• Кабинет
  • КЛЕКСАН® (CLEXANE®)

    Склад і форма випуску

    розчин для ін'єкцій 2000 анти-Ха МО/0,2мл шприц-доза із захисною системою голки, № 10Ціни в аптеках
    Еноксапарин натрій
    1000 анти-Ха МО/0,1мл
    Допоміжні речовини: вода для ін'єкцій.
    розчин для ін'єкцій 4000 анти-Ха МО/0,4мл шприц-доза із захисною системою голки, № 10Ціни в аптеках
    Еноксапарин натрій
    1000 анти-Ха МО/0,1мл
    Допоміжні речовини: вода для ін'єкцій.
    розчин для ін'єкцій 8000 анти-Ха МО/0,8мл шприц-доза із захисною системою голки, № 2Ціни в аптеках
    Еноксапарин натрій
    1000 анти-Ха МО/0,1мл
    Допоміжні речовини: вода для ін'єкцій.
    № UA/7182/01/01 від 02.07.2020
    A За рецептом

    Інструкція

    ІНСТРУКЦІЯ

    для медичного застосування лікарського засобу

    КЛЕКСАН®

    (CLEXANE®)

    Склад:

    діюча речовина: еноксапарин;

    1 мл розчину містить еноксапарину натрію* 10 000 анти-Ха МО, що еквівалентно еноксапарину натрію*100 мг;

    1 шприц-доза містить 2000 анти-Ха МО, що еквівалентно еноксапарину натрію* 20 мг, або 4000 анти-Ха МО, що еквівалентно еноксапарину натрію* 40 мг;

    допоміжна речовина: вода для ін’єкцій.

    *Еноксапарин натрію − це біологічна речовина, яку отримують шляхом лужної деполімеризації бензилового ефіру гепарину, який походить зі слизової оболонки кишечнику свиней.

    Лікарська форма.

    Розчин для ін’єкцій.

    Основні фізико-хімічні властивості: безбарвний або блідо-жовтого кольору прозорий розчин.

    Фармакотерапевтична група.

    Антитромботичні засоби. Група гепарину.

    Код АТХ В01А В05.

    Фармакологічні властивості.

    Фармакодинаміка.

    Еноксапарин — це низькомолекулярний гепарин (НМГ) із середньою молекулярною масою приблизно 4500 дальтон, у якому антитромботична та антикоагулянтна активності стандартного гепарину не пов’язані між собою. Діюча речовина представлена у вигляді натрієвої солі.

    В очищеній системі in vitro еноксапарин натрію виявляє високу анти-Xa активність (приблизно 100 МО/мг) та низьку анти-IIa (або антитромбінову) активність (приблизно 28 МО/мг), співвідношення яких становить 3,6. Ці антикоагулянтні активності опосередковуються антитромбіном III (ATIII), що обумовлює антитромботичні ефекти у людей.

    Окрім анти-Xa/IIa активності, було виявлено додаткові антитромботичні та протизапальні властивості еноксапарину у здорових добровольців та у пацієнтів, а також в експериментальних моделях у рамках доклінічних досліджень. До них належать ATIII-залежне інгібування інших факторів зсідання крові, таких як фактор VIIa, індукування ендогенного вивільнення інгібітора шляху тканинного фактора (TFPI), а також зменшення вивільнення фактора фон Віллебранда (vWF) з судинного ендотелію у циркуляторне русло. Ці фактори роблять свій внесок у загальний антитромботичний ефект еноксапарину натрію.

    При застосуванні з метою профілактики еноксапарин натрію суттєво не впливає на показник активованого часткового тромбопластинового часу (АЧТЧ). При застосуванні з метою лікування АЧТЧ може подовжуватися у 1,5–2,2 раза порівняно з контрольним часом на фоні максимальної активності препарату.

    Клінічна ефективність та безпека.

    Профілактика венозних тромбоемболічних ускладнень, пов’язаних з хірургічними втручаннями.

    Тривала профілактика венозної тромбоемболії (ВТЕ) після ортопедичних оперативних втручань. У подвійно сліпому дослідженні тривалої профілактики після оперативного втручання з приводу протезування кульшового суглоба 179 пацієнтів без будь-яких венозних тромбоемболічних ускладнень, які початково отримували під час стаціонарного лікування еноксапарин натрію у дозі 4000 МО (40 мг) підшкірно (п/ш), були рандомізовані для отримання після виписки зі стаціонару або еноксапарин натрію у дозі 4000 МО (40 мг) (n = 90) один раз на добу п/ш, або плацебо (n = 89) протягом 3 тижнів. Частота виникнення тромбозу глибоких вен (ТГВ) на фоні тривалої профілактики була статистично значущо нижчою в групі застосування еноксапарину натрію у порівнянні з такою у групі плацебо; при цьому не було зареєстровано жодного випадку тромбоемболії легеневої артерії (ТЕЛА). Випадків виникнення великих кровотеч не спостерігалося.

    Дані щодо ефективності представлено у таблиці 1.

    Таблиця 1

    Показник Еноксапарин натрію

    4000 МО (40 мг) один раз на добу п/ш,

    n (%)

    Плацебо

    один раз на добу п/ш,

    n (%)

    Усі пацієнти, які отримували досліджуване лікування з метою тривалої профілактики 90 (100) 89 (100)
    Загальна кількість випадків ВТЕ (%) 6 (6,6) 18 (20,2)
    Загальна кількість випадків ТГВ (%) 6 (6,6)* 18 (20,2)
    Кількість ТГВ проксимальної локалізації (%) 5 (5,6)# 7 (8,8)

    * Значення p у порівнянні з плацебо становить 0,008.

    # Значення p у порівнянні з плацебо становить 0,537

    У іншому подвійно сліпому дослідженні 262 пацієнти без будь-яких венозних тромбоемболій, яким виконували оперативне втручання з приводу протезування кульшового суглоба та які початково отримували під час стаціонарного лікування еноксапарин натрію у дозі 4000 МО (40 мг) п/ш, були рандомізовані для отримання після виписки зі стаціонару або еноксапарин натрію у дозі 4000 МО (40 мг) (n = 131) один раз на добу п/ш, або плацебо (n = 131) протягом 3 тижнів. Подібно до результатів першого дослідження, частота ВТЕ на фоні тривалої профілактики була статистично значущо нижчою в групі застосування еноксапарин натрію у порівнянні з плацебо як за показником загальної кількості ВТЕ (еноксапарин натрію — 21 [16%] порівняно з плацебо — 45 [34,4%]; p =0,001), так і за показником кількості проксимального ТГВ (еноксапарин натрію — 8 [6,1%] порівняно з плацебо — 28 [21,4%]; p = <0,001). Не спостерігалося ніяких відмінностей за частотою розвитку великих кровотеч між групами застосування еноксапарину натрію і плацебо.

    Тривала профілактика ТГВ після оперативних втручань з приводу онкологічних захворювань. У подвійно сліпому багатоцентровому дослідженні порівнювалися за безпекою та ефективністю 4-тижневий і 1-тижневий режими профілактичного застосування еноксапарину натрію 332 пацієнтам, яким виконували планові оперативні втручання з приводу онкологічних захворювань органів черевної порожнини або таза. Пацієнти отримували еноксапарин натрію (4000 МО (40 мг) п/ш) щодня протягом 6–10 днів, після чого були рандомізовані для отримання або еноксапарину натрію, або плацебо протягом ще 21 доби. У проміжку між 25-м і 31-м днями або раніше, якщо виникали симптоми ВТЕ, виконувалася двобічна венографія. Спостереження за пацієнтами здійснювалося протягом 3 місяців. Профілактичне застосування еноксапарину натрію протягом 4 тижнів після оперативних втручань з приводу онкологічних захворювань органів черевної порожнини або таза статистично значущо знижувало частоту підтверджених результатами венографії тромбозів у порівнянні із профілактичним застосуванням еноксапарину натрію протягом 1 тижня. Частота ВТЕ в кінці подвійно сліпої фази становила 12,0% (n = 20) в групі плацебо і 4,8% (n = 8) в групі еноксапарину натрію; p = 0,02. Ця різниця зберігалася протягом 3 місяців [13,8% vs. 5,5% (n = 23 vs. 9), p = 0,01]. Не було виявлено ніяких відмінностей між групами за частотою кровотеч або інших ускладнень протягом подвійно сліпого періоду та періоду подальшого спостереження.

    Профілактика венозних тромбоемболічних ускладнень у терапевтичних пацієнтів з гострими захворюваннями, які очікувано спричиняють обмеження рухливості.

    У подвійно сліпому багатоцентровому дослідженні в паралельних групах еноксапарин натрію у дозі 2000 МО (20 мг) або 4000 МО (40 мг) один раз на добу п/ш порівнювався з плацебо у рамках профілактики ТГВ у терапевтичних пацієнтів з дуже обмеженою рухливістю (що визначається дистанцією < 10 метрів у межах ≤ 3 днів) у зв'язку з гострим захворюванням. У цьому дослідженні брали участь пацієнти з серцевою недостатністю (функціональний клас III або IV за NYHA), гострою дихальною недостатністю або ускладненою хронічною дихальною недостатністю, або гострою інфекцією, або гострим ревматичним захворюванням за умови наявності принаймні одного фактора ризику ВТЕ (вік ≥ 75 років, онкологічне захворювання, раніше перенесена ВТЕ, ожиріння, варикозне розширення вен, гормональна терапія, хронічна серцева або дихальна недостатність).

    В цілому у дослідження було включено 1102 пацієнти, а досліджуване лікування отримували 1073 пацієнти. Лікування тривало протягом 6–14 днів (медіана тривалості становила 7 днів). При застосуванні у дозі 4000 МО (40 мг) один раз на добу п/ш еноксапарин натрію статистично значущо знижував частоту виникнення ВТЕ у порівнянні з плацебо. Дані щодо ефективності представлено у таблиці 2.

    Таблиця 2

    Показник Еноксапарин натрію

    2000 МО (20 мг) один раз на добу п/ш, n (%)

    Еноксапарин натрію

    4000 МО (40 мг) один раз на добу п/ш, n (%)

    Плацебо

    n (%)

    Усі терапевтичні пацієнти, які отримували досліджуване профілактичне лікування на фоні гострого захворювання 287 (100) 291 (100) 288 (100)
    Загальна кількість ВТЕ (%) 43 (15,0) 16 (5,5)* 43 (14,9)
    Загальна кількість ТГВ (%) 43 (15,0) 16 (5,5) 40 (13,9)
    Кількість проксимального ТГВ (%) 13 (4,5) 5 (1,7) 14 (4,9)

    ВТЕ — венозні тромбоемболічні події, що включали випадки ТГВ, ТЕЛА та смерті, яка була розцінена як обумовлена тромбоемболічним явищем.

    * Значення p у порівнянні з плацебо становить 0,0002.

    Через приблизно 3 місяці після включення пацієнтів у дослідження частота виникнення ВТЕ в групі застосування еноксапарину натрію у дозі 4000 МО (40 мг) залишалася статистично значущо нижчою у порівнянні з групою плацебо.

    Загальна частота виникнення кровотеч та частота великих кровотеч становили відповідно 8,6% і 1,1% в групі плацебо, 11,7% і 0,3% в групі застосування еноксапарину натрію у дозі 2000 МО (20 мг) та 12,6% і 1,7% в групі застосування еноксапарину натрію у дозі 4000 МО (40 мг).

    Лікування тромбозу глибоких вен, із тромбоемболією легеневої артерії чи без неї.

    У багатоцентровому дослідженні в паралельних групах 900 пацієнтів з гострим ТГВ нижніх кінцівок, з ТЕЛА або без неї, були рандомізовані для стаціонарного лікування або еноксапарином натрію у дозі 150 МО/кг (1,5 мг/кг) один раз на добу п/ш; або еноксапарином натрію у дозі 100 МО/кг (1 мг/кг) кожні 12 годин п/ш; або гепарином у вигляді в/в болюсу (5000 МО) з подальшим безперервним інфузійним введенням (для досягнення АЧТЧ від 55 до 85 секунд). В цілому у дослідженні було рандомізовано 900 пацієнтів, усі вони отримували досліджуване лікування. Усі пацієнти також отримували варфарин натрію (доза коригувалася відповідно до показника протромбінового часу з метою досягнення значення МНВ від 2,0 до 3,0), лікування яким розпочиналося у межах 72 годин після початку застосування еноксапарину натрію або стандартної терапії гепарином та продовжувалося протягом 90 днів. Еноксапарин натрію або стандартна терапія гепарином призначалися протягом щонайменше 5 днів та до досягнення цільового МНВ на фоні застосування варфарину натрію. Обидві схеми застосування еноксапарину натрію були еквівалентними стандартній терапії гепарином за зниженням ризику рецидивних венозних тромбоемболій (ТГВ та/або ТЕЛА). Дані щодо ефективності представлено у таблиці 3.

    Таблиця 3

    Показник Еноксапарин натрію

    150 МО/кг (1,5 мг/кг) один раз на добу п/ш,

    n (%)

    Еноксапарин натрію

    100 МО/кг (1 мг/кг) двічі на добу п/ш,

    n (%)

    Гепарин

    в/в введення з коригуванням дози залежно від рівня АЧТЧ,

    n (%)

    Усі пацієнти з ТГВ з ТЕЛА або без неї, які отримували досліджуване лікування 298 (100) 312 (100) 290 (100)
    Загальна кількість ВТЕ (%) 13 (4,4)* 9 (2,9)* 12 (4,1)
    Кількість лише ТГВ (%) 11 (3,7) 7 (2,2) 8 (2,8)
    Кількість проксимального ТГВ (%) 9 (3,0) 6 (1,9) 7 (2,4)
    Кількість ТЕЛА (%) 2 (0,7) 2 (0,6) 4 (1,4)

    ВТЕ — венозна тромбоемболія (ТГВ та/або ТЕЛА).

    * 95% довірчі інтервали для різниці між групами лікування за загальною частотою ВТЕ становили: для еноксапарину натрію один раз на добу у порівнянні з гепарином — від -3,0 до 3,5. для еноксапарину натрію кожні 12 годин у порівнянні з гепарином — від -4,2 до 1,7.

    Частота великих кровотеч становила відповідно 1,7% в групі застосування еноксапарину натрію 150 МО/кг (1,5 мг/кг) один раз на добу, 1,3% в групі застосування еноксапарину натрію 100 МО/кг (1 мг/кг) двічі на добу і 2,1% в групі застосування гепарину.

    Лікування нестабільної стенокардії та інфаркту міокарда без підйому сегмента ST.

    У масштабному багатоцентровому дослідженні 3171 пацієнт, включений під час гострої фази нестабільної стенокардії та інфаркту міокарда без зубця Q, був рандомізований для отримання у комбінації з ацетилсаліциловою кислотою (100–325 мг один раз на добу) або еноксапарину натрію у дозі 100 МО/кг (1 мг/кг) кожні 12 годин, або нефракціонованого гепарину (НФГ) в/в з коригуванням дози залежно від рівня АЧТЧ. Пацієнти отримували стаціонарне лікування протягом мінімум 2 днів та максимум 8 днів до клінічної стабілізації, проведення процедур реваскуляризації або виписки зі стаціонару. За пацієнтами здійснювали спостереження до 30 днів. У порівнянні з гепарином еноксапарин натрію статистично значущо знижував сукупну частоту виникнення стенокардії, інфаркту міокарда та смерті з 19,8 до 16,6% (відносне зниження ризику становило 16,2%) на 14-й день. Це зниження сукупної частоти утримувалося і через 30 днів (з 23,3 до 19,8%; відносне зниження ризику становило 15%).

    Не спостерігалося статистично значущих відмінностей за частотою розвитку великих кровотеч, хоча крововиливи у місці п/ш ін’єкції виникали частіше.

    Лікування гострого інфаркту міокарда з підйомом сегмента ST (STEMI).

    У масштабному багатоцентровому дослідженні 20 479 пацієнтів зі STEMI, придатні для отримання фібринолітичної терапії, були рандомізовані для отримання або еноксапарину натрію у вигляді єдиного в/в болюсу 3000 МО (30 мг) з подальшим введенням у дозі 100 МО/кг (1 мг/кг) п/ш і подальшим застосуванням у дозі 100 МО/кг (1 мг/кг) п/ш кожні 12 годин, або НФГ протягом 48 годин з коригуванням дози залежно від рівня АЧТЧ. Усі пацієнти також отримували ацетилсаліцилову кислоту протягом принаймні 30 днів. Схема дозування еноксапарину натрію коригувалася для пацієнтів з тяжким порушенням функції нирок та для пацієнтів літнього віку (≥ 75 років). П/ш ін’єкції еноксапарину натрію застосовувалися до виписки пацієнта зі стаціонару або протягом максимум 8 днів (залежно від того, що було раніше).

    4716 пацієнтам виконували черезшкірне коронарне втручання (ЧКВ) зі здійсненням антитромботичної підтримки досліджуваними препаратами у сліпому режимі. Таким чином, пацієнтам, які отримували еноксапарин натрію, ЧКВ виконували на фоні прийому еноксапарину натрію (без переведення на препарат порівняння) з використанням схеми, вивченої у раніше проведених дослідженнях, тобто без додаткового введення еноксапарину натрію, якщо останнє п/ш введення препарату проводили менш ніж за 8 годин до роздування балона, та із застосуванням в/в болюсу еноксапарину натрію у дозі 30 МО/кг (0,3 мг/кг), якщо останнє п/ш введення препарату проводили більш ніж за 8 годин до роздування балона.

    У порівнянні з НФГ еноксапарин натрію статистично значущо знижував частоту первинної кінцевої точки, яка була комбінацією випадків смерті з будь-якої причини та повторного інфаркту міокарда, протягом перших 30 днів після рандомізації [9,9% в групі застосування еноксапарину натрію у порівнянні з 12,0% в групі застосування НФГ] з відносним зниженням ризику на 17% (p < 0,001).

    Переваги лікування еноксапарином натрію, очевидні для цілого ряду показників ефективності, проявлялися через 48 годин, коли спостерігалося відносне зниження ризику повторного інфаркту міокарда на 35% у порівнянні з лікуванням НФГ (p < 0,001).

    Позитивний вплив лікування еноксапарином натрію на первинну кінцеву точку був подібним в усіх ключових підгрупах, включаючи підгрупи за віком, статтю, локалізацією інфаркту, анамнезом цукрового діабету, анамнезом раніше перенесеного інфаркту міокарда, типом призначеного фібринолітичного препарату та часом до початку лікування досліджуваним препаратом.

    Спостерігалися статистично значущі переваги лікування еноксапарином натрію у порівнянні з НФГ у пацієнтів, які перенесли ЧКВ протягом 30 днів після рандомізації (відносне зниження ризику на 23%) або яким застосовували медикаментозне лікування (відносне зниження ризику на 15%, p = 0,27 для взаємодії).

    Частота подій комбінованої кінцевої точки, яка включала смерть, повторний інфаркт міокарда або внутрішньочерепний крововилив (показник сукупної клінічної користі), через 30 днів була статистично значущо нижчою (p < 0,0001) в групі застосування еноксапарину натрію (10,1%) у порівнянні з групою застосування НФГ (12,2%), що відповідає відносному зниженню ризику на 17% на користь лікування еноксапарином натрію.

    Частота виникнення великих кровотеч через 30 днів була статистично значущо вищою (p < 0,0001) в групі застосування еноксапарину натрію (2,1%) у порівнянні з групою застосування гепарину (1,4%). У групі застосування еноксапарину натрію була вища частота шлунково-кишкових кровотеч (0,5%) у порівнянні з групою застосування гепарину (0,1%), тоді як частота внутрішньочерепних крововиливів в обох групах була подібною (0,8% на фоні прийому еноксапарину натрію у порівнянні із 0,7% на фоні прийому гепарину).

    Позитивний вплив лікування еноксапарином натрію на первинну кінцеву точку, який спостерігався протягом перших 30 днів, утримувався протягом 12-місячного періоду подальшого спостереження.

    Порушення функції печінки.

    За опублікованими даними, застосування еноксапарину натрію 4000 МО (40 мг) для пацієнтів з цирозом печінки (класи B-C за класифікацією Чайлда — П’ю) є безпечним та ефективним для запобігання тромбозу ворітної вени. При цьому слід відмітити, щоопубліковані дослідження, можуть мати певні обмеження. Необхідно дотримуватися обережності щодо пацієнтів з порушенням функції печінки, оскільки вони більш схильні до виникнення кровотеч (див. розділ «Особливості застосування») і наразі не виконувалося жодних формальних досліджень з дозування препарату для пацієнтів з цирозом печінки (клас A, B або C за класифікацією Чайлда — П’ю).

    Фармакокінетика.

    Загальні характеристики

    Фармакокінетичні показники еноксапарину натрію досліджувалися переважно з огляду на динаміку анти-Xa активності в плазмі крові, а також за впливом на анти-IIa активність у рекомендованому діапазоні доз після однократного і багатократного п/ш введення та після однократного в/в введення. Кількісне визначення фармакокінетичної анти-Xa і анти-IIa активності виконувалося за допомогою валідованих амідолітичних методів.

    Всмоктування

    Абсолютна біодоступність еноксапарину натрію після п/ш ін’єкції за результатами оцінки анти-Xa активності наближається до 100%.

    Можуть використовуватися різні дози, лікарські форми та схеми введення препарату.

    Середній максимальний рівень анти-Xa активності в плазмі крові спостерігається протягом 3–5 годин після п/ш ін’єкції і досягає приблизно 0,2, 0,4, 1,0 і 1,3 МО анти-Xa активності на 1 мл після однократного п/ш введення препарату у дозах 2000 МО, 4000 МО, 100 МО/кг і 150 МО/кг (20 мг, 40 мг, 1 мг/кг і 1,5 мг/кг) відповідно.

    Після введення 3000 МО (30 мг) в/в болюсно з подальшим негайним введенням 100 МО/кг (1 мг/кг) п/ш кожні 12 годин початковий максимальний рівень анти-Xa активності в плазмі крові становив 1,16 МО/мл (n = 16) і середня експозиція відповідала при цьому 88% рівноважних рівнів. Рівноважний стан досягався на другу добу застосування препарату.

    Після багатократного п/ш введення препарату за схемами 4000 МО (40 мг) один раз на добу та 150 МО/кг (1,5 мг/кг) один раз на добу у здорових добровольців рівноважний стан досягався на другу добу застосування препарату, при цьому середнє відношення експозиції було приблизно на 15% вищим у порівнянні із однократним введенням дози препарату. Після багатократного п/ш введення препарату за схемою 100 МО/кг (1 мг/кг) двічі на добу рівноважний стан досягався у період між 3 та 4 добою, при цьому середня експозиція була приблизно на 65% вищою у порівнянні із однократним введенням дози препарату, а середні максимальний та мінімальний рівні анти-Ха активності становили приблизно 1,2 та 0,52 МО/мл відповідно.

    Об’єм ін’єкції та концентрація дози у межах діапазону 100–200 мг/мл не впливали на фармакокінетичні показники у здорових добровольців.

    У рекомендованому діапазоні доз фармакокінетика еноксапарину натрію є лінійною.

    Внутрішньо- та міжіндивідуальна варіабельність низька. Після багатократного п/ш введення препарату кумуляції не спостерігається.

    Анти-ІІа активність у плазмі крові після п/ш введення приблизно у 10 разів нижча, ніж анти-Ха активність. Середній максимальний рівень анти-ІІа активності спостерігається приблизно через 3–4 години після п/ш ін’єкції, досягаючи 0,13 МО/мл і 0,19 МО/мл після багатократного введення препарату за схемами 100 МО/кг (1 мг/кг) двічі на добу і 150 МО/кг (1,5 мг/кг) один раз на добу відповідно.

    Розподіл

    Об’єм розподілу анти-Ха активності еноксапарину натрію становить приблизно 4,3 літра і наближається до об’єму циркулюючої крові.

    Біотрансформація

    Еноксапарин натрію метаболізується головним чином у печінці шляхом десульфатування та/або деполімеризації з утворенням сполук з меншою молекулярною масою та значно нижчою біологічною активністю.

    Виведення

    Еноксапарин натрію є лікарським засобом з низьким кліренсом, у якого середній кліренс анти-Ха активності з плазми крові становить 0,74 л/год після 6-годинної інфузії у дозі 150 МО/кг (1,5 мг/кг).

    Елімінація має монофазний характер, при цьому період напіввиведення становить від близько 5 годин після однократного п/ш введення до близько 7 годин після багатократного введення.

    Нирковий кліренс активних фрагментів охоплює приблизно 10% введеної дози, а загальна ниркова екскреція активних та неактивних фрагментів — 40% дози.

    Особливі групи пацієнтів.

    Пацієнти літнього віку

    За результатами популяційного фармакокінетичного аналізу профіль кінетики еноксапарину натрію у пацієнтів літнього віку не відрізняється від такого у більш молодих пацієнтів, якщо функція нирок не порушена.

    Проте з огляду на те, що функція нирок може знижуватися з віком, у літніх пацієнтів можуть спостерігатися нижчі рівні елімінації еноксапарину натрію (див. розділ «Спосіб застосування та дози»).

    Порушення функції печінки

    У дослідженні за участю пацієнтів з вираженим цирозом печінки, які отримували еноксапарин натрію у дозі 4000 МО (40 мг) один раз на добу, зниження максимального рівня анти-Ха активності асоціювалося зі збільшенням тяжкості порушення функції печінки (яка оцінювалася за класифікацією Чайлда-П’ю). Це зниження пояснювалося головним чином зниженням рівня ATIII, яке було вторинним по відношенню до зменшення синтезу ATIII у пацієнтів з порушенням функції печінки.

    Порушення функції нирок

    Спостерігалася лінійна залежність між кліренсом анти-Ха активності з плазми крові та кліренсом креатиніну у рівноважному стані, що свідчить про зменшення кліренсу еноксапарину натрію у пацієнтів з порушенням функції нирок. Експозиція анти-Xa активності, виражена через показник AUC (площа під кривою концентрація/час), у рівноважному стані граничною мірою зростала при легкому порушенні функції нирок (кліренс креатиніну 50–80 мл/хв) та при помірному порушенні функції нирок (кліренс креатиніну 30–50 мл/хв) після багатократного п/ш введення препарату у дозах 4000 МО (40 мг) один раз на добу. У пацієнтів з тяжким порушенням функції нирок (кліренс креатиніну < 30 мл/хв) рівень AUC у рівноважному стані значущо зростав в середньому на 65% після багатократного п/ш введення препарату у дозі 4000 МО (40 мг) один раз на добу (див. розділи «Спосіб застосування та дози» та «Особливості застосування»).

    Гемодіаліз

    Фармакокінетика еноксапарину натрію при гемодіалізі була подібною до такої в контрольній групі після однократного в/в введення препарату у дозах 25 МО, 50 МО або 100 МО/кг (0,25, 0,50 або 1,0 мг/кг), проте рівень AUC при цьому був удвічі вищим у порівнянні з контрольною групою.

    Маса тіла

    Після багатократного п/ш введення препарату у дозі 150 МО/кг (1,5 мг/кг) один раз на добу середній рівень AUC анти-Xa активності був граничною мірою вищий у рівноважному стані у здорових добровольців з ожирінням (ІМТ 30–48 кг/м2) у порівнянні з контрольною групою осіб без ожиріння, тоді як максимальний рівень анти-Xa активності в плазмі крові не збільшувався. У осіб з ожирінням при п/ш застосуванні препарату спостерігався нижчий кліренс після внесення поправки на масу тіла.

    При застосуванні препарату у дозах без поправки на масу тіла було виявлено, що після однократного п/ш введення препарату у дозі 4000 МО (40 мг) експозиція анти-Xa активності була на 52% вищою у жінок з низькою масою тіла (< 45 кг) і на 27% вищою у чоловіків з низькою масою тіла (< 57 кг) у порівнянні з контрольними особами з нормальною масою тіла (див. розділ «Особливості застосування»).

    Фармакокінетичні взаємодії

    При одночасному застосуванні еноксапарину натрію та тромболітиків не спостерігалося ніякої фармакокінетичної взаємодії між ними.

    Доклінічні дані з безпеки

    Окрім антикоагулянтних ефектів еноксапарину натрію, не спостерігалося ніяких ознак небажаного впливу при застосуванні препарату у дозі 15 мг/кг/добу у 13-тижневих дослідженнях токсичності препарату після п/ш введення у щурів та собак та у дозі 10 мг/кг/добу у 26-тижневих дослідженнях токсичності препарату після п/ш і в/в введення у щурів та мавп.

    Еноксапарин натрію не продемонстрував ніякої мутагенної активності за результатами досліджень in vitro, в тому числі тесту Еймса, аналізу прямих мутацій у клітинах лімфоми мишей, а також ніякої кластогенної активності за результатами аналізу аберації хромосом у лімфоцитах людини in vitro та аналізу аберації хромосом у кістковому мозку щурів in vivo.

    Дослідження, проведені на вагітних самках щурів та кролів з п/ш введенням еноксапарину у дозах до 30 мг/кг/добу, не виявили ніяких доказів тератогенного впливу або фетотоксичності препарату. Було показано, що еноксапарин натрію не виявляє ніякого впливу на фертильність або репродуктивну функцію самців та самок щурів при п/ш введенні у дозах до 20 мг/кг/добу.

    Клінічні характеристики.

    Показання.

    Препарат показаний для застосування дорослим для:

    — профілактики венозних тромбоемболічних ускладнень у хірургічних пацієнтів з помірним та високим ризиком, особливо у пацієнтів, які підлягають ортопедичним або загальнохірургічним оперативним втручанням, в тому числі оперативним втручанням з приводу онкологічних захворювань;

    — профілактики венозних тромбоемболічних ускладнень у терапевтичних пацієнтів з гострими захворюваннями (такими як гостра серцева недостатність, дихальна недостатність, тяжкі інфекції або ревматичні захворювання) та зниженою рухливістю, які мають підвищений ризик виникнення венозної тромбоемболії;

    — лікування тромбозу глибоких вен (ТГВ) та тромбоемболії легеневої артерії (ТЕЛА), за винятком випадків ТЕЛА, при яких може бути необхідним проведення тромболітичної терапії або хірургічного втручання;

    — профілактики утворення тромбів у екстракорпоральному кровообігу під час гемодіалізу;

    — при гострому коронарному синдромі:

    • для лікування нестабільної стенокардії та інфаркту міокарда без підйому сегмента ST (NSTEMI), у комбінації з пероральним прийомом ацетилсаліцилової кислоти;
    • для лікування гострого інфаркту міокарда з підйомом сегмента ST (STEMI), в тому числі у пацієнтів, яким планується медикаментозне лікування або подальше черезшкірне коронарне втручання (ЧКВ).

    Протипоказання.

    Еноксапарин натрію протипоказаний до застосування пацієнтам з такими станами:

    — підвищена чутливість до еноксапарину натрію, гепарину або його похідних, в тому числі інших низькомолекулярних гепаринів, або до будь-якої з допоміжних речовин (див. розділ «Склад»);

    — наявність в анамнезі імуноопосередкованої гепариніндукованої тромбоцитопенії (ГІТ) у межах останніх 100 днів або за наявності циркулюючих антитіл (див. також розділ «Особливості застосування»);

    — активна клінічно значуща кровотеча і стани з високим ризиком виникнення кровотечі, в тому числі нещодавно перенесений геморагічний інсульт, виразка шлунково-кишкового тракту, присутність злоякісного новоутворення з високим ризиком кровотечі, нещодавно перенесене оперативне втручання на головному мозку, спинному мозку або очах, відоме або підозрюване варикозне розширення вен стравоходу, артеріовенозні мальформації, судинні аневризми або серйозні вади розвитку інтраспінальних або інтрацеребральних судин;

    — спінальна або епідуральна анестезія або локорегіонарна анестезія, якщо еноксапарин натрію використовувався для лікування у межах попередніх 24 годин (див. розділ «Особливості застосування»).

    Взаємодія з іншими лікарськими засобами та інші види взаємодій.

    Не рекомендується одночасне застосування з нижче зазначеними препаратами.

    Лікарські засоби, які впливають на гемостаз (див. розділ «Особливості застосування»). Деякі засоби, що впливають на гемостаз, рекомендується відміняти до призначення лікування еноксапарином натрію, за винятком випадків, коли такі засоби абсолютно показані. Якщо така комбінація показана, еноксапарин натрію необхідно застосовувати при ретельному клінічному та лабораторному моніторингу.

    До таких препаратів належать:

    — саліцилати для системного застосування, ацетилсаліцилова кислота у протизапальних дозах і нестероїдні протизапальні препарати (НПЗП), в тому числі кеторолак;

    — інші тромболітики (наприклад альтеплаза, ретеплаза, стрептокіназа, тенектеплаза, урокіназа) та антикоагулянти (див. розділ «Спосіб застосування та дози»).

    Препарати, з якими одночасне застосування необхідно здійснювати з обережністю.

    Зазначені нижче лікарські засоби можуть застосовуватися одночасно з еноксапарином натрію з обережністю.

    — Інші лікарські засоби, які впливають на гемостаз, такі як:

    —  інгібітори агрегації тромбоцитів, включаючи ацетилсаліцилову кислоту, що застосовується в антиагрегантній дозі (кардіопротекція), клопідогрель, тиклопідин та антагоністи глікопротеїну IIb/IIIa, що показані при гострому коронарному синдромі, через ризик виникнення кровотечі;

    — декстран 40;

    — глюкокортикоїди для системного застосування.

    — Лікарські засоби, які збільшують рівні калію. Лікарські засоби, які збільшують рівні калію в сироватці крові, можна призначати одночасно з еноксапарином натрію при ретельному клінічному та лабораторному моніторингу (див. розділи «Особливості застосування» та «Побічні реакції»).

    Особливості застосування.

    Загальні застереження.

    Еноксапарин натрію не можна призначати як взаємозамінний (одиниця за одиницю) замість інших низькомолекулярних гепаринів (НМГ). Ці лікарські засоби відрізняються своїми процесами виробництва, молекулярними масами, специфічними анти-Xa і анти-IIa активностями, одиницями активності, дозуванням та клінічною ефективністю і безпекою. Це обумовлює відмінності у фармакокінетиці та біологічній активності (наприклад антитромбіновій активності, взаємодії з тромбоцитами).

    У зв’язку з цим необхідно приділяти особливу увагу інструкціям для медичного застосування, специфічним для кожного патентованого лікарського засобу, та дотримуватися їх.

    Наявність гепариніндукованої тромбоцитопенії (ГІТ) в анамнезі (> 100 днів).

    Застосування еноксапарину натрію пацієнтам, в анамнезі яких є імуноопосередкована ГІТ у межах останніх 100 днів або у яких наявні циркулюючі антитіла, протипоказане (див. розділ «Протипоказання»). Циркулюючі антитіла можуть залишатися протягом кількох років.

    Еноксапарин натрію слід застосовувати з надзвичайною обережністю пацієнтам, в анамнезі яких (> 100 днів) є імуноопосередкована ГІТ, без циркулюючих антитіл. Рішення щодо застосування еноксапарину натрію у такому випадку необхідно приймати лише після ретельної оцінки співвідношення користь/ризик та після того, як було розглянуто можливість застосування альтернативних негепаринових засобів лікування (наприклад данапароїду натрію або лепірудину).

    Моніторинг вмісту тромбоцитів.

    Також при застосуванні НМГ існує ризик появи ГІТ, опосередкованої антитілами, яка, як правило, розвивається у проміжку між 5-м та 21-м днями після початку лікування еноксапарином натрію.

    Ризик ГІТ вищий у пацієнтів, які перенесли оперативне втручання, і спостерігається переважно після кардіохірургічних втручань та у пацієнтів з онкологічними захворюваннями.

    У зв’язку з цим рекомендується визначати вміст тромбоцитів перед початком лікування еноксапарином натрію, а також регулярно у подальшому під час такого лікування.

    За наявності клінічної симптоматики, що може вказувати на ГІТ (будь-який новий епізод артеріальної та/або венозної тромбоемболії, будь-яке болісне ураження шкіри у місці ін’єкції, будь-які алергічні або анафілактоїдні реакції на фоні лікування), необхідно визначити вміст тромбоцитів. Пацієнти повинні знати, що такі симптоми можуть у них виникнути і що у такому випадку їм потрібно повідомити про це свого лікаря.

    У клінічній практиці у разі наявності підтвердженого значного зниження рівня тромбоцитів (3050% від початкового значення) необхідно негайно відмінити еноксапарин натрію і перевести пацієнта на інший альтернативний негепариновий засіб лікування.

    Геморагічні явища.

    Як і при застосуванні інших антикоагулянтів, може виникнути кровотеча будь-якої локалізації. При кровотечі слід дослідити її походження та розпочати відповідне лікування.

    Еноксапарин натрію, які і будь-який інший антикоагулянтний препарат, необхідно застосовувати з обережністю при станах, які обумовлюють підвищення вірогідності кровотечі, таких як:

    — порушення гемостазу;

    — наявність в анамнезі пептичної виразки;

    — нещодавно перенесений ішемічний інсульт;

    — тяжка артеріальна гіпертензія;

    — нещодавній розвиток діабетичної ретинопатії;

    — оперативне втручання на нервовій системі або очах;

    — одночасне застосування лікарських засобів, які впливають на гемостаз (див. розділ «Взаємодія з іншими лікарськими засобами та інші види взаємодій»).

    Лабораторні аналізи.

    Еноксапарин натрію у дозах, що застосовуються для профілактики венозної тромбоемболії, не має суттєвого впливу на час кровотечі, загальні коагуляційні показники, а також не впливає на агрегацію тромбоцитів та зв’язування фібриногену з тромбоцитами.

    При застосуванні препарату у вищих дозах може зростати показник активованого часткового тромбопластинового часу (АЧТЧ) та активованого часу згортання (АЧЗ). Оскільки не існує лінійної залежності між зростанням АЧТЧ та АЧЗ і збільшенням антитромботичної активності еноксапарину натрію, то ці показники є ненадійними і не можуть застосовуватися для моніторингу активності еноксапарину натрію.

    Застосування препарату при спінальній/епідуральній анестезії або при люмбальній пункції.

    Спінальна/епідуральна анестезія або люмбальна пункція не повинні виконуватися у межах 24 годин після застосування еноксапарину натрію у терапевтичних дозах (див. також розділ «Протипоказання»).

    Повідомлялося про випадки нейроаксіальних гематом при одночасному застосуванні еноксапарину натрію та проведенні процедур спінальної/епідуральної анестезії або спінальної пункції, що призводило до довгострокового або необоротного паралічу. Ці випадки є рідкісними при застосуванні еноксапарину натрію за схемою 4000 МО (40 мг) один раз на добу або у нижчих дозах. Ризик виникнення таких подій є вищим при застосуванні післяопераційних постійних епідуральних катетерів, при одночасному застосуванні інших препаратів, які впливають на гемостаз, таких як нестероїдні протизапальні препарати, при виконанні травматичних або повторних епідуральних або спінальних процедур або у пацієнтів, в анамнезі яких є оперативні втручання на хребті або деформації хребта.

    Для зниження потенційного ризику розвитку кровотеч, пов’язаних із одночасним застосуванням еноксапарину натрію та проведенням процедур епідуральної чи спінальної анестезії/аналгезії або спінальної пункції, слід брати до уваги фармакокінетичний профіль еноксапарину натрію (див. розділ «Фармакокінетика»). Встановлення або видалення епідурального катетера або виконання люмбальної пункції найкраще виконувати тоді, коли антикоагулянтний ефект еноксапарину натрію є низьким, проте точний час досягнення достатньо низького антикоагулянтного ефекту у кожного окремого пацієнта невідомий. Слід додатково брати до уваги, що виведення еноксапарину натрію є більш тривалим у пацієнтів з кліренсом креатиніну 1530 мл/хв (див. розділ «Спосіб застосування та дози»).

    Якщо лікар прийме рішення застосовувати антикоагулянтну терапію при виконанні епідуральної чи спінальної анестезії/аналгезії або люмбальної пункції, необхідний частий моніторинг з метою виявлення будь-яких симптомів неврологічних розладів, таких як біль по серединній лінії спини, сенсорні та моторні розлади (відчуття оніміння або слабкості у нижніх кінцівках), порушення функції кишечнику та/або сечового міхура. Слід проінструктувати пацієнтів про необхідність негайно повідомляти лікаря про виникнення будь-яких із зазначених вище симптомів. Якщо підозрюється утворення спінальної гематоми, потрібно негайно розпочати належні заходи із діагностики та лікування, в тому числі розглянути питання щодо проведення декомпресії спинного мозку, навіть якщо таке лікування може не запобігти несприятливим неврологічним наслідкам.

    Некроз шкіри/шкірний васкуліт. Повідомлялося про випадки розвитку некрозу шкіри та шкірного васкуліту на фоні застосування низькомолекулярних гепаринів; у таких випадках необхідно негайно відмінити препарат.

    Процедури черезшкірної коронарної реваскуляризації. Для зведення до мінімуму ризику кровотечі після інструментальних процедур на судинах у рамках лікування нестабільної стенокардії, інфаркту міокарда без підйому сегмента ST (NSTEMI) і гострого інфаркту міокарда з підйомом сегмента ST (STEMI) необхідно чітко дотримуватися рекомендованих інтервалів між введенням доз еноксапарину натрію. Важливо досягти гемостазу у місці пункції після черезшкірного коронарного втручання (ЧКВ). У разі використання пристрою для закриття місця пункції судини інтродьюсер можна видалити одразу ж після процедури. Якщо використовується метод ручного притискання судини, інтродьюсер має бути видалений через 6 годин після останньої в/в або п/ш ін’єкції еноксапарину натрію. Якщо лікування еноксапарином натрію має бути продовжене, наступну заплановану дозу слід ввести не раніше ніж через 68 годин після видалення інтродьюсера. За місцем встановлення катетера слід спостерігати для своєчасного виявлення ознак кровотечі або утворення гематоми.

    Гострий інфекційний ендокардит. Застосування гепарину пацієнтам з гострим інфекційним ендокардитом, як правило, не рекомендується з огляду на ризик церебральних крововиливів. Якщо таке застосування розцінено як абсолютно необхідне, рішення слід приймати лише після ретельної індивідуальної оцінки співвідношення користь/ризик.

    Механічні штучні клапани серця. Застосування еноксапарину натрію з метою тромбопрофілактики у пацієнтів з механічними штучними клапанами серця належним чином не вивчено. Повідомлялося про окремі випадки тромбозу штучних клапанів серця у пацієнтів з механічними штучними клапанами серця, які отримували еноксапарин натрію з метою тромбопрофілактики. Наявність факторів, які можуть обумовлювати додатковий ризик, в тому числі основне захворювання та недостатні клінічні дані, обмежують оцінку таких випадків. Деякі з таких випадків спостерігалися у вагітних жінок, у яких тромбоз призводив до смерті матері і плода.

    Вагітні жінки з механічними штучними клапанами серця. Застосування еноксапарину натрію з метою тромбопрофілактики у вагітних жінок з механічними штучними клапанами серця належним чином не вивчено. У клінічному дослідженні, в якому вагітні жінки з механічними штучними клапанами серця отримували еноксапарин натрію (100 МО/кг (1 мг/кг) двічі на добу) з метою зменшення ризику тромбоемболій, у 2 з 8 жінок утворилися згустки крові, які призвели до блокування клапану та до смерті матері і плода. У післяреєстраційний період надходили окремі повідомлення про тромбоз клапанів у вагітних жінок з механічними штучними клапанами серця, які отримували еноксапарин натрію з метою тромбопрофілактики. У вагітних жінок з механічними штучними клапанами серця можливий підвищений ризик тромбоемболій.

    Пацієнти літнього віку. При застосуванні препарату у профілактичному діапазоні доз у пацієнтів літнього віку не спостерігалося зростання схильності до кровотеч. У пацієнтів літнього віку (особливо пацієнтів віком від 80 років) можливе підвищення ризику геморагічних ускладнень при застосуванні препарату у терапевтичних дозах. Для пацієнтів віком понад 75 років, які отримують лікування препаратом з приводу інфаркту міокарда з підйомом сегмента ST (STEMI), рекомендується ретельний клінічний моніторинг та може бути розглянута доцільність зниження дози (див. розділи «Спосіб застосування та дози» та «Фармакокінетика»).

    Порушення функції нирок. У пацієнтів з порушенням функції нирок спостерігається збільшення експозиції еноксапарину натрію, що підвищує ризик виникнення кровотечі. Для таких пацієнтів рекомендований ретельний клінічний моніторинг, а також може бути розглянута доцільність виконання біологічного моніторингу шляхом визначення анти-Xa активності (див. розділи «Спосіб застосування та дози» та «Фармакокінетика»).

    Еноксапарин натрію не рекомендований до застосування пацієнтам з термінальною стадією захворювання нирок (кліренс креатиніну < 15 мл/хв) з огляду на відсутність належних даних щодо цієї популяції, за винятком профілактики утворення тромбів у екстракорпоральному кровообігу під час гемодіалізу.

    Для пацієнтів з тяжким порушенням функції нирок (кліренс креатиніну 1530 мл/хв), з огляду на суттєве зростання експозиції еноксапарину натрію, рекомендується коригування дози препарату як при терапевтичному, так і при профілактичному застосуванні (див. розділ «Спосіб застосування та дози»).

    Пацієнтам з порушенням функції нирок помірного (кліренс креатиніну 3050 мл/хв) та легкого (кліренс креатиніну 5080 мл/хв) ступеня тяжкості коригування дози не рекомендується.

    Порушення функції печінки. Еноксапарин натрію слід застосовувати з обережністю пацієнтам з порушенням функції печінки через підвищення ризику кровотеч. Коригування дози за результатами моніторингу рівнів анти-Xa активності є ненадійним для пацієнтів з цирозом печінки і не рекомендується (див. розділ «Фармакокінетика»).

    Низька маса тіла. У жінок з низькою масою тіла (< 45 кг) та у чоловіків з низькою масою тіла (< 57 кг) спостерігалося збільшення експозиції еноксапарину натрію, який застосовувався у профілактичних дозах (без поправки на масу тіла), що може призводити до підвищеного ризику кровотеч. У зв’язку з цим таким пацієнтам рекомендується ретельний клінічний моніторинг (див. розділ «Фармакокінетика»).

    Пацієнти з ожирінням. У пацієнтів з ожирінням відмічається підвищений ризик виникнення тромбоемболій. Безпека та ефективність застосування профілактичних доз препарату пацієнтам з ожирінням (ІМТ (індекс маси тіла) > 30 кг/м²) не вивчені у достатній мірі, і наразі немає єдиної думки щодо доцільності коригування дози для цієї категорії пацієнтів. За цими пацієнтами необхідно здійснювати ретельне спостереження щодо можливих симптомів тромбоемболій.

    Гіперкаліємія. Гепарини можуть пригнічувати секрецію альдостерону у надниркових залозах, що призводить до гіперкаліємії (див. розділ «Побічні реакції»), особливо у пацієнтів з цукровим діабетом, хронічною нирковою недостатністю, вже існуючим метаболічним ацидозом та у пацієнтів, які отримують лікарські засоби з відомою здатністю підвищувати рівні калію (див. розділ «Взаємодія з іншими лікарськими засобами та інші види взаємодій»). Необхідно періодично контролювати вміст калію в плазмі крові, особливо у пацієнтів з підвищеним ризиком виникнення гіперкаліємії.

    Відстежуваність. Низькомолекулярні гепарини є біологічними лікарськими засобами. З метою покращення їх відстежуваності рекомендується, щоб медичні працівники записували торгову назву та номер серії введеного препарату у документацію пацієнта.

    Застосування у період вагітності або годування груддю.

    Вагітність

    У людей відсутні докази того, що еноксапарин проникає через плацентарний бар’єр під час другого та третього триместрів вагітності. Інформація стосовно першого триместру наразі відсутня.

    Під час досліджень на тваринах жодних ознак фетотоксичності або тератогенності препарату виявлено не було (див. розділ «Доклінічні дані з безпеки»). Дані, отримані для експериментальних тварин, показали, що проникнення еноксапарину через плаценту є мінімальним.

    Еноксапарин натрію слід призначати вагітним лише у разі встановлення лікарем чіткої потреби у такому лікуванні.

    За вагітними жінками, які отримують еноксапарин натрію, необхідно здійснювати ретельне спостереження щодо виникнення ознак кровотечі або надмірної антикоагулянтної дії, а також потрібно застерегти таких пацієнток про ризик геморагічних явищ. В цілому наявні дані вказують на відсутність будь-яких доказів підвищеного ризику кровотеч, тромбоцитопенії або остеопорозу у таких пацієнток у порівнянні з цим ризиком у не вагітних жінок, окрім ризику, який спостерігається у вагітних зі штучними клапанами серця (див. розділ «Особливості застосування»).

    Якщо планується епідуральна анестезія, рекомендується перед її виконанням відмінити лікування еноксапарином натрію (див. розділ «Особливості застосування»).

    Годування груддю

    Невідомо, чи екскретується еноксапарин у грудне молоко у людини. У щурів в період лактації проникнення еноксапарину або його метаболітів у молоко є дуже низьким.

    Всмоктування еноксапарину натрію при пероральному прийомі є малоймовірним, тому його можна застосовувати під час годування груддю.

    Фертильність

    Клінічні дані щодо впливу еноксапарину натрію на фертильність наразі відсутні. Дослідження на тваринах не продемонстрували ніякого впливу препарату на фертильність.

    Здатність впливати на швидкість реакції при керуванні автотранспортом або іншими механізмами.

    Вплив еноксапарину натрію на здатність керувати транспортними засобами та працювати з іншими механізмами відсутній або незначний.

    Спосіб застосування та дози.

    Дозування.

    Профілактика венозних тромбоемболічних ускладнень у хірургічних пацієнтів з помірним та високим ризиком. Індивідуальний тромбоемболічний ризик у пацієнтів може бути оцінений за допомогою валідованої моделі (шкали) стратифікації ризиків.

    — Пацієнтам з помірним ризиком тромбоемболічних подій рекомендована доза еноксапарину натрію становить 2000 МО (20 мг) один раз на добу, яку вводять шляхом підшкірної (п/ш) ін’єкції. Було показано, що передопераційне початкове введення (за 2 години до оперативного втручання) еноксапарину натрію у дозі 2000 МО (20 мг) є ефективним та безпечним при оперативних втручаннях з помірним ризиком.

    У пацієнтів групи помірного ризику профілактичне лікування еноксапарином натрію слід продовжувати протягом періоду тривалістю щонайменше 710 днів, незалежно від стану відновлення (наприклад рухливості). Профілактику потрібно продовжувати доти, доки у пацієнта більше не буде відмічатися суттєво знижена рухливість.

    — Пацієнтам з високим ризиком тромбоемболічних подій рекомендована доза еноксапарину натрію становить 4000 МО (40 мг) один раз на добу, яку бажано вводити за 12 годин до оперативного втручання шляхом підшкірної (п/ш) ін’єкції. Якщо є потреба у початку профілактичного застосування еноксапарину натрію за більш ніж 12 годин до оперативного втручання (наприклад, пацієнт високого ризику, який очікує на відстрочене ортопедичне хірургічне втручання), останню ін’єкцію слід застосовувати не пізніше ніж за 12 годин до оперативного втручання і відновити профілактичне застосування через 12 годин після оперативного втручання.

    — Для пацієнтів, які підлягають великому ортопедичному хірургічному втручанню, рекомендується тривала тромбопрофілактика − до 5 тижнів.

    — Для пацієнтів з високим ризиком венозних тромбоемболій (ВТЕ), яким виконують оперативні втручання на органах черевної порожнини або таза з приводу онкологічних захворювань, рекомендується тривала тромбопрофілактика − до 4 тижнів.

    Профілактика венозних тромбоемболій у терапевтичних пацієнтів. Рекомендована доза еноксапарину натрію становить 4000 МО (40 мг) один раз на добу, яку вводять шляхом п/ш ін’єкції.

    Профілактичне лікування еноксапарином натрію необхідно здійснювати протягом періоду тривалістю щонайменше 614 днів, незалежно від стану відновлення (наприклад рухливості). Користь такого лікування протягом періоду тривалістю більше 14 днів наразі не визначена.

    Лікування тромбозу глибоких вен (ТГВ) та тромбоемболії легеневої артерії (ТЕЛА). Еноксапарин натрію необхідно вводити п/ш у вигляді ін’єкції 150 МО/кг (1,5 мг/кг) один раз на добу або у вигляді ін’єкцій 100 МО/кг (1 мг/кг) двічі на добу.

    Схему дозування обирає лікар з огляду на результати індивідуальної оцінки, яка має включати оцінку ризику тромбоемболічних подій та ризику геморагічних подій. Схему дозування по 150 МО/кг (1,5 мг/кг) один раз на добу слід використовувати пацієнтам без ускладнень з низьким ризиком рецидиву ВТЕ. Схему дозування по 100 МО/кг (1 мг/кг) двічі на добу слід призначати усім іншим пацієнтам, таких як пацієнти з ожирінням, симптомною ТЕЛА, онкологічними захворюваннями, рецидивними ВТЕ або тромбозом проксимальних вен (клубової вени).

    Еноксапарин натрію застосовують в середньому протягом 10 днів. За необхідності слід розпочати прийом пероральних антикоагулянтів (див. «Перехід із еноксапарину натрію на прямі пероральні антикоагулянти і навпаки» у кінці цього розділу).

    Профілактика утворення тромбів під час гемодіалізу. Рекомендована доза еноксапарину натрію становить 100 МО/кг (1 мг/кг). Пацієнтам з високим ризиком геморагічних подій дозу слід знизити до 50 МО/кг (0,5 мг/кг) при наявності подвійного судинного доступу або до 75 МО/кг (0,75 мг/кг) при наявності єдиного судинного доступу.

    Під час гемодіалізу еноксапарин натрію слід вводити в артеріальну частину контуру на початку сеансу діалізу. Цієї дози, як правило, вистачає для проведення діалізу впродовж 4 годин. Однак при виникненні фібринових кілець, наприклад, коли сеанс триває довше, ніж звичайно, можна ввести додаткову дозу від 50 МО до 100 МО/кг (від 0,5 до 1 мг/кг).

    Даних щодо застосування еноксапарину натрію пацієнтам для профілактики або лікування та під час сеансів гемодіалізу немає.

    Гострий коронарний синдром: лікування нестабільної стенокардії та інфаркту міокарда без підйому сегмента ST (NSTEMI) і гострого інфаркту міокарда з підйомом сегмента ST (STEMI).

    — Для лікування нестабільної стенокардії та NSTEMI рекомендована доза еноксапарину натрію становить 100 МО/кг (1 мг/кг), яку вводять кожні 12 годин шляхом п/ш ін’єкції та призначають у комбінації з антитромбоцитарною терапією. Лікування слід застосовувати протягом принаймні 2 днів та продовжувати до клінічної стабілізації пацієнта. Звичайна тривалість лікування становить від 2 до 8 днів.

    — Для усіх пацієнтів, які не мають ускладнень, рекомендується застосування ацетилсаліцилової кислоти перорально у початковій навантажувальній дозі 150300 мг (пацієнти, які ще не отримували ацетилсаліцилову кислоту) та підтримуючій дозі 75325 мг/добу довгостроково незалежно від стратегії лікування.

    — Для лікування гострого STEMI рекомендована доза еноксапарину натрію – однократне внутрішньовенне (в/в) введення болюсно 3000 МО (30 мг) плюс доза 100 МО/кг (1 мг/кг) п/ш з наступним введенням препарату у дозі 100 МО/кг (1 мг/кг) п/ш кожні 12 годин (максимум 10000 МО (100 мг) для кожної з перших двох доз, що вводяться п/ш). Слід одночасно призначати відповідну антитромбоцитарну терапію, наприклад ацетилсаліцилову кислоту перорально (75325 мг один раз на добу), за відсутності протипоказань. Рекомендована тривалість лікування становить 8 днів або до виписки пацієнта зі стаціонару, залежно від того, що відбудеться раніше. При застосуванні разом із тромболітичною терапією (фібринспецифічною або нефібринспецифічною) еноксапарин натрію слід вводити у проміжку від 15 хвилин до початку фібринолітичної терапії та до 30 хвилин після початку фібринолітичної терапії.

    — Особливості дозування препарату пацієнтам віком ≥75 років наводяться нижче («Пацієнти літнього віку»).

    — Пацієнтам, яким виконують ЧКВ, у разі введення останньої дози еноксапарину натрію п/ш менш ніж за 8 годин до роздування балона додаткові дози препарату більше не потрібні. Якщо останнє п/ш введення препарату було більш ніж за 8 годин до роздування балона, необхідно ввести в/в болюсно 30 МО/кг (0,3 мг/кг) еноксапарину натрію.

    Пацієнти дитячого віку. Безпека та ефективність застосування еноксапарину натрію педіатричним пацієнтам наразі не встановлені.

    Пацієнти літнього віку. При усіх показаннях, окрім інфаркту міокарда з підйомом сегмента ST (STEMI), пацієнтам літнього віку зниження дози не потрібне, за винятком випадків порушення функції нирок (див. нижче «Порушення функції нирок» і розділ «Особливості застосування»).

    Для лікування інфаркту міокарда з підйомом сегмента ST (STEMI) пацієнтам літнього віку (≥75 років) не можна вводити початковий в/в болюс препарату. Застосування препарату починають з дози 75 МО/кг (0,75 мг/кг) п/ш кожні 12 годин (максимум 7500 МО (75 мг) для кожної з перших двох п/ш доз з подальшим застосуванням препарату в дозі 75 МО/кг (0,75 мг/кг) п/ш для решти доз). Особливості дозування препарату для літніх пацієнтів з порушенням функцій нирок див. нижче у підрозділі «Порушення функції нирок» та розділі «Особливості застосування».

    Порушення функції печінки. Наразі доступні лише обмежені дані щодо застосування препарату пацієнтам з порушенням функції печінки (див. розділи «Фармакодинаміка» і «Фармакокінетика»), тому щодо цієї категорії пацієнтів слід дотримуватися обережності (див. розділ «Особливості застосування»).

    Порушення функції нирок (див. розділи «Особливості застосування» і «Фармакокінетика»).

    Тяжке порушення функції нирок. Еноксапарин натрію не рекомендований до застосування пацієнтам з термінальною стадією захворювання нирок (кліренс креатиніну < 15 мл/хв) з огляду на відсутність належних даних щодо цієї популяції, за винятком профілактики утворення тромбів у екстракорпоральному кровообігу під час гемодіалізу.

    Таблиця 4

    Дозування для пацієнтів з тяжким порушенням функції нирок (кліренс креатиніну 1530 мл/хв)

    Показання Схема дозування
    Профілактика венозних тромбоемболічних ускладнень 2000 МО (20 мг) п/ш один раз на добу
    Лікування ТГВ та ТЕЛА 100 МО/кг (1 мг/кг) маси тіла п/ш один раз на добу
    Лікування нестабільної стенокардії та NSTEMI 100 МО/кг (1 мг/кг) маси тіла п/ш один раз на добу

    Лікування гострого STEMI (у пацієнтів віком до 75 років)

    Лікування гострого STEMI (у пацієнтів віком понад 75 років)

    1 × 3000 МО (30 мг) в/в болюсно плюс 100 МО/кг (1 мг/кг) маси тіла п/ш і у подальшому 100 МО/кг (1 мг/кг) маси тіла п/ш кожні 24 години.

    Без початкового в/в болюсу 100 МО/кг (1 мг/кг) маси тіла п/ш і у подальшому 100 МО/кг (1 мг/кг) маси тіла п/ш кожні 24 години

    Рекомендована корекція дози не стосується застосування препарату для гемодіалізу.

    Порушення функції нирок помірного та легкого ступеня тяжкості. Хоча для пацієнтів з порушенням функції нирок помірного (кліренс креатиніну 3050 мл/хв) та легкого (кліренс креатиніну 5080 мл/хв) ступеня тяжкості коригування дози не рекомендується, за станом таких пацієнтів необхідно здійснювати ретельне клінічне спостереження.

    Спосіб застосування. Препарат КЛЕКСАН® не можна вводити внутрішньом’язово.

    Для профілактики венозних тромбоемболічних ускладнень після оперативних втручань, лікування ТГВ і ТЕЛА, лікування нестабільної стенокардії та NSTEMI еноксапарин натрію слід вводити шляхом п/ш ін’єкцій.

    — Для лікування гострого STEMI застосування препарату слід розпочинати з однократної в/в болюсної ін’єкції з подальшим негайним п/ш введенням.

    — Для профілактики утворення тромбів у екстракорпоральному кровообігу під час гемодіалізу препарат вводиться у артеріальну лінію діалізного контуру.

    Препарат у шприц-дозі готовий для негайного використання.

    Техніка виконання п/ш ін’єкції.

    Введення препарату бажано здійснювати у положенні пацієнта лежачи. Еноксапарин натрію вводиться шляхом глибокої п/ш ін’єкції.

    З метою уникнення втрати препарату при використанні шприц-дози не слід видаляти зі шприца пухирці повітря перед ін’єкцією. Якщо необхідно відкоригувати кількість препарату, показану для введення, з огляду на масу тіла пацієнта, потрібно використовувати градуйовані шприц-дози, які дають змогу отримати необхідний об’єм шляхом видалення надлишку перед ін’єкцією. Будь ласка, майте на увазі, що у деяких випадках неможливо отримати точну дозу через характер градуювання на шприці і тоді необхідно округлити величину об’єму до найближчого показника градуювання.

    Введення препарату необхідно виконувати поперемінно у ліву та праву передньобічні або задньобічні стінки живота.

    Голку необхідно вводити на повну довжину вертикально у складку шкіри, яка м’яко утримується між великим та вказівним пальцями. Складку шкіри потрібно утримувати, поки ін’єкція не буде завершена. Не слід розтирати місце ін’єкції після введення препарату.

    Система безпеки попередньо наповнених шприців із захисною системою голки активується у кінці ін’єкції.

    Якщо пацієнт виконує введення препарату собі самостійно, йому слід порадити дотримуватися інструкції щодо самостійного ведення препарату Клексан® у шприц-дозі з захисною системою голки.

    В/в (болюсна) ін’єкція (лише при застосуванні препарату за показанням гострий інфаркт міокарда з підйомом сегмента ST (STEMI)).

    Для лікування гострого STEMI застосування препарату слід розпочинати з однократної в/в болюсної ін’єкції з подальшим негайним п/ш введенням.

    Для в/в ін’єкції можна використовувати препарат в іншій упаковці: багатодозовий флакон, або шприц-доза.

    Еноксапарин натрію слід вводити через систему для в/в інфузій. Його не можна змішувати або призначати одночасно з іншими лікарськими засобами. Для уникнення можливого змішування еноксапарину натрію з іншими лікарськими засобами обраний в/в доступ необхідно промити достатньою кількістю фізіологічного розчину хлориду натрію або глюкози до введення в/в болюсу еноксапарину натрію та після нього, щоб очистити порт введення від лікарських засобів. Еноксапарин натрію можна безпечно вводити з фізіологічним розчином хлориду натрію (0,9 %) або з 5 % розчином глюкози.

    Початковий болюс 3 000 МО (30 мг). Для введення початкового болюсу 3 000 МО (30 мг) за допомогою шприц-дози необхідно видалити зі шприца надлишковий об’єм так, щоб у шприці залишилося лише 3 000 МО (30 мг). Після цього дозу 3 000 МО (30 мг) можна безпосередньо вводити у систему для в/в інфузій.

    Додатковий болюс при ЧКВ у разі, коли останнє п/ш введення препарату виконували більш ніж за 8 годин до роздування балона. Для пацієнтів, яким виконують ЧКВ, необхідне введення додаткового в/в болюсу 30 МО/кг (0,3 мг/кг), якщо останнє п/ш введення препарату виконували більш ніж за 8 годин до роздування балона.

    Щоб забезпечити точність введення такого невеликого об’єму, рекомендується розвести препарат до концентрації 300 МО/мл (3 мг/мл).

    Відібрати необхідний об’єм розведеного розчину шприцом для введення в систему для в/в інфузій.

    Після виконання розведення об’єм для введення можна розрахувати за допомогою такої формули: [Об’єм розведеного розчину (мл) = Маса тіла пацієнта (кг) × 0,1] або використовуючи таблицю 5. Рекомендується виконувати розведення безпосередньо перед застосуванням препарату.

    Таблиця 5

    Об’єм, який має бути введений через систему для в/в інфузій після розведення препарату до концентрації 300 МО (3 мг)/мл.

    Маса тіла Необхідна доза з розрахунку 30 МО/кг (0,3 мг/кг) Об’єм, який має бути введений після розведення препарату до кінцевої концентрації 300 МО (3 мг)/мл
    кг МО мг мл
    45 1350 13,5 4,5
    50 1500 15 5
    55 1650 16,5 5,5
    60 1800 18 6
    65 1950 19,5 6,5
    70 2100 21 7
    75 2250 22,5 7,5
    80 2400 24 8
    85 2550 25,5 8,5
    90 2700 27 9
    95 2850 28,5 9,5
    100 3000 30 10
    105 3150 31,5 10,5
    110 3300 33 11
    115 3450 34,5 11,5
    120 3600 36 12
    125 3750 37,5 12,5
    130 3900 39 13
    135 4050 40,5 13,5
    140 4200 42 14
    145 4350 43,5 14,5
    150 4500 45 15

    Введення в артеріальну частину діалізного контуру. Препарат вводять в артеріальну лінію діалізного контуру з метою профілактики утворення тромбів у екстракорпоральному кровообігу під час гемодіалізу.

    Перехід із еноксапарину натрію на пероральні антикоагулянти.

    Перехід із еноксапарину натрію на антагоністи вітаміну К (АВК) і навпаки. Слід посилити клінічний моніторинг та контроль лабораторних показників [протромбіновий час, виражений через міжнародне нормалізоване відношення (МНВ)] для моніторингу ефекту АВК.

    Оскільки існує певний проміжок часу, поки АВК досягне максимуму свого ефекту, слід продовжувати введення еноксапарину натрію у постійній дозі стільки, скільки потрібно для підтримання МНВ у цільовому терапевтичному діапазоні для відповідного показання за результатами двох послідовних аналізів.

    Пацієнтам, які отримують на даний час АВК, АВК потрібно відмінити і першу дозу еноксапарину натрію вводити тоді, коли МНВ зменшиться до рівня нижче терапевтичного діапазону.

    Перехід із еноксапарину натрію на прямі пероральні антикоагулянти (ППОА) і навпаки. Пацієнтам, які отримують на даний час еноксапарин натрію, еноксапарин натрію потрібно відмінити і розпочати застосування ППОА за 02 години (див. інструкцію для медичного застосування конкретного ППОА) до того часу, коли потрібно було вводити наступну заплановану дозу еноксапарину натрію.

    Пацієнтам, які отримують на даний час ППОА, першу дозу еноксапарину натрію потрібно вводити тоді, коли потрібно було вводити наступну дозу ППОА.

    Застосування препарату при спінальній/епідуральній анестезії або при люмбальній пункції. Якщо лікар прийме рішення про необхідність застосування антикоагулянтів при спінальній/епідуральній анестезії або при люмбальній пункції, рекомендується здійснювати ретельне неврологічне спостереження з огляду на ризик розвитку нейроаксіальної гематоми (див. розділ «Особливості застосування»).

    Застосування профілактичних доз. Необхідно витримати інтервал без проведення пункцій тривалістю принаймні 12 годин між останньою ін’єкцією еноксапарину натрію у профілактичній дозі та введенням голки або катетера.

    При виконанні процедури з пролонгованим доступом необхідно витримати аналогічний інтервал тривалістю принаймні 12 годин до моменту видалення катетера.

    Для пацієнтів з кліренсом креатиніну 1530 мл/хв слід зважити доцільність подвоєння часу до виконання пункції/ встановлення або видалення катетера до принаймні 24 годин.

    Початкове введення еноксапарину натрію 2 000 МО (20 мг) за дві години до оперативного втручання не застосовується при виконанні нейроаксіальної анестезії.

    Застосування лікувальних доз. Необхідно витримати інтервал без проведення пункцій тривалістю принаймні 24 години між останньою ін’єкцією еноксапарину натрію у лікувальній дозі та введенням голки або катетера (див. також розділ «Протипоказання»).

    При виконанні процедури з пролонгованим доступом необхідно витримати аналогічний інтервал тривалістю принаймні 24 години до моменту видалення катетера.

    Для пацієнтів з кліренсом креатиніну 1530 мл/хв слід зважити доцільність подвоєння часу до виконання пункції/встановлення або видалення катетера до принаймні 48 годин.

    Пацієнти, які отримують препарат за схемою з введенням двічі на добу (тобто 75 МО/кг (0,75 мг/кг) двічі на добу або 100 МО/кг (1 мг/кг) двічі на добу), повинні пропустити другу дозу еноксапарину натрію, щоб забезпечити достатній проміжок часу до встановлення або видалення катетера.

    У цих часових точках все ще виявляються анти-Xa рівні препарату, і дотримання цих інтервалів часу не гарантує, що вони можуть запобігти розвитку нейроаксіальної гематоми.

    Відповідно, не слід застосовувати еноксапарин натрію протягом принаймні 4 годин після спінальної/епідуральної пункції та після видалення катетера. Такий інтервал часу повинен ґрунтуватися на результатах оцінки співвідношення користь/ризик, яка має враховувати як ризик тромбозу, так і ризик кровотечі для цієї процедури з огляду на фактори ризику, наявні у цього пацієнта.

    Інструкція щодо самостійного введення препарату Клексан® у шприц-дозі із захисною системою голки

    Препарат Клексан® є розчин для ін’єкцій у шприц-дозі з захисною системою голки для запобігання випадковим уколам голкою після ін’єкції.

    Використання шприців належним чином необхідне для зменшення ризику виникнення болю та синців у місці ін’єкції. Слід дотримуватися нижчезазначеної інструкції для застосування лікарського засобу.

    Для запобігання випадковим уколам голкою після ін’єкції шприц-доза обладнаний автоматичною системою безпеки.

    • Підготовка місця ін’єкції.

    Помийте та витріть насухо руки перед виконанням ін’єкції. Очистіть (не розтираючи) місце ін’єкції тампоном зі  спиртом, перш ніж виконувати ін’єкцію.

    Для кожної ін’єкції обирайте іншу ділянку живота. 

    • Зніміть захисний ковпачок з голки.

    На кінчику голки може з’явитися крапля препарату. У такому випадку слід видалити цю краплю препарату перед виконанням ін’єкції, спрямувавши голку вниз і постукавши по шприцу.

     

    • Виконуйте ін’єкція.

    Шприц-доза є готовим до негайного використання; шприц не потрібно прочищати перед виконанням ін’єкції. Пацієнту бажано лягти для отримання ін’єкції. Ін’єкція може виконуватися у жирову тканину під шкірою передньої або задньої стінки живота з лівої або правої сторони (підшкірну жирову клітковину передньобічної або задньобічної стінки живота). Чергуйте місця ін’єкції справа і зліва. Затисніть складку шкіри великим і вказівним пальцями. Тримайте голку вертикально під кутом 90° та введіть її у шкірну складку. Не вводьте голку у шкірну складку збоку. Обов’язково утримуйте шкірну складку протягом всієї ін’єкції.

    • Витягніть шприц з ін’єкційної ділянки, тримаючи палець на стрижні поршня.

    • Відведіть голку в сторону від себе та від інших осіб і активуйте систему безпеки, міцно натискаючи на стрижень поршня. Захисний чохол автоматично вкриє голку, і при цьому буде чутно клацання, яке підтвердить активацію чохла.

    Примітка: Система безпеки може активуватися лише після спорожнення шприца. 

    • Одразу помістіть шприц у відповідний контейнер.

    Будь-які рештки невикористаного лікарського засобу або відходи необхідно утилізувати відповідно до місцевих вимог.

    Діти.

    Безпека та ефективність застосування еноксапарину натрію педіатричним пацієнтам наразі не встановлені.

    Передозування.

    Симптоми.

    Ненавмисне передозування еноксапарину натрію внаслідок в/в, екстракорпорального або п/ш введення може призводити до геморагічних ускладнень. Після перорального прийому навіть досить високих доз всмоктування еноксапарину натрію є малоймовірним.

    Лікування.

    Антикоагулянтні ефекти препарату можуть бути значною мірою нейтралізовані повільним в/в введенням протаміну. Доза протаміну залежить від введеної дози еноксапарину натрію:

    • 1 мг протаміну нейтралізує антикоагулянтний ефект 100 МО (1 мг) еноксапарину натрію, якщо еноксапарин натрію був введений у межах попередніх 8 годин;
    • можна використовувати інфузійне введення протаміну у дозі 0,5 мг на кожні 100 МО (1 мг) еноксапарину натрію, якщо еноксапарин натрію був введений за більш ніж 8 годин до застосування протаміну або якщо було визначено необхідність призначення другої дози протаміну;
    • через 12 годин після введення еноксапарину натрію застосування протаміну може бути не потрібним.

    Проте навіть при застосуванні високих доз протаміну анти-Xa активність еноксапарину натрію ніколи не нейтралізується повною мірою (максимум приблизно на 60%) (див. Інструкції для медичного застосування протамінових солей).

    Побічні реакції.

    Загальний опис профілю безпеки препарату. Еноксапарин натрію вивчався у більш ніж 15 000 пацієнтів, які отримували еноксапарин натрію у рамках клінічних досліджень: 1776 випадків застосування препарату для профілактики тромбозу глибоких вен після ортопедичних оперативних втручань або оперативних втручань на органах черевної порожнини у пацієнтів з підвищеним ризиком тромбоемболічних ускладнень, 1169 випадків застосування препарату для профілактики тромбозу глибоких вен у пацієнтів з гострими терапевтичними захворюваннями та дуже обмеженою рухливістю, 559 випадків застосування препарату для лікування тромбозу глибоких вен з тромбоемболією легеневої артерії або без неї, 1578 випадків застосування препарату для лікування нестабільної стенокардії та інфаркту міокарда без зубця Q і 10 176 випадків застосування препарату для лікування гострого інфаркту міокарда з підйомом сегмента ST.

    Схеми застосування еноксапарину натрію у цих клінічних дослідженнях були різними залежно від показань. Доза еноксапарину натрію для профілактики тромбозу глибоких вен після оперативних втручань або у пацієнтів з гострими терапевтичними захворюваннями та дуже обмеженою рухливістю становила 4000 МО (40 мг) п/ш один раз на добу. Для лікування тромбозу глибоких вен з тромбоемболією легеневої артерії або без неї пацієнти отримували еноксапарин натрію або у дозі 100 МО/кг (1 мг/кг) п/ш кожні 12 годин, або у дозі 150 МО/кг (1,5 мг/кг) п/ш один раз на добу. У клінічних дослідженнях, в яких препарат застосовувався для лікування нестабільної стенокардії та інфаркту міокарда без зубця Q, дози становили 100 МО/кг (1 мг/кг) п/ш кожні 12 годин, а у клінічному дослідженні, в якому препарат застосовувався для лікування гострого інфаркту міокарда з підйомом сегмента ST, схема застосування еноксапарину натрію включала введення 3000 МО (30 мг) в/в болюсно з наступним введенням препарату у дозі 100 МО/кг (1 мг/кг) п/ш кожні 12 годин.

    У клінічних дослідженнях небажаними реакціями, про які повідомлялося найчастіше, були геморагічні явища, тромбоцитопенія та тромбоцитоз (див. розділ «Особливості застосування» та «Опис окремих небажаних реакцій» нижче).

    Табличний перелік побічних реакцій. Інші побічні реакції, що спостерігались в клінічних дослідженнях і про які повідомлялись в період післяреєстраційного застосування препарату (* вказує на побічні реакції в період післяреєстраційного застосування препарату), докладно описані нижче.

    Частота визначалася таким чином: дуже часто (≥ 1/10); часто (від ≥ 1/100 до < 1/10); нечасто (від ≥ 1/1 000 до < 1/100), рідко (від ≥ 1/10 000 до < 1/1 000), дуже рідко (< 1/10 000); частота невідома (не можна оцінити за наявними даними). В межах кожної категорії «Система-орган-клас» побічні реакції представлено в порядку зменшення ступеня їхньої серйозності.

    Розлади з боку крові та лімфатичної системи.

    Часто: геморагічні явища, геморагічна анемія*, тромбоцитопенія, тромбоцитоз.

    Рідко: еозинофілія*.

    Рідко: випадки імуноалергічної тромбоцитопенії з тромбозом; у деяких з цих випадків тромбоз був ускладнений інфарктом органів або ішемією кінцівок (див. розділ «Особливості застосування»).

    Розлади з боку імунної системи.

    Часто: алергічна реакція.

    Рідко: анафілактичні/анафілактоїдні реакції, в тому числі шок*.

    Розлади з боку нервової системи.

    Часто: головний біль*.

    Розлади з боку судин.

    Рідко: спінальна гематома* (або нейроаксіальна гематома). Ці реакції призводили до неврологічних розладів різного ступеня тяжкості, в тому числі до тривалого або необоротного паралічу (див. розділ «Особливості застосування»).

    Гепатобіліарні розлади.

    Дуже часто: підвищення рівнів печінкових ферментів (головним чином рівнів трансаміназ більш ніж у 3 рази від верхньої межі норми).

    Нечасто: гепатоцелюлярне ураження печінки*.

    Рідко: холестатичне ураження печінки*.

    Розлади з боку шкіри та підшкірної клітковини.

    Часто: кропив’янка, свербіж, еритема.

    Нечасто: бульозний дерматит.

    Рідко: алопеція*, шкірний васкуліт*, некроз шкіри*, який виникає, як правило, у місці ін’єкції (цим явищам зазвичай передує пурпура або еритематозні бляшки, інфільтровані та болісні). Вузлики у місці ін’єкції* (запальні вузлики, які являли собою некістозні «кишені» еноксапарину). Вони розсмоктуються через кілька днів та не вимагають відміни препарату.

    Розлади з боку опорно-рухового апарату, сполучної тканини та кісток.

    Рідко: остеопороз* після тривалої терапії (протягом більш ніж 3 місяців).

    Загальні розлади та реакції в місці введення препарату.

    Часто: гематома у місці ін’єкції, біль у місці ін’єкції, інша реакція у місці ін’єкції (наприклад набряк, крововилив, гіперчутливість, запалення, об’ємне утворення, біль або інші реакції).

    Нечасто: місцеве подразнення, некроз шкіри у місці ін’єкції.

    Зміни за результатами обстежень.

    Рідко: гіперкаліємія* (див. розділи «Особливості застосування» та «Взаємодія з іншими лікарськими засобами та інші види взаємодій»).

    Опис окремих небажаних реакцій.

    Геморагічні явища. Спостерігалися серйозні геморагічні явища, які були зареєстровані не більш ніж у 4,2% пацієнтів (хірургічних пацієнтів). Деякі з цих випадків були летальними. У хірургічних пацієнтів геморагічні ускладнення розцінювалися серйозними у таких випадках: якщо геморагічне явище обумовлювало значущу клінічну подію або якщо воно супроводжувалося зниженням рівня гемоглобіну ≥ 2 г/дл чи вимагало переливання 2 або більше стандартних одиниць препаратів крові. Ретроперитонеальні та внутрішньочерепні крововиливи завжди розцінювались як серйозні.

    Як і при застосуванні інших антикоагулянтів, можуть виникати геморагічні явища при наявності супутніх факторів ризику, таких як: органічні ураження, для яких існує імовірність виникнення кровотечі, інвазивні процедури або супутнє застосування лікарських засобів, що впливають на гемостаз (див. розділи «Особливості застосування» та «Взаємодія з іншими лікарськими засобами та інші види взаємодій»).

    Таблиця 6

    Система-орган-клас

    Профілактика у хірургічних пацієнтів

    Профілактика у терапевтичних пацієнтів

    Лікування пацієнтів з ТГВ з ТЕЛА або без неї

    Лікування пацієнтів з нестабільною стенокардією та ІМ без зубця Q

    Лікування пацієнтів з гострим STEMI

    Розлади з боку крові та лімфатичної системи Дуже часто: геморагічні явищаα

    Рідко: ретроперитонеальний крововилив

    Часто:

    геморагічні явищаα

    Дуже часто:

    геморагічні явищаα

    Нечасто:

    внутрішньочерепний крововилив, ретроперитонеальний крововилив

    Часто: геморагічні явищаα

    Рідко: ретроперитонеальний крововилив

    Часто: геморагічні явищаα

    Нечасто: внутрішньочерепний крововилив, ретроперитонеальний крововилив

    α Такі як гематома, екхімоз (окрім того, який спостерігається у місці ін’єкції), гематома рани, гематурія, носова кровотеча і шлунково-кишкова кровотеча.

    Таблиця 7

    Тромбоцитопенія та тромбоцитоз.

    Система-орган-клас Профілактика у хірургічних пацієнтів Профілактика у терапевтичних пацієнтів Лікування пацієнтів з ТГВ з ТЕЛА або без неї Лікування пацієнтів з нестабільною стенокардією та ІМ без зубця Q Лікування пацієнтів з гострим STEMI
    Розлади з боку крові та лімфатичної системи Дуже часто: тромбоцитозβ

    Часто: тромбоцитопенія

    Нечасто: тромбоцитопенія Дуже часто: тромбоцитоз β

    Часто: тромбоцитопенія

    Нечасто: тромбоцитопенія Часто: тромбоцитозβ тромбоцитопенія

    Дуже рідко: імуноалергічна тромбоцитопенія

    β Збільшення вмісту тромбоцитів > 400 Г/л.

    Пацієнти дитячого віку. Безпека та ефективність застосування еноксапарину натрію дітям на сьогодні не вивчені (див. розділ «Діти»).

    Повідомлення про підозрювані побічні реакції.

    Повідомлення про підозрювані побічні реакції після реєстрації лікарського засобу є важливою процедурою. Це дає змогу продовжувати контролювати співвідношення користь/ризик для цього лікарського засобу. Медичних працівників просять повідомляти про усі підозрювані побічні реакції за допомогою національної системи фармаконагляду.

    Термін придатності.

    3 роки.

    Умови зберігання.

    Зберігати у недоступному для дітей місці.

    Зберігати при температурі не вище 25 °C. Не заморожувати.

    Несумісність.

    Підшкірна ін’єкція. Не змішувати з іншими лікарськими засобами.

    Внутрішньовенна (болюсна) ін’єкція (виключно для лікування гострого інфаркту міокарда з підйомом сегмента ST). Еноксапарин натрію можна безпечно вводити з фізіологічним розчином хлориду натрію (0,9%) або з 5% розчином глюкози (див. розділ «Спосіб застосування та дози»).

    Упаковка.

    № 10 (2×5): по 0,2 мл або 0,4 мл у шприц-дозі із захисною системою голки, по 2 шприц-дози у блістері, по 5 блістерів у картонній коробці.

    Категорія відпуску.

    За рецептом.

    Виробник.

    САНОФІ ВІНТРОП ІНДАСТРІА.

    Місцезнаходження виробника та його адреса місця провадження діяльності.

    180 рю Жан Жорес 94700 МЕЗОН-АЛЬФОР, Франція.

    або

    1051 Бульвар Ендустрієль 76580 ЛЬО ТРЕ, Франція.

    Заявник.

    ТОВ «Санофі-Авентіс Україна».

    ІНСТРУКЦІЯ

    для медичного застосування лікарського засобу

    Склад:

    діюча речовина: еноксапарин;

    1 мл розчину містить 10 000 анти-Ха МО, що еквівалентно 100 мг еноксапарину натрію;

    1 шприц-доза містить 8000 анти-Ха МО/0,8 мл, що еквівалентно 80 мг еноксапарину натрію;

    допоміжні речовини: вода для ін’єкцій.

    Лікарська форма.

    Розчин для ін’єкцій.

    Основні фізико-хімічні властивості: безбарвний або блідо-жовтого кольору, прозорий розчин.

    Фармакотерапевтична група.

    Антитромботичні засоби. Група гепарину. Код АТХ В01А В05.

    Фармакологічні властивості.

    Фармакодинаміка.

    Еноксапарин є низькомолекулярним гепарином, у якого антитромботична та антикоагулянтна активність стандартного гепарину не пов’язані між собою. Йому властиве більш високе співвідношення анти-Ха до анти-ІІа (антитромбінової) активності. Для еноксапарину співвідношення цих двох видів активності становить 3,6.

    Як і для стандартного гепарину, анти-Ха та анти-ІІа активність еноксапарину обумовлена його впливом на антитромбін.

    У профілактичних дозах він не чинить значної дії на активований частковий тромбопластиновий час (АЧТЧ).

    На піку активності лікувальних доз АЧТЧ може в 1,5−2,2 раза перевищувати контрольний час. Це подовження вказує на залишкову антитромбінову дію.

    Лікування гострого інфаркту міокарда з підйомом сегмента ST, у комбінації з тромболітичним засобом, у пацієнтів, у яких проводиться подальше перкутанне коронарне втручання, а також у пацієнтів, яким ця процедура не проводиться. У великому багатоцентровому клінічному дослідженні 20479 пацієнтів з гострим інфарктом міокарда з підйомом сегмента ST після того, як вони отримали фібринолітичну терапію, були рандомізовано розподілені на групи для отримання або еноксапарину у вигляді болюсної внутрішньовенної ін’єкції 3000 анти-Ха МО, слідом за якою негайно підшкірно вводили дозу 100 анти-Ха МО/кг, потім проводили підшкірні ін’єкції по 100 анти-Ха МО/кг кожні 12 годин, або для введення внутрішньовенного нефракціонованого гепарину у вигляді болюсної ін’єкції 60 МО/кг (максимум 4000 МО) з подальшою постійною інфузією в дозі, що була скоригована залежно від показника АЧТЧ. Підшкірні ін’єкції еноксапарину застосовували до виписки зі стаціонару або протягом максимум 8 діб (у 75% випадків не менше 6 діб). Половині пацієнтів, які отримували гепарин, препарат вводили не менше 48 годин (у 89,5% випадків ≥ 36 годин). Усі пацієнти також отримували аспірин протягом не менше 30 діб. Дозу еноксапарину для пацієнтів віком ≥ 75 років відкоригували: 75 МО/кг у вигляді підшкірної ін’єкції кожні 12 годин без початкової болюсної внутрішньовенної ін’єкції.

    У ході дослідження у 4716 (23%) пацієнтів було проведено перкутанне коронарне втручання на тлі антитромботичної терапії із застосуванням замаскованих досліджуваних препаратів. Пацієнти не отримували додаткову дозу, якщо з моменту останньої підшкірної ін’єкції еноксапарину до роздування балона пройшло менше 8 годин, або ж отримували болюсну внутрішньовенну ін’єкцію еноксапарину у дозі 30 анти-Ха МО/кг, якщо з моменту останньої підшкірної ін’єкції еноксапарину до роздування балона пройшло більше 8 годин.

    Еноксапарин дав змогу значно зменшити частоту подій первинних кінцевих точок (комбінована кінцева точка, що включає в себе рецидив інфаркту міокарда та смерть з будь-якої причини протягом 30 діб після включення у дослідження: 9,9% в групі еноксапарину порівняно з 12% у групі нефракціонованого гепарину (зниження відносного ризику — 17% (р

    Позитивний вплив еноксапарину на первинну кінцеву точку був постійним у підгрупах (вік, стать, локалізація інфаркту міокарда, діабет або інфаркт міокарда в анамнезі, тип призначеного фібринолітичного препарату та проміжок часу між появою перших клінічних ознак та початком лікування).

    Еноксапарин продемонстрував значну перевагу порівняно з нефракціонованим гепарином з точки зору первинної кінцевої точки ефективності як у пацієнтів, які перенесли коронарну ангіопластику протягом 30 діб після включення у дослідження (10,8% порівняно з 13,9%, зниження відносного ризику на 23%), так і у пацієнтів, яким коронарну ангіопластику не проводили (9,7% порівняно з 11,4%, зниження відносного ризику на 15%).

    Частота виникнення великих кровотеч протягом 30 діб була значно вищою в групі еноксапарину (2,1%) порівняно з групою гепарину (1,4%). Частота шлунково-кишкових кровотеч була вища в групі еноксапарину (0,5%), ніж в групі гепарину (0,1%), тоді як частота внутрішньочерепних крововиливів в обох групах була однаковою (0,8% у групі еноксапарину порівняно з 0,7% у групі гепарину).

    Аналіз комбінованих кінцевих точок, за допомогою яких визначали загальну клінічну користь, показав статистично значущу перевагу (р<0,0001) еноксапарину над нефракціонованим гепарином: зниження відносного ризику на 14 % на користь еноксапарину (11 % порівняно з 12,8 %) для комбінованої кінцевої точки смерть, рецидив інфаркту міокарда або велика кровотеча (критерії ТІМІ) протягом 30 діб і 17 % (10,1 % порівняно з 12,2 %) для комбінованої кінцевої точки смерть, рецидив інфаркту міокарда або внутрішньочерепний крововилив протягом 30 діб.

    Через 12 місяців періоду спостереження визначено зниження відносного ризику комбінованої кінцевої точки (повторне виникнення інфаркту міокарда та смерть з будь-якої причини) на користь еноксапарину на 8% (95% ДІ: 2−14%).

    Фармакокінетика.

    Фармакокінетичні показники еноксапарину оцінювали на підставі тривалості анти-Ха та анти-ІІа активності у плазмі крові при рекомендованих дозах (валідовані амідолітичні методи) після однократного та повторного підшкірного введення і після однократної внутрішньовенної ін’єкції.

    Біодоступність. Еноксапарин, що вводиться підшкірно, швидко і майже повністю всмоктується (приблизно на 100%). Максимальна активність у плазмі крові спостерігається через 3−4 години після введення. Така максимальна активність (що виражена у анти-Ха МО) становить 0,18±0,04 (після введення 2000 анти-Ха МО), 0,43±0,11 (після введення 4000 анти-Ха МО) при застосуванні профілактичних доз та 1,01±0,14 (після введення 10000 анти-Ха МО) при застосуванні лікувальної дози.

    Болюсна внутрішньовенна ін’єкція 3000 анти-Ха МО з подальшими підшкірними ін’єкціями еноксапарину в дозі 100 анти-Ха МО/кг кожні 12 годин призводить до досягнення першого максимального рівня концентрації антифактора Ха, що становить 1,16 МО/мл (n=16), та середнього показника площі під фармакокінетичною кривою, що відповідає 88% стійкої концентрації. Стійка концентрація досягається на другу добу лікування.

    У межах рекомендованих доз фармакокінетика еноксапарину є лінійною. Внутрішньоіндивідуальна та міжіндивідуальна варіабельність низька. Після повторних підшкірних введень здоровим добровольцям 4000 анти-Ха МО 1 раз на добу стійка концентрація досягається на 2-й день, при цьому середня активність еноксапарину приблизно на 15% вища, ніж після одноразової дози. Рівень активності еноксапарину у рівноважному стані можна передбачити за фармакокінетикою однократної дози. Після багаторазового підшкірного введення еноксапарину в дозі 100 анти-Ха МО/кг 2 рази на добу стійка концентрація досягається на 3−4-у добу, середній показник площі під фармакокінетичною кривою приблизно на 65% вищий, ніж після однократної дози, а максимальний та мінімальний рівні анти-Ха активності становлять 1,2 та 0,52 анти-Ха МО/мл відповідно. З огляду на фармакокінетику еноксапарину натрію, ця різниця стійкої концентрації є передбачуваною і знаходиться в межах терапевтичного інтервалу.

    Анти-ІІа активність у плазмі крові після підшкірного введення приблизно в 10 разів нижча за анти-Ха активність. Середня максимальна анти-ІІа активність спостерігається приблизно через 3−4 години після підшкірної ін’єкції і досягає 0,13 анти-ІІа МО/мл при повторних введеннях дози 100 анти-Ха МО/кг два рази на добу.

    Фармакокінетичної взаємодії між еноксапарином та тромболітичним засобом при одночасному застосуванні не спостерігалося.

    Розподіл. Об’єм розподілу анти-Ха активності еноксапарину становить приблизно 5 літрів і є наближеним до об’єму крові.

    Метаболізм. Еноксапарин метаболізується переважно в печінці (десульфатизація, деполімеризація).

    Виведення. Після підшкірного введення період напіввиведення анти-Ха активності у низькомолекулярних гепаринів вищий, ніж у нефракціонованих гепаринів.

    Еноксапарину властиве монофазне виведення з періодом напіввиведення приблизно 4 години після підшкірного введення одноразової дози і приблизно 7 годин після введення повторних доз.

    У низькомолекулярного гепарину (НМГ) анти-ІІа активність у плазмі крові знижується швидше, ніж анти-Ха активність.

    Еноксапарин та його метаболіти виводяться нирками (ненасичуваний механізм) і через жовчовивідні шляхи.

    Нирковий кліренс фрагментів, що мають анти-Ха активність, становить приблизно 10% від введеної дози, а загальна ниркова екскреція активних та неактивних речовин — 40% дози.

    Особливі популяції.

    Пацієнти літнього віку. Виведення уповільнене через фізіологічно знижену функцію нирок у цій групі. Ця зміна не впливає на дозування та режим введення при профілактичній терапії, якщо ниркова функція у таких хворих залишається у прийнятних межах, тобто коли вона лише трохи знижена.

    Перед початком лікування НМГ у пацієнтів віком понад 75 років необхідно систематично оцінювати функцію нирок за формулою Кокрофта (див. розділ «Особливості застосування»).

    Пацієнти з легким або помірним порушенням функції нирок (кліренс креатиніну >30 мл/хв).

    У певних випадках може бути корисним моніторинг активності циркулюючого анти-Ха фактора для запобігання передозуванню, якщо еноксапарин застосовується з лікувальною метою (див. розділ «Особливості застосування»).

    Клінічні характеристики.

    Показання.

    Лікування діагностованого тромбозу глибоких вен, що супроводжується тромбоемболією легеневої артерії або без неї та не має тяжких клінічних симптомів, за винятком тромбоемболії легеневої артерії, яка вимагає лікування тромболітичним засобом або хірургічного втручання.

    Лікування нестабільної стенокардії та гострого інфаркту міокарда без зубця Q, у комбінації з ацетилсаліциловою кислотою.

    Лікування гострого інфаркту міокарда з підйомом сегмента ST, у комбінації з тромболітичним засобом, у пацієнтів, яким планується або не планується проведення перкутанного коронарного втручання.

    Протипоказання.

    Підвищена чутливість до еноксапарину, гепарину або його похідних, у тому числі інших низькомолекулярних гепаринів.

    Наявність в анамнезі тяжкої гепариніндукованої тромбоцитопенії (ГІТ) типу ІІ, що була спричинена нефракціонованим гепарином або низькомолекулярним гепарином (див. розділ «Особливості застосування»).

    Кровотеча або схильність до кровотечі у зв’язку з порушенням гемостазу (можливим винятком із цього протипоказання може бути дисеміноване внутрішньосудинне згортання крові, якщо воно не пов’язане з лікуванням гепарином (див. розділ «Особливості застосування»).

    Органічне ураження з імовірністю виникнення кровотечі.

    Активна клінічно значуща кровотеча.

    Внутрішньомозковий крововилив.

    Активна виразка шлунка або дванадцятипалої кишки.

    Через відсутність відповідних даних препарат не застосовують пацієнтам з тяжкою нирковою недостатністю (кліренс креатиніну, розрахований за формулою Кокрофта, 30 мл/хв), за винятком пацієнтів, які перебувають на діалізі. Пацієнтам із тяжкою нирковою недостатністю слід призначати нефракціонований гепарин. Для проведення розрахунку за формулою Кокрофта необхідно мати дані останнього вимірювання маси тіла хворого (див. розділ «Особливості застосування)».

    Спінальну або епідуральну анестезію не слід ні в якому разі застосовувати пацієнтам, які знаходяться на лікуванні низькомолекулярними гепаринами (НМГ).

    Пацієнтам, які отримують гепарин для лікування, а не для профілактики, протипоказана місцева анестезія при планових хірургічних втручаннях.

    Не рекомендується застосовувати цей препарат у таких випадках.

    При гострому обширному ішемічному інсульті головного мозку з втратою свідомості або без. Якщо інсульт спричинено емболією, у перші 72 години після інсульту еноксапарин застосовувати не можна.

    На сьогодні не визначена ефективність лікувальних доз НМГ, незалежно від причини, обширності ураження або тяжкості клінічних проявів інфаркту головного мозку.

    При гострому інфекційному ендокардиті (крім деяких захворювань серця, спричинених емболією).

    При нирковій недостатності легкого або помірного ступеня тяжкості (кліренс креатиніну 30–60 мл/хв).

    Крім того, цей препарат загалом не рекомендується призначати в комбінації з такими засобами (див. розділ «Взаємодія з іншими лікарськими засобами та інші види взаємодій»):

    1. Ацетилсаліцилова кислота у знеболювальних, жарознижувальних та протизапальних дозах.

    2. Нестероїдні протизапальні препарати (НПЗП) (системне застосування).

    3. Декстран 40 (парентеральне застосування).

    Взаємодія з іншими лікарськими засобами та інші види взаємодій.

    Лікарські засоби та терапевтичні класи препаратів, що можуть сприяти розвитку гіперкаліємії: солі калію, калійзберігаючі діуретики, інгібітори ангіотензинперетворюючого ферменту, інгібітори рецепторів ангіотензину ІІ, нестероїдні протизапальні препарати, гепарини (низькомолекулярний або нефракціонований гепарин), циклоспорин, такролімус та триметоприм.

    Розвиток гіперкаліємії може залежати від того, чи має пацієнт відповідні фактори ризику. Ризик виникнення гіперкаліємії зростає, якщо вищевказані лікарські засоби застосовувати одночасно.

    Небажані комбінації.

    З ацетилсаліциловою кислотою у знеболювальних, жарознижувальних та протизапальних дозах (і за аналогією інші саліцилати). Збільшується ризик кровотечі (пригнічення функції тромбоцитів та ураження слизової оболонки шлунково-кишкового тракту під дією саліцилатів). Слід застосовувати жарознижувальні, знеболювальні засоби, що не належать до саліцилатів (наприклад парацетамол).

    З нестероїдними протизапальними засобами, включаючи кеторолак (системне застосування). Збільшується ризик кровотечі (пригнічення функції тромбоцитів та ураження слизової оболонки шлунково-кишкового тракту під дією НПЗП). Якщо неможливо уникнути одночасного застосування, слід проводити ретельне клінічне спостереження.

    З декстраном 40 (парентеральне застосування). Підвищений ризик кровотечі (пригнічення декстраном 40 функції тромбоцитів).

    Комбінації, що потребують вжиття запобіжних заходів.

    З пероральними антикоагулянтами. Посилення антикоагулянтного ефекту. При заміні гепарину пероральним антикоагулянтом слід посилити клінічний нагляд.

    Комбінації, які слід враховувати.

    З інгібіторами агрегації тромбоцитів (крім ацетилсаліцилової кислоти у знеболювальних, жарознижувальних та протизапальних дозах), такими як абсиксимаб, ацетилсаліцилова кислота в антиагрегантних дозах при кардіологічних та неврологічних показаннях, берапрост, клопідогрель, ептифібатид, ілопрост, тиклопідин, тирофібан. Збільшується ризик кровотечі.

    Особливості застосування.

    Препарат не дозволяється вводити внутрішньом’язово.

    Хоча концентрації різних низькомолекулярних гепаринів визначаються в міжнародних одиницях (МО) анти-Ха активності, їх ефективність залежить не тільки від їх анти-Ха активності. Небезпечно заміняти один режим дозування НМГ на інший або один НМГ на інший синтетичний полісахарид, оскільки кожний режим було обґрунтовано специфічними клінічними дослідженнями. Отже, при застосуванні кожного препарату слід дотримуватися особливої обережності та виконувати спеціальні інструкції щодо застосування.

    Запобіжні заходи при застосуванні.

    Ризик виникнення кровотечі. Необхідно дотримуватись рекомендованих режимів дозування (дози та тривалість лікування). Невиконання цих рекомендацій може спричинити розвиток кровотечі, зокрема у пацієнтів групи ризику (пацієнти літнього віку, пацієнти з нирковою недостатністю та ін.).

    Випадки тяжких кровотеч були зареєстровані у пацієнтів літнього віку, зокрема через зниження функції нирок, що виникає з віком; у пацієнтів з нирковою недостатністю; у пацієнтів з масою тіла нижче 40 кг; при лікуванні, тривалість якого перевищила рекомендовану середню тривалість 10 днів; при недотриманні терапевтичних рекомендацій (зокрема тих, що стосуються тривалості лікування та корегування дози відповідно до маси тіла при лікуванні); при одночасному застосуванні з препаратами, які підвищують ризик розвитку кровотечі (див. розділ «Взаємодія з іншими лікарськими засобами та інші види взаємодій»).

    У будь-якому випадку пацієнти літнього віку та/або пацієнти з нирковою недостатністю, а також пацієнти, лікування яких триває більше 10 днів, повинні знаходитись під спеціальним наглядом.

    В окремих випадках кількісне визначення анти-Ха активності може бути корисним для виявлення кумуляції препарату (див. розділ «Особливості застосування»).

    Ризик гепариніндукованої тромбоцитопенії (ГІТ). Завжди слід припускати можливість розвитку ГІТ та терміново визначати рівень тромбоцитів (див. розділ «Особливості застосування») при розвитку у пацієнта, який отримує НМГ (у лікувальних або профілактичних дозах), таких тромботичних ускладнень, як:

    • загострення тромбозу, лікування якого проводиться;
    • флебіт;
    • легеневий емболізм;
    • гостра ішемія нижніх кінцівок;
    • інфаркт міокарда або ішемічний інсульт.

    Механічні протези клапанів серця. Застосування еноксапарину для профілактики тромбоемболічних ускладнень у пацієнтів з механічними протезами клапанів серця окремо не вивчалось. Однак декілька окремих випадків тромбозу було зареєстровано у пацієнтів з механічними протезами клапанів серця, які отримували еноксапарин для профілактики тромбоемболічних ускладнень.

    Вагітність. У ході клінічного дослідження за участю вагітних жінок з механічними протезами клапанів серця, які отримували еноксапарин у дозі 100 анти-Ха МО/кг два рази на добу для зменшення ризику тромбоемболічних ускладнень, у двох з восьми вагітних розвився тромбоз, що спричинив обструкцію клапана, яка призвела до загибелі жінки та плода. Окремі випадки тромбозу механічного клапану серця у вагітних жінок, які отримували еноксапарин для профілактики тромбоемболічних ускладнень, було також зареєстровано під час післяреєстраційного нагляду. Отже, у таких пацієнтів ризик тромбоемболічних ускладнень підвищений.

    Застереження при застосуванні.

    Кровотеча. Як і при застосуванні усіх інших антикоагулянтів, можлива кровотеча (див. розділ «Побічні реакції»). При розвитку кровотечі слід визначити її причину та призначити відповідне лікування.

    Функція нирок. Перш ніж почати лікування низькомолекулярним гепарином, слід оцінити стан функції нирок, зокрема у пацієнтів віком від 75 років, шляхом визначення кліренсу креатиніну (КК) за формулою Кокрофта, використовуючи дані останнього вимірювання маси тіла:

    • для пацієнтів чоловічої статі: КК = (140-вік) * маса тіла/(0,814 * креатинін в сироватці), де вік виражено в роках, маса — в кілограмах, а креатинін в сироватці — в мкмоль/л;
    • для жінок цю формулу корегують шляхом множення результату на 0,85.

    Якщо сироватковий креатинін виражено в мг/мл, показник слід помножити на коефіцієнт 8,8.

    Застосування НМГ у лікувальних дозах пацієнтам із діагностованою тяжкою нирковою недостатністю (кліренс креатиніну близько 30 мл/хв) протипоказане (див. розділ «Протипоказання»).

    Пацієнти з ожирінням. Пацієнти з ожирінням мають підвищений ризик виникнення тромбоемболії. Безпека та ефективність профілактичних доз для пацієнтів з ожирінням (індекс маси тіла > 30 кг/м2) не були повністю визначені і немає рекомендацій щодо корекції дози для цих пацієнтів. Ці пацієнти повинні перебувати під ретельним наглядом щодо виникнення симптомів тромбоемболії.

    Лабораторні показники.

    Контроль рівня тромбоцитів у пацієнтів, які застосовують НМГ та мають ризик гепариніндукованої тромбоцитопенії (наприклад ГІТ ІІ типу).

    НМГ можуть спричинити розвиток ГІТ II типу — серйозної імуноопосередкованої тромбоцитопенії, яка може призвести до артеріальних або венозних тромбоемболічних подій, що можуть бути небезпечними для життя або погіршувати функціональний прогноз для пацієнтів (див. розділ «Побічні реакції»). Для своєчасного виявлення ГІТ за пацієнтами необхідно здійснювати відповідне спостереження.

    Пацієнти, що перенесли оперативне втручання або нещодавно отримали травму (протягом 3 місяців). Незалежно від того, призначається препарат з метою лікування або профілактики, в усіх пацієнтів необхідно систематично проводити лабораторне дослідження, оскільки частота ГІТ становить > 0,1% або навіть > 1% у хірургії та травматології. Це дослідження має включати визначення кількості тромбоцитів:

    • перед призначенням лікування НМГ або не пізніше ніж протягом 24 годин після початку терапії препаратом;
    • потім двічі на тиждень протягом 1 місяця (період підвищеного ризику);
    • потім 1 раз на тиждень до припинення лікування у разі тривалого лікування.

    Пацієнти з іншими станами, відмінними від оперативного втручання або нещодавньої травми (протягом 3 місяців). Незалежно від того, призначається препарат з метою лікування чи профілактики, необхідне систематичне виконання лабораторних досліджень згідно із тими ж принципами, що застосовуються в хірургії і травматології (див. вище), у пацієнтів:

    • які раніше отримували нефракціонований гепарин (НФГ) або НМГ в останні 6 місяців, враховуючи, що частота ГІТ становить > 0,1% або навіть > 1%;
    • які мають значущі супутні захворювання, враховуючи потенційну тяжкість ГІТ у таких пацієнтів.

    У інших випадках з огляду на більш низьку частоту розвитку ГІТ (< 0,1%) моніторинг кількості тромбоцитів може бути обмежений такими заходами:

    • одноразовий контроль кількості тромбоцитів на початку лікування або не пізніше ніж через 24 години після початку лікування;
    • контроль кількості тромбоцитів за наявності клінічних симптомів, що вказують на ГІТ (будь-який новий епізод артеріальної та/або венозної тромбоемболії, будь-яке болісне ураження шкіри в місці ін’єкції, будь-які алергічні або анафілактичні реакції на тлі лікування). Пацієнтів необхідно поінформувати про можливість виникнення таких симптомів та про необхідність повідомляти про них лікарю.

    Слід припустити виникнення ГІТ, якщо кількість тромбоцитів менше 150 000/мм3 (або 1509/л) та/або якщо спостерігається відносне зменшення кількості тромбоцитів на 30−50% порівняно з кількістю тромбоцитів перед початком лікування. ГІТ розвивається переважно через 5−21 день після початку лікування гепарином (з максимальною частотою розвитку через приблизно 10 діб). Однак у пацієнтів із ГІТ в анамнезі це ускладнення може виникнути значно раніше. Також повідомлялося про окремі випадки розвитку ГІТ після 21-го дня лікування. У зв’язку з цим слід докладати систематичних зусиль для виявлення пацієнтів з таким анамнезом шляхом детального опитування перед початком лікування. В усіх випадках виникнення ГІТ є невідкладним станом і вимагає консультації зі спеціалістом. Будь-яке значне зменшення кількості тромбоцитів (на 30−50% порівняно із вихідним рівнем) є попереджувальним сигналом, навіть якщо показники не досягли критичного рівня. Якщо спостерігається зниження кількості тромбоцитів, то в усіх випадках необхідно вжити таких заходів:

    1. Негайно визначити кількість тромбоцитів для підтвердження отриманих результатів.

    2. Відмінити терапію гепарином, якщо цей аналіз підтверджує значне зниження кількості тромбоцитів та якщо іншої очевидної причини цього не виявлено. Для проведення in vitro тесту на агрегацію тромбоцитів та імунологічного дослідження зразок необхідно помістити у пробірку з цитратним розчином. Однак за таких умов негайні заходи, яких необхідно вжити, не повинні ґрунтуватися на результатах in vitro тесту на агрегацію тромбоцитів або імунологічного дослідження, оскільки існує лише декілька спеціалізованих лабораторій, які можуть проводити такі тести у звичному порядку, а їх результати можна отримати, в найкращому разі, лише через декілька годин. Проте такі дослідження є необхідними, тому що вони можуть допомогти діагностувати це ускладнення, оскільки ризик виникнення тромбозу при продовженні лікування гепарином у таких випадках є дуже високим.

    3. Проводити профілактику або лікування тромботичних ускладнень, пов’язаних з ГІТ. Якщо продовження антикоагулянтної терапії є дуже важливим, гепарин слід замінити антитромботичним засобом, що належить до іншої групи препаратів, наприклад данапароїдом натрію або лепірудином, який призначають у лікувальних або профілактичних дозах індивідуально для кожного пацієнта. Заміну пероральними антикоагулянтами можна проводити тільки після того, як кількість тромбоцитів повернеться до норми, оскільки існує ризик загострення тромбозу при застосуванні пероральних антикоагулянтів.

    Заміна гепарину пероральними антикоагулянтами. Слід посилити клінічний нагляд та підвищити частоту виконання лабораторних аналізів (протромбіновий час, що виражений як міжнародне нормалізоване співвідношення (МНС)) для контролю за ефектом пероральних антикоагулянтів.

    У зв’язку з існуванням проміжку часу для досягнення максимального ефекту перорального антикоагулянту, лікування гепарином у постійній дозі потрібно продовжувати протягом часу, необхідного для підтримання МНС у межах бажаного терапевтичного діапазону при визначенні в двох послідовних аналізах.

    Моніторинг анти-Ха активності. Оскільки більшість клінічних досліджень, які продемонстрували ефективність НМГ, були проведені із застосуванням дози, розрахованої відповідно до маси тіла пацієнта, та без спеціального моніторингу лабораторних показників, значення лабораторного контролю для оцінки ефективності лікування НМГ не встановлено. Однак у певних клінічних ситуаціях, які часто супроводжуються ризиком передозування, лабораторні аналізи, а саме моніторинг анти-Ха активності, може бути корисним для контролю ризику виникнення кровотечі.

    Ці ситуації переважно стосуються лікувальних показань до застосування НМГ і пов’язані з дозами, що призначають пацієнтам:

    • з легким та помірним порушенням функції нирок (кліренс креатиніну 30−60 мл/хв за формулою Кокрофта). Оскільки на відміну від стандартного нефракціонованого гепарину НМГ виводиться переважно нирками, будь-яка ниркова недостатність може стати причиною виникнення відносного передозування. Тяжка ниркова недостатність є протипоказанням до застосування НМГ в лікувальних дозах (див. розділ «Протипоказання»);
    • з надмірно великою або надмірно низькою масою тіла (схуднення або навіть кахексія, ожиріння);
    • з кровотечею нез’ясованої етіології.

    На відміну від цього, проведення лабораторного моніторингу не рекомендується у разі застосування профілактичних доз, якщо НМГ застосовується відповідно до терапевтичних рекомендацій (зокрема щодо тривалості лікування), а також під час гемодіалізу.

    Для виявлення можливої кумуляції гепарину після багатократного введення рекомендується при необхідності брати кров на аналіз на піку активності (згідно з наявними даними), тобто через приблизно 4 години після третьої ін’єкції, якщо препарат вводиться підшкірно 2 рази на добу.

    Необхідність проведення повторних аналізів анти-Ха активності для визначення рівня гепарину в крові, наприклад, через кожні 2−3 доби, вирішується в індивідуальному порядку залежно від результатів попереднього аналізу. Також може бути необхідно відкоригувати дозу НМГ.

    Визначено, що анти-Ха активність змінюється залежно від НМГ та режиму дозування.

    Середнє значення (± стандартне відхилення), яке спостерігалося через 4 години після сьомої ін’єкції еноксапарину у дозі 100 анти-Ха МО/кг/ін’єкцію 2 рази на добу, становило 1,20±0,17 анти-Ха МО/мл.

    Це середнє значення показника спостерігалося під час клінічних досліджень, у яких визначали анти-Ха активність хромогенним (амідолітичним) методом.

    Контроль активованого часткового тромбопластинового часу (АЧТЧ). Деякі НМГ спричиняють помірне підвищення АЧТЧ. Оскільки клінічне значення цього ефекту не з’ясоване, немає необхідності використовувати цей тест для моніторингу лікування.

    Спінальна/епідуральна анестезія у хворих, які отримують профілактичне лікування НМГ. Ніколи не можна проводити епідуральну або спінальну анестезію пацієнтам, які отримують терапію НМГ у лікувальних дозах.

    Як і у разі застосування інших антикоагулянтів, при застосуванні НМГ під час проведення спінальної/епідуральної анестезії повідомлялося про рідкісні випадки спінальних гематом, що спричиняли тривалий або постійний параліч.

    Ризик розвитку спінальної гематоми вищий у разі епідуральної анестезії із застосуванням катетера, ніж у разі спінальної анестезії.

    Ризик виникнення таких рідкісних випадків може зростати при тривалому використанні епідуральних катетерів у післяопераційний період або у разі наявності в минулому хірургічних втручаннь на хребті або при деформації хребта (наприклад анкілозуючий спондилоартрит).

    Встановлення або видалення катетера найкраще здійснювати тоді, коли антикоагулянтний ефект еноксапарину є низьким. Проте точний час досягнення достатньо низького антикоагулянтного ефекту для кожного окремого пацієнта індивідуальний.

    Якщо передопераційне застомування НМГ є необхідним (пацієнти, які довгий час прикуті до ліжка, травма) і якщо користь від місцевої спінальної анестезії або люмбальної пункції була ретельно зважена, пацієнтам, які отримали перед операцією ін’єкцію НМГ, можна проводити таку анестезію за умови, що між ін’єкцією гепарину і спінальною анестезією пройшло не менше 12 годин. Проте, оскільки анти-Xa активність може зберігатися і після цього 12-годинного інтервалу, все ще може виникнути нейроаксіальна гематома. У пацієнтів з кліренсом креатиніну < 30 мл/хв слід витримувати принаймні 24 години між ін'єкцією гепарину та спінальною анестезією.

    Рекомендується ретельний моніторинг неврологічного стану пацієнта через ризик виникнення спінальної гематоми.

    Майже в усіх пацієнтів через 6−8 годин після анестезії або після видалення катетера можна розпочинати профілактичну терапію НМГ при проведенні неврологічного спостереження.

    Слід бути особливо обережними при застосуванні препарату одночасно з іншими лікарськими засобами, які впливають на гемостаз (особливо нестероїдними протизапальними засобами, аспірином).

    Стани, що супроводжуються особливим ризиком. Спостереження за ходом лікування слід посилити у таких випадках:

    • печінкова недостатність;
    • наявність в анамнезі шлунково-кишкових виразок або інших органічних уражень, які зумовлюють кровотечі;
    • судинне хоріоретинальне захворювання;
    • післяопераційний період після хірургічного втручання на головному або спинному мозку;
    • люмбальна пункція: слід враховувати ризик інтраспінальної кровотечі і, якщо можливо, відкладати її проведення на якнайдовший час;
    • одночасне застосування з лікарськими засобами, що впливають на гемостаз (див. розділ «Взаємодія з іншими лікарськими засобами та інші види взаємодій»).

    Перкутанні процедури реваскуляризації коронарних артерій. Для мінімізації ризику розвитку кровотечі у пацієнтів, яким проводиться перкутанне коронарне втручання (ПКВ) при лікуванні нестабільної стенокардії, інфаркту міокарда без зубця Q або гострого інфаркту міокарда з підйомом сегмента ST, слід точно дотримуватися рекомендованих інтервалів між введенням доз еноксапарину. Важливе значення має досягнення гемостазу у місці пункції після проведення ПКВ. У разі застосування спеціальних засобів для закриття судини (гемостатичних пристроїв) слід негайно видалити провідник. У разі ручної компресії провідник необхідно видалити через 6 годин після останнього підшкірного/внутрішньовенного введення еноксапарину. При продовженні лікування із застосуванням еноксапарину наступну ін’єкцію слід робити не раніше ніж через 6−8 годин після видалення провідника. Необхідно спостерігати за місцем пункції при ПКВ для виявлення будь-яких ознак кровотечі або гематоми.

    Застосування у період вагітності або годування груддю.

    Вагітність.

    У дослідженнях на тваринах не було виявлено жодних доказів тератогенного впливу еноксапарину, тому не очікується цього ефекту у людини.

    Відповідних клінічних даних недостатньо для оцінки можливих тератогенних або фетотоксичних ефектів еноксапарину при його введенні у лікувальних дозах у період вагітності.

    Тому, як запобіжний захід, еноксапарин в лікувальних дозах переважно не слід призначати у період вагітності.

    У жодному разі не можна проводити спінальну або епідуральну анестезію у пацієнтів, які отримують терапію НМГ у лікувальних дозах.

    Годування груддю.

    Оскільки гастроінтестинальна абсорбція у новонароджених є малоймовірною, жінкам, які годують груддю, лікування еноксапарином не протипоказане.

    Здатність впливати на швидкість реакції при керуванні автотранспортом або іншими механізмами.

    Прийом препарату не впливає на здатність керувати автотранспортним засобом та працювати з іншими механізмами. Проте слід бути обережними з огляду на можливі побічні реакції (див. розділ «Побічні реакції»).

    Спосіб застосування та дози.

    Шлях введення — підшкірний (за винятком пацієнтів з інфарктом міокарда з елевацією сегмента ST, яким необхідне внутрішньовенне болюсне введення).

    Рекомендований для застосування дорослим.

    Препарат не можна вводити внутрішньом’язово.

    1 мл розчину для ін’єкцій еквівалентний приблизно 10000 анти-Ха МО еноксапарину.

    Техніка підшкірного введення.

    Дозу еноксапарину слід відкоригувати залежно від маси тіла пацієнта. Перед проведенням ін’єкції необхідно видалити зайвий об’єм препарату. Якщо зайвого об’єму немає, то перед проведенням ін’єкції не потрібно видаляти пухирці повітря зі шприца.

    Підшкірне введення еноксапарину слід проводити переважно у положенні пацієнта лежачи на спині. Місця введення препарату слід чергувати, проводячи ін’єкції то у ліву, то у праву передньолатеральну або задньолатеральну ділянку черевної стінки.

    Голку слід вводити на всю довжину у складку шкіри, зібрану між великим і вказівним пальцем, перпендикулярно до поверхні шкіри. Цю складку шкіри слід утримувати пальцями впродовж усієї ін’єкції.

    Загальні рекомендації.

    Упродовж усього періоду лікування слід регулярно контролювати кількість тромбоцитів, оскільки існує ризик виникнення гепариніндукованої тромбоцитопенії (ГІТ) (див. розділ «Особливості застосування»).

    Лікування діагностованого тромбозу глибоких вен (ТГВ), який супроводжується або не супроводжується тромбоемболією легеневої артерії, при відсутності тяжких клінічних симптомів.

    При підозрі на тромбоз глибоких вен слід провести відповідне обстеження для підтвердження діагнозу.

    Схема введення. Вводити 2 ін’єкції на добу з інтервалом у 12 годин.

    Доза на 1 ін’єкцію становить 100 анти-Ха МО/кг.

    Дозування НМГ з урахуванням маси тіла для пацієнтів з масою тіла більше 100 кг або менше 40 кг не вивчали. У пацієнтів з масою тіла більше 100 кг ефективність терапії НМГ може бути дещо нижчою, а у пацієнтів з масою тіла менше 40 кг можливий підвищений ризик кровотечі. Такі пацієнти повинні знаходитись під особливим клінічним спостереженням.

    Тривалість лікування ТГВ. При застосуванні НМГ слід якомога раніше переходити на терапію пероральними антикоагулянтами, якщо не існує протипоказань для цього. Тривалість лікування НМГ не повинна перевищувати 10 діб, включаючи час, необхідний для досягнення належного терапевтичного ефекту перорального антикоагулянту, за винятком випадків, коли цього ефекту важко досягти (див. розділ «Особливості застосування»). Отже, лікування пероральними антикоагулянтами слід розпочинати якомога раніше.

    Лікування нестабільної стенокардії та гострого інфаркту міокарда без зубця Q. Еноксапарин призначають у дозі 100 анти-Ха МО/кг, яку вводять підшкірно 2 рази на добу через кожні 12 годин, у комбінації з ацетилсаліциловою кислотою (рекомендована доза − 75−325 мг внутрішньо після мінімальної навантажувальної дози 160 мг).

    Рекомендована тривалість лікування становить 2−8 діб, до досягнення стабілізації клінічного стану.

    Лікування гострого інфаркту міокарда з підйомом сегмента ST, у комбінації з тромболітичним засобом, у пацієнтів, у яких планується або не планується проведення перкутанного коронарного втручання.

    Початкову внутрішньовенну болюсну ін’єкцію вводять у дозі 3000 анти-Ха МО. Слідом за нею підшкірно вводять 100 анти-Ха МО/кг протягом 15 хвилин, потім кожні 12 годин (для перших двох підшкірних ін’єкцій максимальна сумарна доза становить 10000 анти-Ха МО).

    Першу дозу еноксапарину слід вводити за 15 хвилин до або через 30 хвилин після початку тромболітичної терапії (фібриноспецифічної або ні).

    Рекомендована тривалість лікування становить 8 днів або доки пацієнта не випишуть зі стаціонару, якщо госпіталізація триває менше 8 днів.

    Супутня терапія: після появи симптомів слід як найшвидше починати прийом ацетилсаліцилової кислоти і продовжувати у дозі 75−325 мг на добу протягом не менше 30 днів, якщо не показано інше.

    Пацієнти, яким проводиться перкутанне коронарне втручання:

    • якщо з часу останнього підшкірного введення еноксапарину до роздування балона пройшло менше 8 годин, додаткове введення еноксапарину не потрібне;
    • якщо з часу останнього підшкірного введення еноксапарину до роздування балона пройшло більше 8 годин, необхідно провести внутрішньовенну болюсну ін’єкцію еноксапарину в дозі 30 анти-Ха МО/кг. Для забезпечення точності об’ємів ін’єкції рекомендується розвести препарат до 300 МО/мл (тобто 0,3 мл еноксапарину, розведеного у 10 мл) (див. таблицю 1).

    Таблиця 1.

    Об’єми, необхідні для ін’єкційного введення, коли розведення препарату здійснюється для пацієнтів, яким проводиться перкутанне коронарне втручання:

    Маса

    (кг)

    Необхідна доза

    (МО)

    Об’єм, необхідний для ін’єкційного введення, при розведенні до 300 МО/мл (тобто 0,3 мл еноксапарину розведені в 10 мл)

    (мл)

    45 1350 4,5
    50 1500 5
    55 1650 5,5
    60 1800 6
    65 1950 6,5
    70 2100 7
    75 2250 7,5
    80 2400 8
    85 2550 8,5
    90 2700 9
    95 2850 9,5
    100 3000 10

    Пацієнтам віком від 75 років, які знаходяться на лікуванні з приводу гострого інфаркту міокарда з підйомом сегмента ST, початкову внутрішньовенну болюсну ін’єкцію еноксапарину не проводять. Кожні 12 годин їм слід підшкірно вводити еноксапарин в дозі 75 анти-Ха МО/кг (тільки для перших двох ін’єкцій максимальна сумарна доза становить 7500 анти-Ха МО).

    Інструкції щодо самостійного ведення препарату Клексан® у шприц-дозі з захисною системою голки

    Для запобігання випадковому уколу голкою після ін’єкції шприци оснащені автоматичною захисною системою голки.

    1. Вимити руки та ділянку, у яку буде виконуватися ін’єкція препарату, водою з милом. Висушити їх.

    2. Впевнитись у тому, що добре видно місце, у яке слід вводити препарат.

    3. Обрати ділянку у правій або лівій частині живота. Ця ділянка має бути віддалена (у напрямку до боків) від пупка щонайменше на 5 сантиметрів.

    4. Змінювати місце ін’єкції, виконуючи її поперемінно у праву та ліву сторони живота, залежно від того, в яку сторону було зроблено ін’єкцію минулого разу. Очистити місце ін’єкції тампоном зі спиртом.

    5. Обережно зняти ковпачок з голки, приєднаної до шприца з препаратом Клексан®. Викинути цей ковпачок. Шприц є попередньо наповненим і готовим до використання. НЕ натискати на поршень до виконання ін’єкції, щоб позбутися бульбашок повітря. Це може призвести до втрати лікарського засобу. Після того, як знято ковпачок, не допускати, щоб голка торкалася чого-небудь. Це необхідно для збереження стерильності голки.

    6. Тримати шприц у руці так, як олівець при письмі, та іншою рукою затиснути очищену ділянку живота між вказівним і великим пальцями, щоб утворилася складка шкіри. Обов’язково утримувати шкірну складку протягом усієї ін’єкції.

    7. Тримати шприц таким чином, щоб голка була спрямована донизу (вертикально під кутом 90°). Ввести голку у шкірну складку на всю довжину.

    8. Натиснути на поршень шприца великим пальцем. Обов’язково утримувати шкірну складку протягом усієї ін’єкції.

    9. Витягнути голку прямо у зворотному напрямку і відпустити складку шкіри. Направити голку вниз і в бік від себе та інших, а потім натиснути на поршень, щоб активувати захисну систему. При цьому голка автоматично вкриється захисним чохлом. Одразу ж викинути шприц у найближчий контейнер для гострих предметів.

    Примітка: захисна система, яка призводить до утворення захисного чохла, може бути активована лише після випорожнення шприца натисканням поршня до кінця.

    Для уникнення утворення синця не розтирати місце ін’єкції після введення препарату.

    Діти.

    Через відсутність відповідних даних не рекомендується застосовувати НМГ у педіатричній практиці.

    Передозування.

    Випадкове передозування при підшкірному введенні масивних доз НМГ може призвести до геморагічних ускладнень.

    У разі кровотечі для лікування деяких пацієнтів можна застосовувати протаміну сульфат, враховуючи такі фактори:

    • ефективність протаміну сульфату набагато нижча, ніж ефективність, зареєстрована при передозуванні нефракціонованого гепарину;
    • через можливість виникнення побічних ефектів (зокрема анафілактичний шок) слід ретельно зважити співвідношення ризик/користь перед застосуванням протаміну сульфату.

    Нейтралізацію еноксапарину здійснюють шляхом повільного внутрішньовенного введення протаміну (сульфату або гідрохлориду).

    Необхідна доза протаміну залежить:

    • від введеної дози гепарину (100 протигепаринових одиниць протаміну нейтралізують активність 100 анти-Ха МО НМГ), якщо з моменту введення еноксапарину натрію пройшло не більше 8 годин;
    • від часу, що пройшов з моменту введення гепарину:
    • якщо з моменту введення еноксапарину натрію пройшло більше 8 годин або якщо потрібна друга доза протаміну, можна вводити інфузію 50 протигепаринових одиниць протаміну на 100 анти-Ха МО еноксапарину натрію;
    • якщо з моменту ін’єкції еноксапарину натрію пройшло більше 12 годин, немає необхідності вводити протамін.

    Ці рекомендації стосуються пацієнтів з нормальною функцією нирок, які отримують повторні дози.

    Однак повністю нейтралізувати анти-Ха активність неможливо.

    Крім того, нейтралізація може мати тимчасовий характер внаслідок особливостей фармакокінетики всмоктування НМГ, в результаті чого може виникнути необхідність розподілити загальну розраховану дозу протаміну на декілька ін’єкцій (2−4), які вводяться протягом 24 годин.

    Після потрапляння НМГ в шлунок, навіть у великих кількостях, тяжкі ускладнення є малоймовірними (таких випадків зареєстровано не було) внаслідок незначного всмоктування лікарського засобу у шлунку та кишечнику.

    Побічні реакції.

    Побічні реакції, що спостерігалися в клінічних дослідженнях і про які повідомлялося в постмаркетинговий період, детально описані нижче.

    За частотою виникнення побічні реакції розподілено на такі категорії: дуже часто (≥1/10); часто (від ≥1/100 до до <1/10); нечасто (від ≥1/1000 до <1/100); рідко (від ≥1/10000 до <1/1000); дуже рідко (<1/10000), частота невідома (неможливо оцінити за наявними даними).

    Досвід застосування у клінічних дослідженнях. В рамках клінічних досліджень еноксапарин застосовували більш ніж 15 000 пацієнтам.

    Кількість пацієнтів, показання та схеми дозування детально представлені у таблиці 2.

    Таблиця 2.

    Показання Профілактика венозних тромбоембо-лій у хірургічних пацієнтів Профілактика тромбозу глибоких вен у терапевтичних пацієнтів під час гострого захворювання Лікування тромбозу глибоких вен з емболією легеневої артерії або без неї Лікування нестабільної стенокардії або інфаркту міокарда без зубця Q Лікування інфаркту міокарда з елевацією сегмента ST
    Кількість пацієнтів, які отримували еноксапарин 1776 1169 559 1578 10 176
    Схема дозування 40 мг підшкірно один раз на добу 40 мг підшкірно один раз на добу 1 мг/кг підшкірно кожні 12 годин

    або

    1,5 мг/кг підшкірно один раз на добу

    1 мг/кг підшкірно кожні 12 годин 30 мг внутрішньо-венно болюсно, після чого по

    1 мг/кг підшкірно кожні

    12 годин

    Кровотечі. В клінічних дослідженнях кровотечі були побічними реакціями, про які повідомлялось найбільш часто. До них належать і серйозні кровотечі, про які повідомлялось у 4,2% пацієнтів (хірургічного профілю). Деякі з цих випадків були летальними.

    Геморагічні ускладнення розцінювались як серйозні у таких випадках:

    • якщо кровотеча спричинила значущу клінічну подію;
    • якщо кровотеча супроводжувалася зниженням рівня гемоглобіну на ≥ 2 г/дл або трансфузією 2 або більше одиниць препаратів крові;
    • ретроперитонеальні та внутрішньочерепні крововиливи завжди розцінювались як серйозні.

    Як і у разі застосування інших антикоагулянтів, кровотеча може виникати за наявності супутніх факторів ризику, таких як:

    • органічні ураження зі схильністю до кровотечі,
    • інвазивні процедури або одночасне застосування лікарських засобів, які впливають на гемостаз (див. розділи «Особливості застосування» та «Взаємодія з іншими лікарськими засобами та інші види взаємодій»).

    Таблиця 3.

    Система-орган-клас за класифіка-цією MedDRA Профілак-тика тромбозу глибоких вен у хірургічних пацієнтів Профілактика тромбозу глибоких вен у терапевтичних пацієнтів Консервативне лікування тромбозу глибоких вен з емболією легеневої артерії або без неї Нестабільна стенокардія/інфаркт міокарда без елевації сегмента ST Інфаркт міокарда з елевацією сегмента ST
    Розлади з боку судин Дуже часто:

    геморагічні явища*

    Рідко:

    ретропери-тонеальний крововилив

    Часто:

    геморагічні явища*

    Дуже часто:

    геморагічні явища*

    Нечасто:

    внутрішньо-черепний крововилив, ретроперито-неальний крововилив

    Часто:

    геморагічні явища*

    Рідко:

    ретроперито-неальний крововилив

    Часто:

    геморагічні явища*

    Нечасто:

    внутріш-ньочерепний крововилив, ретропери-тонеальний крововилив

    * Наприклад: гематома, екхімоз (не в місці ін’єкції), гематома рани, гематурія, носова кровотеча та шлунково-кишкова кровотеча.

    Тромбоцитопенія та тромбоцитоз.

    Таблиця 4.

    Система-орган-клас за класифіка-цією MedDRA Профілактика тромбозу глибоких вен у хірургічних пацієнтів Профілактика тромбозу глибоких вен у терапевтичних пацієнтів Консервативне лікування тромбозу глибоких вен з емболією легеневої артерії або без неї Нестабільна стенокардія/інфаркт міокарда без елевації сегмента ST Інфаркт міокарда з елевацією сегмента ST
    Розлади з боку крові та лімфатичної системи Дуже часто:

    тромбоцитоз*

    Часто:

    тромбоцито-пенія

    Нечасто:

    тромбоцито-пенія

    Дуже часто:

    тромбоцитоз*

    Часто:

    тромбоцито-пенія

    Нечасто:

    тромбоцито-пенія

    Часто:

    тромбоцитоз*,

    тромбо-цитопенія

    Дуже рідко:

    імуноалергічна тромбо-цитопенія

    * Кількість тромбоцитів > 400 Г/л

    Інші небажані реакції, які спостерігались в клінічних дослідженнях, представлені нижче незалежно від показання до застосування препарату та класифіковані за категоріями «Система-Орган-Клас», за частотою виникнення та в порядку зменшення їхньої серйозності.

    Система-орган-клас за класифікацією MedDRA Небажані ефекти (при застосуванні препарату при всіх показаннях)
    Розлади з боку імунної системи Часто: алергічна реакція, що в деяких випадках може призвести до припинення лікування препаратом

    Рідко: анафілактична або анафілактоїдна реакція

    Розлади з боку печінки та жовчовивідних шляхів Дуже часто: підвищення рівнів печінкових ферментів (головним чином рівнів трансаміназ більш ніж у 3 рази від верхньої межі норми)
    Розлади з боку шкіри та підшкірної клітковини Часто: кропив’янка, свербіння, еритема

    Нечасто: бульозний дерматит

    Загальні розлади та реакції у місці введення препарату Часто: гематома в місці ін’єкції*, біль в місці ін’єкції, інша реакція в місці ін’єкції (наприклад набряк, крововилив, алергічна реакція, запалення, утворення вузликів, інші реакції)

    Нечасто: некроз шкіри в місці ін’єкції, що може розвинутись після появи пурпури чи інфільтрованих та болісних еритематозних плям, що вимагає негайного припинення лікування препаратом; місцеве подразнення

    Зміни при лабораторних та інструментальних дослідженнях Рідко: гіперкаліємія

    * Ризик підвищується у разі недотримання рекомендованої техніки здійснення ін’єкції або використання невідповідного ін’єкційного матеріалу.

    Досвід застосування у постмаркетинговий період.

    Побічні реакції, що наведено нижче, були виявлені в постреєстраційний період. Оскільки про ці реакції повідомлялося добровільно, їх частота оцінюється як «невідома» (не може бути оцінена за наявними даними).

    Розлади з боку імунної системи. Шкірні або системні алергічні ефекти (анафілактичні або анафілактоїдні реакції, в тому числі шок), які у окремих випадках можуть призводити до відміни препарату.

    Розлади з боку нервової системи. Головний біль.

    Розлади з боку судин. Були зареєстровані випадки значних геморагічних ускладнень, деякі з них були летальними. Нечастими побічними реакціями були внутрішньочерепні та ретроперитонеальні крововиливи. Також реєструвалися випадки геморагічних ускладнень (кровотечі), таких як гематома, екхімоз у місцях, відмінних від місця ін’єкції, гематома рани, гематурія, носова кровотеча та шлунково-кишкова кровотеча. Вони головним чином пов’язані:

    • із супутніми факторами ризику: наявність органічних уражень, що мають схильність до кровотечі, певні комбінації лікарських засобів (див. розділ «Протипоказання» та «Взаємодія з іншими лікарськими засобами та інші види взаємодій»), вік, недостатність функції нирок, низька маса тіла.
    • з недотриманням терапевтичних рекомендацій, зокрема таких, що стосуються тривалості лікування та корекції дози відповідно до маси тіла (див. розділ «Особливості застосування»).

    Зареєстровано поодинокі випадки спінальної гематоми після введення НМГ під час спінальної анестезії, аналгезії або епідуральної анестезії. Ці гематоми спричиняли неврологічні ушкодження різного ступеня тяжкості, в тому числі тривалий та постійний параліч (див. розділ «Особливості застосування»).

    Після підшкірної ін’єкції можливе утворення гематоми у місці введення препарату. Були зареєстровані випадки болю у місці ін’єкції, інших реакцій, включаючи подразнення, набряк у місці ін’єкції, гіперчутливість, запалення та утворення вузликів. Цей ризик підвищується при недотриманні рекомендованої техніки проведення ін’єкцій та при використанні невідповідного ін’єкційного матеріалу. У результаті запальної реакції можуть виникнути вузлики у місці ін’єкції, які зникають протягом декількох днів. Їх поява не потребує припинення лікування.

    Повідомлялося про виникнення тромбоцитопенії. Існує два її типи.

    Тип І − найбільш поширені випадки, зазвичай помірного ступеня тяжкості (більше 100000/мм3), з’являються на ранніх етапах (до 5 дня) і не потребують припинення лікування.

    Тип ІІ − рідкісні випадки тяжкої імуноалергічної тромбоцитопенії (ГІТ). Частота виникнення досліджена недостатньо (див. розділ «Особливості застосування»).

    Можливе безсимптомне та оборотне підвищення рівня тромбоцитів.

    Геморагічна анемія.

    При застосуванні гепаринів були зареєстровані поодинокі випадки некрозу шкіри, переважно у місці ін’єкції. Їм може передувати поява пурпури або інфільтрованих та болісних еритематозних плям. У таких випадках слід негайно припинити терапію.

    Виникали нечасті прояви системних алергічних реакцій (анафілактичні/анафілактоїдні реакції, включаючи шок) або реакцій з боку шкіри (кропив’янка, свербіж, еритема, бульозні висипання), які в певних випадках могли призводити до припинення лікування. Як і при застосуванні нефракціонованих гепаринів, не виключена можливість розвитку остеопорозу при подовженні тривалості лікування.

    Нефракціоновані гепарини можуть спричиняти гіпоальдостеронізм, який призводить до збільшення плазмових рівнів калію. Рідко може виникнути клінічно значуща гіперкаліємія, особливо у пацієнтів з хронічною нирковою недостатністю та цукровим діабетом.

    Повідомлялося про випадки транзиторного підвищення рівнів трансаміназ, гепатоцелюлярного або холестатичного ураження печінки.

    Зареєстровано декілька випадків гіперкаліємії.

    Повідомлялося про виникнення головного болю, алопеції.

    Дуже рідко реєструвалися випадки васкуліту внаслідок підвищення чутливості шкіри.

    Досить рідко виникала гіпереозинофілія, як самостійно, так і на фоні шкірних реакцій, яка зникала після припинення лікування.

    Термін придатності.

    3 роки.

    Умови зберігання.

    Зберігати у недоступному для дітей місці. Зберігати при температурі не вище 25 °C. Не заморожувати.

    Упаковка.

    № 2: по 0,8 мл у шприц-дозі із захисною системою голки, по 2 шприц-дози у блістері, по 1 блістеру в картонній коробці.

    Категорія відпуску.

    За рецептом.

    Виробник.

    САНОФІ ВІНТРОП ІНДАСТРІА.

    Місцезнаходження виробника та його адреса місця провадження діяльності.

    180 рю Жан Жорес 94700 МЕЗОН-АЛЬФОР, Франція.

    або

    1051 бульвар Ендустрієль 76580 ЛЬО ТРЕ, Франція.

    Заявник.

    ТОВ «Санофі-Авентіс Україна».

    Діагнози, при яких застосовують КЛЕКСАН

    Дата додавання: 17.07.2020 р.
    © Компендиум 2019

    Ціни на КЛЕКСАН в містах України

    Дніпро 1325.17 грн./уп.

    «1 СОЦІАЛЬНА АПТЕКА» Дніпро, вул. 20-річчя Перемоги, 33, тел.: +3806346018951,302.64 грн./уп.

    Житомир 1350.38 грн./уп.

    «ЖИТОМИРЛІКИ» Житомир, вул. Фещенка-Чопівського, 24/4, тел.: +3805037559211,324.67 грн./уп.

    Запоріжжя 1282.38 грн./уп.

    «АПТЕКА ДОБРОГО ДНЯ» Запоріжжя, шосе Оріховське, 10, тел.: +3806121903251,256.50 грн./уп.

    Івано-Франківск 1301.21 грн./уп.

    «АПТЕКА ДОБРОГО ДНЯ» Івано-Франківськ, вул. Привокзальна, 9/2, тел.: +3809309048451,256.50 грн./уп.

    Київ 1347.07 грн./уп.

    «ФАРМАЦІЯ» Київ, вул. Булгакова, 13, тел.: +3804440212041,230.00 грн./уп.

    Луцьк 1340.97 грн./уп.

    «ВОЛИНЬФАРМ» Луцьк, просп. Грушевського, 21, тел.: +3805037559061,309.18 грн./уп.

    Львів 1428.35 грн./уп.

    «АПТЕКА ДОБРОГО ДНЯ» Львів, вул. Пасічна, 92Г, тел.: +3809335470911,256.50 грн./уп.

    Миколаїв 1376.1 грн./уп.

    «АПТЕКА ТВОГО МІСТА» Миколаїв, пров. Корабелів, 2И, тел.: +3809353533161,376.10 грн./уп.

    Одеса 1418.54 грн./уп.

    «АПТЕКА ДОБРОГО ДНЯ» Одеса, дорога Фонтанська, 63, тел.: +3804873784321,256.50 грн./уп.

    Полтава 1445.7 грн./уп.

    «МЕД-СЕРВІС» Полтава, вул. Мазепи Івана, 3, тел.: +3805326057801,350.90 грн./уп.

    Рівне 1325.58 грн./уп.

    «РІВНЕ-МЕДФАРМ» Рівне, вул. Медична, 7, тел.: +3805043178791,257.51 грн./уп.

    Тернопіль 1436.55 грн./уп.

    «БАЖАЄМО ЗДОРОВ'Я» Тернопіль, просп. Злуки, 45Б1,339.95 грн./уп.

    Ужгород 1314.74 грн./уп.

    «1 СОЦІАЛЬНА АПТЕКА» Ужгород, вул. Минайська, 29А, тел.: +3806334317521,302.64 грн./уп.

    Харків 1351.64 грн./уп.

    «1 СОЦІАЛЬНА АПТЕКА» Харків, шосе Салтівське, 2621,302.64 грн./уп.

    Хмельницький 1298.22 грн./уп.

    «АПТЕКА ДОБРОГО ДНЯ» Хмельницький, вул. Хотовицкого, 7, тел.: +3806331296051,256.50 грн./уп.

    Черкаси 1432.95 грн./уп.

    «МЕДІТ-М» Черкаси, вул. Самійла Кішки, 210, тел.: +3804725667931,395.50 грн./уп.

    Чернівці 1307.92 грн./уп.

    «АПТЕКА ДОБРОГО ДНЯ» Чернівці, вул. Хотинська, 43, тел.: +3803725879881,256.50 грн./уп.

    На нашому сайті застосовуються файли cookies для більшої зручності використання та покращенняя роботи сайту. Продовжуючи, ви погоджуєтесь з застосуванням cookies.
    Developed by Maxim Levchenko