між ін’єкцією гепарину та спінальною анестезією пройшло не менше 12 годин. Проте, оскільки анти-Xa активність може зберігатися і після цього 12-годинного інтервалу, все ще може виникнути нейроаксіальна гематома. У пацієнтів з КК < 30 мл/хв слід витримувати принаймні 24 години між ін’єкцією гепарину та спінальною анестезією.

Рекомендується проводити ретельний моніторинг неврологічного статусу пацієнта, пам’ятаючи про ризик спінальної гематоми.

Майже у всіх пацієнтів профілактичну терапію НМГ з контролем неврологічного статусу можна розпочинати через 6-8 годин після анестезії або після видалення катетера.

Слід дотримуватись особливої обережності при застосуванні препарату одночасно з іншими лікарськими засобами, які впливають на систему гемостазу (зокрема нестероїдними протизапальними засобами, ацетилсаліциловою кислотою).

Стани, які супроводжуються особливим ризиком.

Контроль за проведенням лікування необхідно підвищити у наступних випадках:

  • печінкова недостатність;
  • наявність в анамнезі шлунково-кишкових виразок або інших органічних уражень з імовірністю виникнення кровотечі;
  • судинне хоріоретинальне захворювання;
  • післяопераційний період після хірургічного втручання на головному або спинному мозку;
  • люмбальна пункція: слід враховувати ризик інтраспінальної кровотечі і, по можливості, відкладати її проведення як найдовше;
  • одночасне застосування з лікарськими засобами, які впливають на гемостаз (див. розділ «Взаємодія з іншими лікарськими засобами та інші види взаємодій»).

Перкутанні процедури реваскуляризації коронарних артерій.

Для мінімізації ризику розвитку кровотечі у пацієнтів, яким проводиться ПКВ з метою лікування нестабільної стенокардії, інфаркту міокарда без зубця Q або гострого інфаркту міокарда з підйомом сегмента ST, слід точно дотримуватися рекомендованих проміжків часу між введенням доз еноксапарину. Важливе значення має досягнення гемостазу у місці пункції після проведення ПКВ. У випадку застосування спеціальних засобів для закриття судини (гемостатичних пристроїв) слід негайно видалити провідник. У випадку здійснення ручної компресії провідник необхідно видалити через 6 годин після останнього підшкірного/внутрішньовенного введення еноксапарину. При продовженні лікування із застосуванням еноксапарину наступну ін’єкцію слід робити не раніше ніж через 6–8 годин після видалення провідника. Необхідно спостерігати за місцем пункції шкіри при ПКВ для виявлення будь-яких ознак кровотечі або гематоми.

Застосування у період вагітності або годування груддю.

Вагітність.

У дослідженнях на тваринах не було виявлено жодних доказів тератогенного впливу еноксапарину. У разі відсутності будь-якого тератогенного впливу у тварин, не очікується цього ефекту у людини.

Речовини, які сприяють виникненню вад розвитку у людини, виявилися тератогенними у тварин під час добре проведених досліджень у двох видів.

Профілактичне лікування у І триместрі вагітності.

Існує недостатньо клінічних даних для оцінки можливих тератогенних або фетотоксичних ефектів еноксапарину при його профілактичному застосуванні у І триместрі вагітності або як лікувальної терапії протягом усієї вагітності.

Тому, як застереження, еноксапарин не бажано призначати з профілактичною метою під час І триместру вагітності.

Якщо планується епідуральна анестезія, профілактичне лікування гепарином у разі можливості слід припинити найпізніше за 12 годин перед анестезією.

Профілактичне лікування у ІІ та ІІІ триместрах вагітності.

З тих обмежених даних, які існують на даний час щодо клінічного застосування еноксапарину в ІІ та ІІІ триместрах вагітності, невідомо про будь-які тератогенні або фетотоксичні ефекти еноксапарину у профілактичних дозах. Проте, щоб оцінити його вплив за цих умов, слід провести додаткові дослідження.

Таким чином, профілактичне лікування еноксапарином в ІІ та ІІІ триместрах вагітності слід розглядати лише у разі необхідності.

Якщо планується епідуральна анестезія, профілактичне лікування гепарином при можливості слід припинити щонайпізніше за 12 годин перед анестезією.

Період годування груддю. Оскільки абсорбція у шлунково-кишковому тракті новонароджених є неможливою в принципі, лікування еноксапарином не є протипоказаним жінкам, які годують дитину груддю.

Здатність впливати на швидкість реакції при керуванні автотранспортом або іншими механізмами.

Прийом препарату не впливає на здатність керувати автотранспортним засобом та працювати з механізмами. Проте слід бути обережними з огляду на можливі побічні реакції (див. розділ «Побічні реакції»).

Спосіб застосування та дози.

Підшкірний шлях введення (за винятком пацієнтів, які перебувають на гемодіалізі).

Призначений для застосування у дорослих.

Препарат не можна вводити внутрішньом’язово.

1 мл розчину для ін’єкцій еквівалентний приблизно 10 000 анти-Xa МО еноксапарину.

Техніка підшкірного введення.

Попередньо наповнений шприц готовий до застосування. Перед проведенням ін’єкції не потрібно видаляти пухирець повітря зі шприца.

Підшкірне введення еноксапарину слід проводити переважно у положенні пацієнта лежачи на спині. Препарат слід вводити підшкірно у ділянку передньобічної або задньобічної поверхні черевної стінки, чергуючи то правий, то лівий бік.

Голку слід вводити на повну її довжину перпендикулярно (не збоку) до поверхні складки шкіри, утвореної між великим і вказівним пальцем. Цю складку шкіри необхідно утримувати пальцями протягом усієї ін’єкції.

Загальні рекомендації.

Протягом усього періоду лікування потрібен регулярний контроль кількості тромбоцитів, оскільки існує ризик розвитку гепарин-індукованої тромбоцитопенії (ГІТ) (див. розділ «Особливості застосування»).

Профілактика венозних тромбоемболій у хірургії.

Як загальне правило, ці рекомендації стосуються хірургічних втручань, які проводяться під загальною анестезією.

У випадку спінальної та епідуральної анестезії слід зважити користь від введення еноксапарину перед операцією та теоретично підвищений ризик виникнення спінальної гематоми (див. розділ «Особливості застосування»).

Схема введення. Вводити 1 ін’єкцію на добу.

Доза. Дозу слід визначати на основі оцінки індивідуального ризику у конкретного пацієнта залежно від виду хірургічного втручання.

Хірургічні операції, які супроводжуються помірним тромбогенним ризиком.

При хірургічних втручаннях, які супроводжуються помірним тромбогенним ризиком, та у пацієнтів, які не мають високого ризику тромбоемболії, ефективна профілактика забезпечується щоденним введенням еноксапарину у дозі 2000 анти-Xa МО (0,2 мл). Режим дозування, що був досліджений, передбачає введення першої ін’єкції за 2 години до операції.

Хірургічні операції, які супроводжуються високим тромбогенним ризиком.

Операції на кульшовому та колінному суглобах.

Доза становить 4000 анти-Xa МО (0,4 мл ) 1 раз на добу.

Режим дозування, що був досліджений, передбачає введення першої ін’єкції еноксапарину у дозі 4000 анти-Xa МО (повна доза) за 12 годин перед операцією або першої ін’єкції у дозі 2000 анти-Xa МО (половина дози) за 2 години перед операцією.

Інші ситуації.

Якщо існує підвищений ризик венозної тромбоемболії, пов’язаний з видом хірургічного втручання (особливо при онкологічних операціях), та/або особливостями пацієнта (зокрема, венозний тромбоемболізм в анамнезі), слід вводити таку саму профілактичну дозу, як і при ортопедичних операціях із високим ризиком, таких як операції на кульшовому або колінному суглобах.

Тривалість профілактичного лікування.

Застосування НМГ разом із відповідною компресійною терапією ніжних кінцівок слід продовжувати доти, поки пацієнт зможе повністю та активно пересуватися:

  • у загальній хірургії тривалість застосування НМГ не повинна перевищувати 10 діб, за винятком випадків, коли у пацієнта існує ризик виникнення венозної тромбоемболії (див. розділ «Особливості застосування»);
  • була встановлена терапевтична користь профілактичного лікування еноксапарином у дозі 4000 анти-Xa МО/добу протягом 4–5 тижнів після операції на кульшовому суглобі;
  • якщо пацієнт все ще має ризик венозної тромбоемболії після рекомендованої тривалості лікування, слід розглянути можливість продовження профілактичної терапії, зокрема призначення пероральних антикоагулянтів.

Однак клінічна користь довготривалого лікування НМГ або пероральними антикоагулянтами поки що не досліджувалася.

Профілактика згортання крові в системі екстракорпорального кровообігу при проведенні гемодіалізу.

Внутрішньосудинний шлях введення (в артеріальну лінію діалізного контуру).

У пацієнтів, яким проводять повторні сеанси гемодіалізу, профілактика згортання крові в екстраренальній системі очищення крові забезпечується введенням еноксапарину у початковій дозі 100 анти-Xa МО/кг в артеріальну лінію діалізного контуру на початку сеансу. Ця доза, яку вводять внутрішньосудинно у вигляді одноразової болюсної ін’єкції, підходить тільки для проведення сеансу гемодіалізу, що триває до 4 годин. У подальшому дозу можна коригувати з урахуванням значної внутрішньоіндивідуальної та міжіндивідуальної варіабельності.

Максимальна рекомендована доза становить 100 анти-Xa МО/кг.

Для гемодіалізних пацієнтів з групи високого ризику кровотечі (особливо при діалізі у передопераційному і постопераційному періоді) або з активною кровотечею, під час сеансів діалізу можна застосовувати дозу 50 анти-Xa МО/кг (подвійний судинний доступ) або 75 анти-Xa МО/кг (один судинний доступ).

Інструкції щодо самостійного ведення препарату Клексан® у шприц-дозі з захисною системою голки

Препарат Клексанâ є розчином для ін’єкцій у попередньо заповнених шприцах із захисною системою голки для запобігання випадковому уколу голкою після ін’єкції.

1. Вимити руки водою з милом. Висушити їх.

2. Обрати ділянку у правій або лівій частині живота. Ця ділянка має бути віддалена (у напрямку до боків) від пупка щонайменше на 5 сантиметрів.

3. Змінювати місце ін’єкції, виконуючи її поперемінно у праву та ліву сторони живота, залежно від того, в яку сторону було зроблено ін’єкцію минулого разу. Очистити місце ін’єкції тампоном зі спиртом.

4. Обережно зняти ковпачок з голки, приєднаної до шприца з препаратом Клексан®. Викинути цей ковпачок. Шприц є попередньо наповненим і готовим до використання. НЕ натискати на поршень до виконання ін’єкції щоб позбутися бульбашок повітря. Це може призвести до втрати лікарського засобу. Після того, як знято ковпачок, не допускати, щоб голка торкалася чогось. Це необхідно для забезпечення того, що голка буде залишатися чистою (стерильною).

5. Тримати шприц у руці так, як олівець при письмі, та іншою рукою злегка взяти очищену ділянку живота вказівним і великим пальцями, щоб утворилася складка шкіри. Обов’язково утримувати шкірну складку протягом усієї ін’єкції.

6. Тримати шприц таким чином, щоб голка була спрямована донизу (вертикально під кутом 90°). Ввести голку у шкірну складку на повну довжину.

7. Натиснути на поршень шприца великим пальцем. Обов’язково утримувати шкірну складку протягом усієї ін’єкції.

8. Витягнути голку прямо у зворотному напрямку і відпустити складку шкіри. Направити голку вниз і в бік від себе та інших, а потім натиснути на поршень, щоб активувати захисну систему. При цьому голка автоматично вкриється захисним чохлом. Одразу ж викинути шприц у найближчий контейнер для гострих предметів.

Примітка: захисна система, яка призводить до утворення захисного чохла, може бути активована лише після випорожнення шприца натисканням поршня до кінця.

Для уникнення утворення синця не розтирати місце ін’єкції після введення препарату.

Діти.

Через відсутність відповідних даних не рекомендується застосовувати НМГ у педіатричній практиці.

Передозування.

Випадкове передозування при підшкірному введенні значних доз НМГ може призвести до появи геморагічних ускладнень.

У разі кровотечі деяких пацієнтів можна лікувати протаміну сульфатом, при цьому слід враховувати, що:

  • ефективність протаміну сульфату значно нижча, ніж та, що спостерігається при передозуванні нефракціонованого гепарину;
  • перед застосуванням протаміну сульфату, через можливість виникнення небажаних явищ (зокрема анафілактичного шоку), слід ретельно зважити співвідношення користь/ризик.

Нейтралізацію еноксапарину проводити шляхом повільного внутрішньовенного введення протаміну (сульфату або гідрохлориду).

Необхідна доза протаміну залежить від:

  • введеної дози гепарину (100 антигепаринових одиниць протаміну нейтралізують 100 анти-Ха МО НМГ), якщо з моменту введення еноксапарину натрію пройшло не більше 8 годин;
  • часу, що минув після ін’єкції гепарину:
  • якщо еноксапарин натрію вводили більше 8 годин тому або якщо необхідно ввести другу дозу протаміну, можна вводити інфузію 50 антигепаринових одиниць протаміну на 100 анти-Ха МО еноксапарину;
  • якщо еноксапарин вводили більше 12 годин тому, то необхідності у введенні протаміну немає.

Ці рекомендації призначені для пацієнтів з нормальною функцією нирок, які застосовують повторні дози препарату.

Проте повністю нейтралізувати анти-Ха активність еноксапарину неможливо.

Крім того, через особливості абсорбції НМГ ця нейтралізація може бути тимчасовою та вимагати розподілу загальної розрахованої дози протаміну на декілька ін’єкції (від 2 до 4), які слід проводити впродовж 24 годин.

Вникнення серйозних наслідків після прийому НМГ внутрішньо, навіть у великих кількостях, є малоймовірним (не спостерігалося жодного випадку), оскільки ступінь всмоктування цієї речовини у шлунку та кишечнику є незначним.

Побічні реакції.

Побічні реакції, що спостерігалися в клінічних дослідженнях і про які повідомляли у постмаркетинговому періоді, детально описані нижче.

За частотою виникнення побічні реакції розподілено на такі категорії: дуже часто (≥1/10); часто (від ≥1/100 до </p>

Досвід застосування у клінічних дослідженнях. Застосування еноксапарину вивчали серед більш ніж 15 000 пацієнтів у рамках клінічних досліджень.

Кількість пацієнтів, показання та схеми дозування детально представлені у таблиці 1.

Таблиця 1.

Профілактика венозних тромбоем-болій у хірургічних пацієнтів Профілактика ТГВ у терапевтичних пацієнтів під час гострого захворювання Лікування ТГВ з емболією легеневої артерії або без неї Лікування нестабільної стенокардії або інфаркту міокарда без зубця Q Лікування інфаркту міокарда з елевацією сегмента ST
Кількість пацієнтів, які отримували еноксапарин 1776 1169 559 1578 10 176
Схема дозування 40 мг підшкірно один раз на добу 40 мг підшкірно один раз на добу 1 мг/кг підшкірно кожні 12 годин

або

1,5 мг/кг підшкірно один раз на добу

1 мг/кг підшкірно кожні 12 годин 30 мг внутрішньо-венно болюсно, після чого по

1 мг/кг підшкірно кожні

12 годин

Кровотечі. У клінічних дослідженнях кровотечі були побічними реакціями, про які повідомляли найчастіше. Сюди відносяться і серйозні кровотечі, про які повідомляли у 4,2% пацієнтів (хірургічного профілю). Деякі з цих випадків були фатальними.

Геморагічні ускладнення розцінювались як серйозні у наступних випадках:

  • якщо кровотеча спричинила значущу клінічну подію;
  • якщо кровотеча супроводжувалася зниженням рівня гемоглобіну на ≥ 2 г/дл або трансфузією 2 або більше одиниць препаратів крові;
  • ретроперитонеальні та внутрішньочерепні крововиливи завжди розцінювались як серйозні.

Як і у випадку з іншими антикоагулянтами, кровотеча може виникати у разі наявності супутніх факторів ризику, таких як:

  • органічні ураження зі схильністю до кровотечі;
  • інвазивні процедури або одночасне застосування лікарських засобів, які впливають на гемостаз (див. розділи «Особливості застосування» та «Взаємодія з іншими лікарськими засобами та інші види взаємодій»).

Таблиця 2.

Категорії «Система-Орган-Клас» за класифіка-цією MedDRA Профілактика ТГВ у хірургічних пацієнтів Профілактика ТГВ у терапевтичних пацієнтів Консерватив-не лікування ТГВ з емболією легеневої артерії або без неї Нестабільна стенокардія/інфаркт міокарда без елевації сегмента ST Інфаркт міокарда з елевацією сегмента ST
З боку судин Дуже часто:

геморагічні явища*

Рідко:

ретропери-тонеальний крововилив

Часто:

геморагічні явища*

Дуже часто:

геморагічні явища*

Нечасто:

внутрішньо-черепний крововилив, ретроперито-неальний крововилив

Часто:

геморагічні явища*

Рідко:

ретроперито-неальний крововилив

Часто:

геморагічні явища*

Нечасто:

внутріш-ньочереп-ний крововилив, ретропери-тонеальний крововилив

* Наприклад: гематома, екхімоз (не в місці ін’єкції), гематома рани, гематурія, носова кровотеча та шлунково-кишкова кровотеча.

Таблиця 3.

Тромбоцитопенія та тромбоцитоз

Категорії «Система-Орган-Клас» за класифіка-цією MedDRA Профілактика ТГВ у хірургічних пацієнтів Профілактика ТГВ у терапевтичних пацієнтів Консервативне лікування ТГВ з емболією легеневої артерії або без неї Нестабільна стенокардія/інфаркт міокарда без елевації сегмента ST Інфаркт міокарда з елевацією сегмента ST
З боку крові та лімфатичної системи Дуже часто:

тромбоцитоз*

Часто:

тромбоцито-пенія

Нечасто:

тромбоцито-пенія

Дуже часто:

тромбоцитоз*

Часто:

тромбоцито-пенія

Нечасто:

тромбоцито-пенія

Часто:

тромбо-цитоз*,

тромбо-цитопенія

Дуже рідко:

імуно-алергічна тромбо-цитопенія

* Кількість тромбоцитів > 400 Г/л

Інші небажані реакції, які спостерігались у клінічних дослідженнях, представлені нижче, незалежно від показання до застосування препарату, та класифіковані за категоріями «Система-Орган-Клас», за частотою виникнення та в порядку зменшення їхньої серйозності.

Таблиця 4.

Категорії «Система-Орган-Клас» за класифікацією MedDRA Небажані ефекти (при застосуванні препарату при всіх показаннях)
З боку імунної системи Часто: алергічна реакція, що в деяких випадках може призвести до припинення лікування препаратом

Рідко: анафілактична або анафілактоїдна реакція

З боку печінки та жовчовивідних шляхів Дуже часто: підвищення рівнів печінкових ферментів (головним чином рівнів трансаміназ більш ніж у 3 рази від верхньої межі норми)
З боку шкіри та підшкірної клітковини Часто: кропив’янка, свербіння, еритема

Нечасто: бульозний дерматит

Загальні розлади та реакції у місці введення препарату Часто: гематома у місці ін’єкції*, біль у місці ін’єкції, інша реакція у місці ін’єкції (наприклад, набряк, крововилив, алергічна реакція, запалення, утворення вузликів, інші реакції).

Нечасто: некроз шкіри в місці ін’єкції, що може розвинутись після появи пурпури чи інфільтративних болючих еритематозних бляшок, що вимагає негайного припинення лікування препаратом; місцеве подразнення

Зміни при лабораторних та інструментальних дослідженнях Рідко: гіперкаліємія

* Ризик підвищується у випадку недотримання рекомендацій щодо здійснення ін’єкції або використання невідповідного ін’єкційного матеріалу.

Досвід застосування у пост маркетинговому періоді.

Побічні реакції, наведені нижче, були виявлені у постреєстраційному періоді.

Оскільки про ці реакції повідомляли добровільно, їх частота оцінюється як «не відома» (не може бути оцінена за наявними даними).

З боку імунної системи. Шкірні або системні алергічні ефекти (анафілактичні або анафілактоїдні реакції, в тому числі шок), які в окремих випадках можуть призводити до відміни препарату.

З боку нервової системи. Головний біль.

З боку судин. Геморагічні епізоди, які головним чином пов’язані з:

  • супутніми факторами ризику: органічними ураженнями, при яких існує імовірність виникнення кровотечі, та деякими комбінаціями лікарських засобів (див. розділ «Протипоказання», «Взаємодія з іншими лікарськими засобами та інші види взаємодій»), віком, нирковою недостатністю, низькою масою тіла;
  • недотриманням терапевтичних рекомендацій, а саме: тривалості лікування та корекції дози з урахуванням маси тіла пацієнта (див. розділ «Особливості застосування»).

Зареєстровано рідко випадки виникнення спінальної гематоми після застосування НМГ під час спінальної анестезії, аналгезії або епідуральної анестезії. Ці гематоми призводили до неврологічних розладів різного ступеня тяжкості, в тому числі до тривалого або постійного паралічу (див. розділ «Особливості застосування»).

З боку крові та лімфатичної системи. Повідомляли про виникнення тромбоцитопенії. Існує два її типи.

Тип І, тобто найбільш поширені випадки, зазвичай помірного ступеня тяжкості (більше 100000/мм3), з’являються на ранніх етапах (до 5 доби) і не потребують припинення лікування.

Тип ІІ, тобто рідкісні випадки тяжкої імуноалергічної тромбоцитопенії (ГІТ). Частота виникнення досліджена недостатньо (див. розділ «Особливості застосування»).

Можливе безсимптомне та оборотне підвищення рівня тромбоцитів.

Геморагічна анемія.

Є дані щодо виникнення гіпереозинофілії, як ізольовано, так і на тлі шкірних реакцій, яка зникала після припинення лікування.

З боку шкіри та підшкірної клітковини. Зареєстровано випадки васкуліту внаслідок гіперчутливості шкіри. Були зареєстровані випадки некрозу шкіри, переважно у місці ін’єкції. Їм може передувати поява пурпури або інфільтрованих та болісних еритематозних плям. У таких випадках слід негайно припинити терапію.

Алопеція.

З боку печінки та жовчовивідних шляхів. Повідомляли про випадки гепатоцелюлярного або холестатичного ураження печінки.

З боку опорно-рухового апарату. Можливий розвиток остеопорозу при лікуванні протягом тривалого часу.

Загальні розлади та реакції у місці введення препарату. Після підшкірної ін’єкції можливе утворення гематоми у місці введення препарату. Цей ризик підвищується при недотриманні рекомендованої техніки проведення ін’єкцій та при використанні невідповідного ін’єкційного матеріалу. У результаті запальної реакції можуть виникнути вузлики у місці ін’єкції, які зникають протягом декількох днів. Їх поява не потребує припинення лікування.

Термін придатності.

3 роки.

Умови зберігання.

Зберігати у недоступному для дітей місці. Зберігати при температурі не вище 25 °C. Не заморожувати.

Упаковка.

№ 10 (2х5): по 0,2 мл у шприц-дозі з захисною системою голки, по 2 шприц-дози у блістері; по 5 блістерів у картонній коробці.

Категорія відпуску.

За рецептом.

Виробник.

САНОФІ ВІНТРОП ІНДАСТРІА.

Місцезнаходження виробника та його адреса місця провадження діяльності.

180 рю Жан Жорес 94700 МЕЗОН-АЛЬФОР, Франція.

або

1051 Бульвар Ендустрієль 76580 ЛЬО ТРЕ, Франція.

Заявник.

ТОВ «Санофі-Авентіс Україна», Україна.

Дата додавання: 12.07.2018 р.

Коментарі

Немає коментарів до цього матеріалу. Прокоментуйте першим

Додати свій