• Кабинет
  • КОНВУЛЕКС (CONVULEX)

    Склад і форма випуску

    КОНВУЛЕКС
    сироп 50 мг/мл флакон 100 мл у комплекті зі шприцом-дозатором, № 1Ціни в аптеках
    Натрію вальпроат
    50 мг/мл
    Допоміжні речовини: мальтит рідкий, метилпарагідроксибензоат (е 218), пропілпарагидроксібензоат (е 216), сахарин натрію, натрію цикламат, натрію хлорид, ароматизатор малиновий, ароматизатор персиковий, вода очищена.
    № UA/6595/02/01 від 08.11.2017
    B За рецептом
    розчин для ін'єкцій 100 мг/мл ампула 5 мл, № 5Ціни в аптеках
    Натрію вальпроат
    100 мг/мл
    Допоміжні речовини: натрію гідрофосфату додекагідрат, натрію гідроксид, вода для ін'єкцій.
    № UA/6595/01/01 від 09.08.2017
    B За рецептом
    КОНВУЛЕКС 300 мг РЕТАРД
    таблетки пролонгованої дії, вкриті плівковою оболонкою 300 мг контейнер, № 50Ціни в аптеках
    Натрію вальпроат
    300 мг
    № UA/6671/01/01 від 09.08.2017
    B За рецептом
    КОНВУЛЕКС 500 мг РЕТАРД
    таблетки пролонгованої дії, вкриті плівковою оболонкою 500 мг контейнер, № 50Ціни в аптеках
    Натрію вальпроат
    500 мг
    № UA/6671/01/02 від 09.08.2017
    B За рецептом

    Інструкція

    КОНВУЛЕКС (CONVULEX)

    ІНСТРУКЦІЯ для медичного застосування лікарського засобу

    Затверджено МОЗ Украiни від 2017-11-08 р. № 1389. Р.п. № UA/6595/02/01

    Склад

    діюча речовина: 1 мл сиропу містить натрію вальпроату 50 мг;

    допоміжні речовини: мальтит рідкий, метилпарагідроксибензоат (Е 218), пропілпарагідроксибензоат (Е 216), сахарин натрію, натрію цикламат, натрію хлорид, малиновий ароматизатор, персиковий ароматизатор, вода очищена.

    Лікарська форма

    Сироп.

    Основні фізико-хімічні властивості: безбарвний або ледь жовтуватого кольору сироп з персиковим запахом і солодким персиковим смаком.

    Фармакотерапевтична група

    Протиепілептичні засоби. Кислота вальпроєва.

    Код АТX N03А G01.

    Фармакологічні властивості

    Фармакодинаміка.

    Фармакологічна активність вальпроату спрямована переважно на центральну нервову систему. Він має протисудомні властивості щодо широкого спектра судом у людей.

    В експериментальних і клінічних дослідженнях було виявлено два механізми протиепілептичної дії вальпроату.

    Перший — прямий фармакологічний ефект, що залежить від концентрації вальпроату у плазмі та тканинах головного мозку.

    Другий — непрямий- пов'язаний із метаболітами вальпроату, які залишаються в головному мозку, або з модифікаціями нейромедіаторів, або з прямою дією на мембрану. Після введення вальпроату підвищується рівень гамма-аміномасляної кислоти (ГАМК).

    Вальпроат скорочує тривалість проміжної фази сну та одночасно подовжує фазу повільного сну.

    Вальпроат максимально на 80% — 95% зв'язується з білками сироватки. При рівні у плазмі більше 100 мг/л вільна фракція збільшується. Концентрація вальпроату у цереброспінальній рідині зрівнюється з концентрацією вільного вальпроату у плазмі.

    Вальпроат проникає крізь плаценту і в материнське молоко (1% до 10% від загальної концентрації у сироватці крові).

    Вальпроат метаболізується у печінці, в основному глюкуронізується.

    Екскретується переважно з сечею у формі глюкуронідів. Період напіввиведення 10–15 годин, у дітей значно коротший, приблизно 6–10 годин.

    Фармакокінетика.

    У різних фармакокінетичних дослідженнях вальпроату було показано, що: біодоступність у крові при пероральному застосуванні є близькою до 100%.

    Обєм розподілу переважно обмежений кров'ю і та позаклітинною рідиною. Вальпроат проникає у цереброспінальну рідину та тканини головного мозку.

    Період напіввиведення становить від 15 до 17 годин.

    Мінімальна концентрація вальпроату у плазмі крові, необхідна для терапевтичного ефекту, зазвичай становить 40–50 мг/л і коливається у широкому діапазоні від 40 до 100 мг/л. У разі необхідності досягнення більш високої концентрації необхідно зважити очікувану користь та вірогідність розвитку побічних ефектів, особливо дозозалежних. При концентрації вальпроату понад 150 мг/л, необхідно зменшити дозу препарату.

    Рівноважна концентрація у плазмі досягається через кілька хвилин.

    Вальпроат стійко зв'язується з білками плазми крові. Зв'язування з білками плазми залежить від дози та є насичуваним.

    Вальпроат виводиться головним чином із сечею, після метаболізму шляхом кон'югації з глюкуронідом та бета-окиснення.

    Молекула вальпроату піддається діалізу, але гемодіаліз ефективний тільки щодо вільної фракції вальпроату в крові (приблизно 10%).

    Вальпроат не індукує ферменти метаболічної системи цитохрому Р 450; тому, на відміну від більшості інших протиепілептичних препаратів, він не прискорює ні своєї власної деградації, ні деградації інших речовин, таких як естроген-прогестагени та пероральні антикоагулянти.

    Клінічні характеристики

    Показання

    Дорослі та діти. У вигляді монотерапії або у комбінації з іншими протиепілептичними препаратами для:

    • лікування генералізованої епілепсії при таких типах нападів: клонічні, тонічні, тоніко-клонічні, абсанси, міоклонічні, атонічні та синдром Леннокса-Гасто;
    • лікування фокальної епілепсії: фокальні напади із вторинною генералізацією або без неї.

    Діти. Профілактика повторних нападів після однієї або більше фебрильних судом відповідно до критерій ускладнених фебрильних судом, коли переривчаста профілактика бензодіазепінами неефективна.

    Протипоказання

    Підвищена чутливість до вальпроату, дивальпроату, вальпроміду або до будь-якого компонента препарату в анамнезі.

    Гострий гепатит і хронічний гепатит. Тяжкий гепатит в анамнезі пацієнта або його родичів, особливо спричинений лікарськими препаратами.

    Печінкова порфірія.

    Комбінація з мефлохіном і звіробоєм.

    Непереносимість фруктози, синдром мальтосорбції глюкози та галактози, дефіцит сахарозоізомальтази через наявність у складі препарату сахарози.

    Тяжкі порушення функції підшлункової залози.

    Взаємодія з іншими лікарськими засобами та інші види взаємодій.

    Протипоказані комбінації.

    З мефлохіном. У хворих на епілепсію існує ризик виникнення епілептичних нападів у зв'язку з посиленням метаболізму вальпроєвої кислоти та судомним ефектом мефлохіну.

    Зі звіробоєм звичайним. Ризик зниження концентрації у плазмі крові та зменшення ефективності препарату.

    Небажані комбінації.

    З ламотриджином. Підвищений ризик розвитку тяжких шкірних реакцій (токсичний епідермальний некроліз (синдром Лайєлла)). Крім того, можливе підвищення концентрації ламотриджину у плазмі крові через уповільнення його метаболізму у печінці під дією вальпроату натрію. Якщо така комбінація потрібна, необхідне ретельне спостереження за станом пацієнта.

    З пенемами. Ризик розвитку судом через швидке зниження плазмових концентрацій вальпроєвої кислоти, які можуть досягти рівнів нижче порога виявлення.

    Комбінації, призначення яких вимагає обережності.

    З азтреонамом. Загроза розвитку судом через зниження концентрації вальпроєвої кислоти у плазмі крові. Рекомендується клінічне спостереження за станом пацієнта, визначення концентрації препаратів у плазмі та, можливо, корекція доз антиконвульсанта під час лікування антимікробним препаратом і після його відміни.

    З карбамазепіном. Збільшення концентрації активного метаболіту карбамазепіну у плазмі крові, поява ознак його передозування. Концентрація вальпроєвої кислоти у плазмі крові знижується через посилення її метаболізму у печінці під дією карбамазепіну. При одночасному застосуванні необхідне клінічне спостереження за станом пацієнта, визначення концентрацій вальпроєвої кислоти та карбамазепіну у плазмі крові, перегляд дозування обох препаратів.

    З фелбаматом. Збільшення концентрації вальпроєвої кислоти в сироватці крові на 22–50% та ризик передозування. Потрібний клінічний і лабораторний контроль, може знадобитися корекція доз вальпроату в ході лікування фелбаматом і після його відміни. Крім того, вальпроєва кислота може зменшувати середній кліренс фелбамату на величину до 16%.

    З фенобарбіталом і, шляхом екстраполяції, примідоном. Збільшення концентрації фенобарбіталу або примідону у плазмі крові з появою ознак їх передозування через пригнічення їх метаболізму в печінці, найчастіше у дітей. Зниження концентрації вальпроєвої кислоти у плазмі крові через посилення її метаболізму в печінці під дією фенобарбіталу або примідону. Необхідне клінічне спостереження за станом пацієнта протягом перших 15 днів комбінованого лікування та негайне зменшення дози фенобарбіталу або примідону з появою ознак седації; слід контролювати рівень обох антиконвульсантів у плазмі крові.

    З фенітоїном і, шляхом екстраполяції, фосфофенітоїном. Зміна концентрації фенітоїну у плазмі крові. Загроза зниження концентрації вальпроєвої кислоти у плазмі крові через посилення її метаболізму в печінці під дією фенітоїну. Рекомендується клінічний контроль стану пацієнта, визначення рівня обох протисудомних препаратів у плазмі і, можливо, корекція їх доз.

    З холестираміном: може знижувати абсорбцію препарату.

    З рифампіцином. Ризик розвитку судом через посилення печінкового метаболізму вальпроату рифампіцином. На тлі терапії рифампіцином та після його відміни показаний клінічний нагляд, контроль лабораторних показників і можливе коригування дози антиконвульсанта.

    З топіраматом. Ризик виникнення гіперамоніємії або енцефалопатії під дією вальпроєвої кислоти при її застосуванні одночасно з топіраматом. Необхідний ретельний клінічний і лабораторний контроль стану пацієнта на початку лікування та з появою симптомів, які вказують на виникнення цього ефекту.

    З зидовудином. Загроза посилення побічних ефектів зидовудину, зокрема гематологічних, через посилення метаболізму під дією вальпроєвої кислоти. Потрібен постійний клінічний і лабораторний моніторинг хворого. Під час перших двох місяців комбінованого лікування слід проводити аналізи крові з метою виявлення можливої анемії.

    Комбінації, які слід взяти до уваги.

    З німодипіном (при пероральному прийомі та, шляхом екстраполяції, при парентеральному введенні). Ризик посилення гіпотензивного ефекту німодипіну через підвищення його концентрації у плазмі крові (послаблення його метаболізму під дією вальпроєвої кислоти).

    Інші види взаємодій.

    З пероральними контрацептивами. Оскільки препарат не індукує активність ферментів, він не зменшує ефективність естроген-прогестагенних гормональних контрацептивів.

    Нейролептики, інгібітори моноаміноксидази (ІМАО), антидепресанти та бензодіазепіни. Конвулекс може потенціювати ефекти інших нейропсихотропних засобів, таких як нейролептики, ІМАО, антидепресанти і бензодіазепіни. У зв'язку з цим необхідне клінічне спостереження і, можливо, коригування терапії.

    Темозоломід. Одночасне застосування темозоломіду та вальпроату може спричинити невелике зниження кліренсу темозоломіду, але не має даних, що до клінічного значення цієї взаємодії.

    Кветіапін. Одночасне застосування вальпроату і кветіапіну може підвищити ризик розвитку нейтропенії/лейкопенії.

    Застосування препарату одночасно з лікарськими засобами, які мають високий ступінь зв'язування з білками плазми крові (наприклад, ацетилсаліцилова кислота), може призводити до підвищення концентрації вільної фракції вальпроєвої кислоти у плазмі крові.

    Конвулекс може збільшувати концентрацію вільної фракції варфарину через конкурування за місця зв'язування з альбуміном. Тому у пацієнтів, які отримують антагоністи вітаміну К, слід більш ретельно контролювати протромбіновий час.

    Особливості застосування

    Оскільки в результаті біотрансформації цього лікарського засобу утворюється вальпроєва кислота, його не слід комбінувати з іншими лікарськими засобами, які проходять таку саму трансформацію, щоб запобігти передозуванню вальпроєвої кислоти (наприклад, дивальпроат, вальпромід).

    Захворювання печінки.

    Умови виникнення. Існують поодинокі повідомлення про тяжкі захворювання печінки при прийманні цього лікарського засобу, а іноді й летальні випадки.

    Найбільший ризик розвитку гепатиту серед немовлят та дітей віком до 3 років з тяжкою епілепсією, особливо пов'язаною з ушкодженням головного мозку, затримкою розумового розвитку та/або метаболічними або дегенеративними захворюваннями генетичного походження. У дітей віком від 3 років частота виникнення гепатиту є значно нижчою і поступово зменшується з віком.

    У переважній більшості випадків порушення функції печінки спостерігаються у перші 6 місяців лікування, зазвичай між 2 та 12 тижнями, та частіше при комплексному протиепілептичному лікуванні.

    Тривожні ознаки. Рання діагностика базується переважно на клінічному обстеженні. Зокрема, необхідно брати до уваги два типи симптомів, які можуть передувати жовтяниці, особливо у пацієнтів групи ризику:

    • по-перше, неспецифічні симптоми, що зазвичай виникають раптово: астенія, анорексія, виснаження, сонливість, які іноді супроводжуються повторним блюванням і болем у животі;
    • по-друге, рецидив епілептичних нападів, незважаючи на правильне лікування.

    Рекомендується повідомити хворій дитині та її батькам, що при появі таких клінічних симптомів необхідно одразу ж звернутися до лікаря. Окрім клінічного обстеження, необхідно негайно провести дослідження функції печінки.

    Виявлення. Протягом перших 6 місяців лікування необхідно періодично перевіряти функцію печінки. До найважливіших належать тести, що відображають білково-синтетичну функцію печінки, особливо протромбіновий час (ПЧ). При виявленні аномально низького протромбінового часу, особливо якщо він супроводжується зміною інших лабораторних показників (значне зниження рівня фібриногену та факторів згортання крові, підвищення рівнів білірубіну та трансаміназ), лікування необхідно припинити. Якщо одночасно приймали саліцилати, як застережний захід їх слід також відмінити (оскільки вони використовують той самий шлях метаболізму).

    Панкреатит. Панкреатит, який іноді призводив до летального наслідку, спостерігався у поодиноких випадках. Захворювання може виникнути незалежно від віку хворого та тривалості лікування, діти молодшого віку належать до групи особливого ризику.

    Панкреатит з летальним наслідком найчастіше спостерігається у дітей молодшого віку та у хворих на тяжку епілепсію, з ушкодженням головного мозку або при комплексній протиепілептичній терапії. Якщо панкреатит виникає на тлі ниркової недостатності, ризик летального наслідку значно зростає.

    У випадку виникнення гострого болю в животі або таких шлунково-кишкових симптомів як нудота, блювання та/або відсутність апетиту, слід зважити діагноз панкреатиту, та у пацієнтів з підвищеними рівнями ферментів підшлункової залози необхідно відмінити препарат і застосувати необхідні заходи альтернативної терапії.

    Ризик самогубства. Суїцидальні думки і поведінка могли виникати у пацієнтів, які отримували лікування протиепілептичними засобами при декількох показаннях. Метааналіз даних рандомізованих плацебо-контрольованих досліджень протиепілептичних засобів також показав невелике збільшення ризику появи суїцидальних думок і поведінки. Причини цього нез'ясовані, й існуючі дані не дають підстав виключати підвищення такого ризику при лікуванні вальпроатом натрію. Тому потрібен ретельний контроль за станом пацієнта, щоб вчасно виявити будь-які ознаки суїцидальних думок і поведінки з можливим призначенням відповідного лікування. Пацієнтів (та осіб, які за ними доглядають) слід попередити, що при появі суїцидальних думок або поведінки слід звернутися по медичну допомогу.

    Попередження щодо застосування при епілепсії. Іноді застосування протиепілептичного препарату може спричинити появу більш сильних нападів або розвиток судом нового типу, незалежно від спонтанних флуктуацій, які спостерігаються при деяких видах епілепсії. У випадку вальпроату такі явища можливі при зміні в супутньому протиепілептичному лікуванні або фармакокінетичній взаємодії (див. розділ «Фармакологічні властивості»), токсичності (захворювання печінки або енцефалопатія) (див. розділи «Особливості застосування» та «Побічні реакції») або передозуванні.

    Взаємодія з іншими лікарськими засобами.

    Цей лікарський засіб не рекомендується призначати одночасно з ламотриджином і пенемами (див. розділ «Взаємодія з іншими лікарськими засобами та інші види взаємодій»).

    Через наявність у складі препарату сахарози та сорбітолу, він не рекомендується для пацієнтів з непереносимістю фруктози, синдромом мальабсорбції глюкози та галактози, дефіцитом сахарозо-ізомальтази.

    Цей лікарський засіб містить 13,88 мг натрію на 100 мг вальпроату натрію. Це необхідно брати до уваги у пацієнтів, які дотримуються суворої дієти з низьким вмістом натрію.

    Запобіжні заходи при застосуванні. До початку лікування (див. розділ «Протипоказання» та періодично протягом перших 6 місяців лікування необхідно проводити тести, що відображають функцію печінки, особливо у пацієнтів групи ризику.

    Необхідно підкреслити, що як і у випадку застосування більшості протиепілептичних засобів, можливе ізольоване та минуще помірне підвищення рівня трансаміназ без будь-яких клінічних симптомів, особливо на початку лікування.

    У разі підвищення рівня трансаміназ рекомендується провести більш повне лабораторне обстеження (зокрема визначити протромбіновий час), щоб у разі необхідності переглянути дозування. Залежно від отриманих показників тести слід повторити.

    Рекомендується проводити аналіз крові (повна формула крові, включаючи кількість тромбоцитів, час кровотечі, коагуляційні тести) до початку лікування та перед будь-яким хірургічним втручанням і у випадку гематом або спонтанних кровотеч (див. розділ «Побічні реакції»).

    При лікуванні дітей необхідно уникати одночасного призначення похідних саліцилатів через ризик гепатотоксичності та кровотеч.

    У пацієнтів з нирковою недостатністю необхідно брати до уваги підвищення концентрації вальпроєвої кислоти, яка циркулює в крові, та відповідно зменшувати дозу препарату.

    При виникненні гострого болю в животі або таких шлунково-кишкових симптомів як нудота, блювання та/або анорексія, необхідно виключити розвиток панкреатиту, а у разі підвищення рівня ферментів підшлункової залози препарат слід відмінити та вжити необхідних альтернативних терапевтичних заходів.

    Не рекомендується призначати препарат хворим з дефіцитом ферментів карбамідного циклу. Спостерігалися декілька випадків гіперамоніємії зі ступором або комою в таких пацієнтів.

    У дітей з наявністю в анамнезі печінкових та шлунково-кишкових розладів нез'ясованої етіології (анорексія, блювання, випадки гострого цитолізу), з випадками летаргії або коми, із затримкою розумового розвитку або у разі наявності випадків загибелі новонародженої чи малої дитини в сімейному анамнезі, до початку лікування препаратом необхідно провести відповідні біохімічні дослідження метаболізму, особливо на наявність амоніємії натщесерце та після вживання їжі.

    Незважаючи на те, що препарат спричиняє порушення функції імунної системи дуже рідко, при призначенні препарату хворим на системний червоний вовчак слід оцінити співвідношення користь/ризик.

    До початку лікування препаратом пацієнтів слід попередити про можливість збільшення маси тіла, і що цей ефект можна мінімінізувати за умови дотримання дієти.

    Пацієнтів з супутнім дефіцитом карнітин-пальмітоїлтрансферази (КПТ) тип ІІ слід попередити про підвищений ризик розвитку рабдоміолізу при прийомі вальпроату.

    Призначаючи цей препарат, необхідно виключити наявність вагітності у жінок репродуктивного віку та впевнитися у застосуванні ними ефективних засобів контрацепції до початку лікування.

    Під час лікування препаратом Конвулекс застосування алкоголю не рекомендується.

    Застосування у період вагітності або годування груддю.

    Вагітність. Враховуючи існуючі дані, застосування вальпроату натрію не рекомендується у період вагітності та жінкам репродуктивного віку, які не застосовують ефективної контрацепції. Застосування препарату жінками збільшує у 3–4 рази ризик розвитку вроджених вад у дітей, народжених ними, порівняно із загальною популяцією, у межах якої ризик розвитку вроджених вад у дітей становить 3%. Найчастіше спостерігаються порушення розвитку нервової трубки (приблизно 2–3%), вади розвитку обличчя, фаціальні розщеплення, краніостеноз, вади серця, вади розвитку нирок і сечостатевих органів, гіпоспадія, деформація кінцівок, а також множинні аномалії розвитку плода.

    Дози препарату вище 1000 мг/добу та комбінована терапія з іншими антиконвульсантами є важливими факторами ризику формування цих вад розвитку.

    Сучасні епідеміологічні дані не вказують на зниження загального коефіцієнта розумового розвитку дітей при впливі на них вальпроату натрію внутрішньоутробно. Однак у таких дітей спостерігалося зниження вербальних здатностей та/або потреба у консультації логопеда. Більше того, серед таких дітей зареєстровано декілька окремих випадків аутизму та пов'язаних із ним порушень.

    Застосування вальпроату у якості монотерапії або одного з препаратів політерапії асоціюється з несприятливими клінічними наслідками вагітності. З огляду на ці дані, Конвулекс не можна застосовувати жінкам репродуктивного віку за винятком випадків, коли таке лікування є абсолютно необхідним, тобто коли альтернативні лікарські засоби неефективні або погано переносяться пацієнткою. Таку оцінку необхідно виконати до першого призначення препарату Конвулекс або коли жінка репродуктивного віку, яка отримує препарат, планує вагітність.

    Жінки репродуктивного віку повинні використовувати надійні методи контрацепції під час лікування.

    Якщо планується вагітність. При плануванні вагітності необхідно вирішити питання щодо застосування інших лікарських засобів. Якщо застосування вальпроату натрію уникнути неможливо (альтернативного протиепілептичного засобу не існує), рекомендується призначити мінімальну ефективну добову дозу і застосовувати лікарські форми пролонгованої дії або — якщо це неможливо — розподілити добову дозу на декілька прийомів, щоб уникнути максимальної концентрації вальпроєвої кислоти у плазмі крові.

    Не існує даних, які підтверджують ефективність додаткового застосування фолієвої кислоти жінкам, які приймають вальпроат натрію у період вагітності. Однак, враховуючи позитивний ефект фолієвої кислоти в інших ситуаціях, можна рекомендувати її застосування у дозі 5 мг на добу за місяць до зачаття та протягом 2 місяців після нього. Незалежно від застосування фолієвої кислоти необхідно проводити обстеження пацієнток з метою виявлення вад розвитку плода.

    У період вагітності. Якщо не існує абсолютно ніякого іншого вибору, як продовжувати лікування вальпроатом натрію (застосування іншого протиепілептичного засобу неможливе), рекомендується призначити мінімально ефективну дозу, яка не перевищує (у разі можливості) 1000 мг на добу. Незалежно від застосування фолієвої кислоти необхідно проводити обстеження пацієнток з метою виявлення вад розвитку плода.

    Перед пологами. Необхідно зробити вагітній коагулограму, включаючи визначення кількості тромбоцитів, рівня фібриногену та час зсідання крові (активований парціальний тромбопластиновий час — аПТЧ).

    Новонароджені. У новонароджених можливе виникнення геморагічного синдрому, не пов'язаного з дефіцитом вітаміну К. Нормальні показники гемостазу у матері не виключають можливості патології гемостазу у новонародженого. Тому у новонароджених необхідно визначити кількість тромбоцитів, рівень фібриногену та аПТЧ. Крім того, у новонароджених спостерігалися випадки гіпоглікемії протягом першого тижня після народження.

    Випадки гіпотиреозу були зареєстровані у новонароджених, матері яких приймали вальпроат у період вагітності.

    Абстинентний синдром відміни (зокрема, збудження, дратівливість, підвищена збудливість, синдром підвищеної нервово-рефлекторної збудливості, гіперкінезія, порушення тонусу, тремор, судоми та порушення харчової поведінки) можуть виникнути у новонароджених, матері яких приймали вальпроат протягом останнього триместру вагітності.

    Годування груддю. Кількість вальпроату натрію, яка виводиться в грудне молоко, є невеликою. Однак у зв'язку з наявністю даних щодо зниження вербальних здатностей у дітей, які зазнавали впливу вальпроату натрію внутрішньоутробно (див. вище), застосовувати препарат у період годування груддю не рекомендується.

    Фертильність. Було висунуто припущення, що вальпроєва кислота може впливати на сперматогенез (зокрема, знижувати рухомість сперматозоїдів). Значущість цього спостереження не відома.

    Здатність впливати на швидкість реакції при керуванні автотранспортом або іншими механізмами.

    Пацієнтів, які керують транспортними засобами та працюють з механізмами, слід попередити про небезпеку виникнення сонливості, особливо у разі комплексної протисудомної терапії або одночасного застосування інших медичних препаратів, які можуть посилювати сонливість, тому під час лікування Конвулексом слід утримуватися від керування транспортними засобами або роботи з механізмами.

    Спосіб застосування та дози

    Слід враховувати, що добова доза препарату підбирається індивідуально, залежно від віку, маси тіла і чутливості до вальпроату.

    Конвулекс сироп спеціально розроблений для лікування дітей, має приємний смак, що полегшує прийом препарату. Містить замінник цукру і не викликає карієсу.

    Для індивідуальних груп пацієнтів існують інші лікарські форми, що містять натрію вальпроат.

    Оптимальної дози для пацієнта, який вже застосовує протиепілептичні засоби, що замінюються препаратом конвулекс, досягати поступово, приблизно протягои 2 тижнів. Потім, залежно від ефективності лікування, зменшувати дозу іншого протиепілептичного засобу

    Для пацієнта, який не застосовує інші протиепілептичні препарати, дозу збільшувати поступово кожні 2–3 дні, щоб досягти оптимальної дози приблизно протягом одного тижня.

    У разі необхідності комбінованого лікування з іншими протиепілептичними препаратами їх додавати поступово.

    При лікуванні епілепсії, як правило, добову дозу застосовувати за кілька прийомів.

    Препарат бажано приймати під час їжі, розподіливши добову дозу на 2 прийоми-для дітей віком до 1 року, на 3 прийоми- для дітей віком від 1 року.

    Для дозування сиропу Конвулекс надається спеціальний шприц-дозатор.

    Середня добова доза становить:

    • немовлята та діти до 12 років: 30 мг/кг маси тіла;
    • діти (від 12 до 18 років) та дорослі: 20–30 мг/кг маси тіла (перевагу при застосуванні слід надавати капсулам або таблеткам).

    Дітям віком до 3 років застосовувати вальпроат натрію рекомендується лише у вигляді монотерапії і тільки у випадках, коли очікувана користь від лікування перевищує ризик розвитку ускладнень у вигляді уражень функції печінки та панкреатиту у пацієнтів цієї вікової групи.

    Діти.

    Препарат можна застосовувати в педіатричної практиці. Дітям віком до 3 років рекомендується призначати вальпроат натрію винятково у вигляді монотерапії після оцінки потенційної користі від лікування та ризику розвитку захворювання печінки та панкреатиту, який існує у пацієнтів цієї вікової групи (див. також розділ «Особливості застосування»).

    Передозування

    Клінічна картина тяжкого гострого передозування зазвичай включає більш або менш глибоку кому з гіпотонією м’язів, гіпорефлексією, міозом, пригніченням дихання та метаболічним ацидозом, артеріальної гіпотензії та судинного колапсу/шоку.

    Описано декілька випадків розвитку внутрішньочерепної гіпертензії, пов'язаної з набряком мозку.

    Невідкладна допомога в стаціонарі повинна включати: у разі необхідності — промивання шлунка, забезпечення ефективного діурезу, постійне спостереження стану серцево-судинної та дихальної систем. У дуже тяжких випадках при необхідності слід проводити екстраренальне очищення крові.

    Загалом прогноз такого передозування є сприятливим. Однак відомі декілька випадків з летальним наслідком.

    Наявність вмісту натрію у складі вальпроату може призвести до гіпернатріємії при передозуванні.

    Побічні реакції

    Вроджені, родинні та генетичні розлади.

    Тератогенний ризик (див. розділ «Застосування у період вагітності або годування груддю»).

    Розлади з боку крові та лімфатичної системи.

    Повідомлялося про випадки дозозалежної тромбоцитопенії, які, як правило, виявлялися у систематичному порядку і не мали жодних клінічних наслідків.

    У пацієнтів з асимптомною тромбоцитопенією просте зниження дози лікарського засобу з врахуванням рівня тромбоцитів і контролю захворювання, зазвичай призводить до усунення тромбоцитопенії.

    Повідомлялося про випадки зниження рівнів фібриногену або подовження часу кровотечі, як правило, без клінічних наслідків, особливо на тлі застосування високих доз препарату. Вальпроат зумовлював інгібування другої фази агрегації тромбоцитів. Рідше повідомлялося про випадки анемії, макроцитозу, лейкопенії та, у виняткових випадках, панцитопенії.

    Аплазія червоного кісткового мозку або істинна еритроцитарна аплазія.

    Агранулоцитоз.

    Зниження рівня факторів коагуляції (щонайменше одного), патологічні результати тестів на коагуляцію (наприклад, подовження протромбінового часу, подовження активованого часткового тромбопластинового часу, подовження тромбінового часу, підвищення показника міжнародного нормалізованого співвідношення (МНС)) (див. розділ «Особливості застосування» та «Застосування у період вагітності або годування груддю»), дефіцит біотину/ дефіцит біотинідази.

    Розлади з боку нервової системи.

    Повідомлялося про транзиторні та/або дозозалежні побічні явища: дрібноамплітудний постуральний тремор та седативний ефект.

    Повідомлялося про нечасті випадки атаксії та парестезії.

    Іноді спостерігалися незворотні екстрапірамідні розлади, які, проте, могли включати випадки зворотного паркінсонічного синдрому.

    Були описані дуже рідкісні випадки когнітивних порушень з поступовим початком та прогресуючим розвитком (що можуть прогресувати аж до деменції), які були зворотними протягом кількох тижнів або кількох місяців після відміни препарату.

    Сплутаність свідомості або судоми: на тлі застосування вальпроату спостерігалося декілька випадків ступору або летаргії, що іноді призводили до транзиторної коми (енцефалопатії) — ізольованої або асоційованої з парадоксальним збільшенням судом, що регресувала після відміни препарату або зниження його дози. Ці стани найчастіше виникали на тлі політерапії (особливо із застосуванням фенобарбіталу або топірамату) або після різкого збільшення дози вальпроату.

    Часто спостерігалася ізольована помірна гіперамоніємія при відсутності змін з боку показників функції печінки, особливо на тлі політерапії; це побічне явище не повинно бути приводом для відміни препарату. Проте були зареєстровані також випадки гіперамоніємії з неврологічною симптоматикою (що може навіть прогресувати до коми), і ця ситуація таким чином вимагає проведення додаткових обстежень (див. розділ «Особливості застосування»).

    Також повідомлялося про випадки головного болю та ністагму.

    Розлади з боку психіки.

    Стан сплутаності свідомості, галюцинації, агресія*, збудження*, порушення уваги*, анормальна поведінка*, психомоторна гіперактивність*, труднощі з навчанням*

    * Ці побічні реакції головним чином спостерігаються у дітей.

    Розлади з боку зовнішнього та внутрішнього вуха.

    Повідомлялося про виняткові випадки зворотної або незворотної втрати слуху.

    Шлунково-кишкові розлади.

    У деяких пацієнтів на початку лікування можуть спостерігатися шлунково-кишкові розлади (нудота, блювання, захворювання ясен (в основному гіперплазія ясен), стоматит, біль у шлунку, діарея), які зазвичай усуваються через кілька днів без необхідності відміняти препарат.

    Повідомлялося про дуже рідкісні випадки панкреатиту, що потребували дострокової відміни препарату. Клінічні наслідки при цьому іноді можуть бути летальними (див. розділ «Особливості застосування»).

    Розлади з боку нирок та сечовивідного тракту.

    Повідомлялося про виняткові випадки ураження нирок.

    Були зареєстровані дуже рідкісні випадки енурезу та нетримання сечі.

    Оборотний синдром Фанконі, але механізм дії поки ще не з'ясований.

    Тубулоінтерстиціальний нефрит.

    Повідомлялося про випадки ниркової недостатності.

    Розлади з боку шкіри та підшкірної клітковини.

    Повідомлялося про випадки транзиторного та/або дозозалежного випадання волосся та виникнення проблем з волоссям (наприклад, патологічна текстура волосся, зміна кольору волосся, патологічний ріст волосся).

    Спостерігалися шкірні реакції, такі як екзентематозні висипання. Також були зареєстровані виняткові випадки токсичного епідермального некролізу, синдрому Стівенса-Джонсона та мультиформної еритеми.

    Метаболічні та аліментарні розлади.

    Дуже рідкісні випадки гіпонатріємії.

    Синдром неадекватної секреції антидіуретичного гормону.

    Гіпотиреоз (див. розділ «Застосування у період вагітності або годування груддю»).

    Гіперандрогенія (гірсутизм, вірилізм, акне, облисіння у чоловіків та/або збільшення андрогену)

    Доброякісні, злоякісні та невизначені новоутворення (в тому числі кісти та поліпи)

    Мієлодисплатичний синдром.

    Загальні розлади та реакції у місці застосування.

    Спостерігалися випадки збільшення маси тіла. Оскільки збільшення маси тіла є фактором ризику для синдрому полікістозу яєчників, слід ретельно контролювати масу тіла пацієнток (див. розділ «Особливості застосування»).

    Повідомлялося про дуже рідкісні випадки неважких периферичних набряків та гіпотермії.

    Судинні порушення.

    Кровотеча (див. розділ «Особливості застосування» та «Застосування у період вагітності або годування груддю»).

    Васкуліт.

    Розлади з боку імунної системи.

    Ангіоневротичний набряк, DRESS-синдром (медикаментозне висипання, що супроводжується еозинофілією і системною симптоматикою) або синдром гіперчутливості до препарату.

    Гепатобіліарні розлади.

    Захворювання печінки (див. розділ «Особливості застосування»).

    Порушення з боку дихальної системи, органів грудної клітки та середостіння.

    Плевральний випіт.

    Розлади з боку репродуктивної системи та молочних залоз.

    Аменорея та нерегулярні менструації.

    Було висунуте припущення про вплив препарату на сперматогенез (зокрема, про зниження рухливості сперматозоїдів) (див. розділ «Застосування у період вагітності або годування груддю»).

    Чоловіче безпліддя, полікістоз яєчників.

    Дуже рідко повідомлялося про виникнення гінекомастії.

    Розлади з боку опорно-рухового апарату та загальні розлади.

    Повідомлялося про випадки зниження мінеральної щільності кісткової тканини, остеопенії, остеопорозу та переломів у пацієнтів, які отримували тривале лікування препаратом Конвулекс. Рідко повідомлялося про випадки виникнення системного червоного вовчака та рабдоміолізу.

    Механізм дії препарату на метаболізм кісткової тканини наразі невідомий.

    Термін придатності.

    5 років.

    Умови зберігання

    Зберігати у сухому, захищеному від світла і недоступному для дітей місці при температурі не вище 25 °С.

    Упаковка

    Скляні флакони по 100 мл, разом зі шприц-дозатором (поліетилен/полістерен), по одному флакону у картонній коробці.

    Категорія відпуску

    За рецептом.

    Виробник

    Г.Л. Фарма ГмбХ/G.L. Pharma GmbH.

    Місцезнаходження виробника та його адреса місця провадження діяльності

    Шлоссплац 1, 8502 Ланах, Австрія/Schlossplatz 1, 8502 Lannach, Austria;

    Арнетгассе 3, А-1160 Відень, Австрія/Arnethgasse 3, A-1160 Vienna, Austria.

    КОНВУЛЕКС (CONVULEX)

    ІНСТРУКЦІЯ для медичного застосування лікарського засобу

    Затверджено МОЗ Украiни від 2020-06-01 р. № 1285. Р.п. № UA/6595/01/01

    Склад

    діюча речовина: 1 ампула (5 мл) містить натрію вальпроату 500 мг (еквівалентно вальпроєвій кислоті 433,9 мг); 1 мл розчину містить натрію вальпроату 100 мг;

    допоміжні речовини: натрію гідрофосфат додекагідрат; натрію гідроксид; вода для ін'єкцій.

    Лікарська форма

    Розчин для ін'єкцій.

    Основні фіико-хімічні властивості: прозорий, безбарвний розчин.

    Фармакотерапевтична група

    Протиепілептичні засоби. Кислота вальпроєва.

    Код АТX N03А G01.

    Фармакологічні властивості

    Фармакодинаміка.

    Фармакологічні ефекти вальпроату спрямовані переважно на центральну нервову систему. Препарат чинить протисудомну дію при різних типах епілепсії у людини.

    Дані експериментальних та клінічних досліджень вальпроату вказують на існування двох механізмів протисудомної дії препарату.

    Перший механізм — це прямий фармакологічний ефект, пов'язаний з концентрацією вальпроату у плазмі крові та головному мозку.

    Другий механізм, очевидно, є непрямим. Він, найімовірніше, пов'язаний з метаболітами вальпроату, які залишаються у мозку, або з модифікаціями нейромедіаторів, або з прямою дією на мембрану. Найімовірнішою є гіпотеза про те, що після введення вальпроату підвищується рівень гамма-аміномасляної кислоти (ГАМК).

    Вальпроат знижує тривалість проміжної фази сну та одночасно збільшує фазу повільно-хвильового сну.

    Фармакокінетика.

    Біодоступність вальпроату в крові при пероральному або внутрішньовенному застосуванні наближається до 100%.

    Під час різних фармакокінетичних досліджень вальпроату було доведено, що вальпроат в основному розподіляється у крові та позаклітинній рідині, яка швидко оновлюється. Вальпроат проникає у цереброспінальну рідину та головний мозок. Концентрація вальпроату у цереброспінальній рідині близька до концентрації його вільної фракції у плазмі крові.

    Період напіввиведення становить від 15 до 17 годин.

    Мінімальна концентрація препарату у плазмі крові, необхідна для досягнення терапевтичного ефекту, становить 40–50 мг/л. Ця концентрація може коливатися від 40 до 100 мг/л. Якщо необхідно досягти вищих концентрацій препарату у плазмі крові, то необхідно зважити очікувану користь та ризик появи небажаних явищ, зокрема дозозалежних. Однак, якщо концентрації у плазмі залишаються вище 150 мг/л, необхідно зменшити дозу.

    Рівноважна концентрація у плазмі досягається через кілька хвилин.

    Зв'язування вальпроату з білками плазми крові є досить значним, дозозалежним та насичуваним.

    Препарат виводиться переважно з сечею після його метаболізму шляхом зв'язування з глюкуроновою кислотою та бета-окиснення.

    Молекулу вальпроату можна діалізувати, однак під час гемодіалізу виводиться тільки вільна фракція вальпроату (приблизно 10%).

    Вальпроат не спричиняє індукції ферментів, що входять до складу метаболічної системи цитохрому Р 450. На відміну від інших протиепілептичних препаратів, вальпроат не прискорює ані власну біотрансформацію, ані біотрансформацію інших речовин, таких як естропрогестагени та пероральні антикоагулянти.

    Якщо вальпроєва кислота комбінується з іншими препаратами (примідон, фенітоїн, фенобарбітал, карбамазепін), період напіввиведення знижується до 4–9 годин, залежно від ступеня індукції ферментів. Період напіввиведення у новонароджених та немовлят віком до

    18 місяців складає від 10 до 67 годин. Найдовший період напіввиведення спостерігали у двомісячної новонародженої дитини, приблизно як у дорослих.

    Період напіввиведення збільшується у пацієнтів із захворюваннями печінки. У випадку передозування період напіввиведення становив 30 годин.

    Протягом ІІІ триместру вагітності час розподілення препарату збільшується, печінковий та нирковий кліренс також збільшується. Концентрація у плазмі крові може зменшитися, навіть якщо доза залишалась незмінною.

    Клінічні характеристики

    Показання

    Для тимчасового лікування епілепсії у дорослих і дітей як заміна пероральної форми у разі тимчасової неможливості приймати лікарський засіб перорально.

    Протипоказання

    Підвищена чутливість до вальпроату, дивальпроату, вальпроміду або до будь-якого з компонентів лікарського засобу в анамнезі.

    Гострий гепатит.

    Хронічний гепатит.

    Випадки тяжкого гепатиту в індивідуальному або сімейному анамнезі пацієнта, особливо спричинені лікарськими препаратами.

    Печінкова порфірія.

    Комбінація з мефлохіном і екстрактом звіробою (див. «Взаємодія з іншими лікарськими засобами та інші види взаємодій»).

    Взаємодія з іншими лікарськими засобами та інші види взаємодій.

    Протипоказані комбінації (див. розділ «Протипоказання»).

    З мефлохіном: ризик виникнення епілептичних нападів у хворих на епілепсію через посилення метаболізму вальпроєвої кислоти та судомний ефект мефлохіну.

    З препаратами звіробою: ризик зниження концентрації протисудомного препарату у плазмі крові та зменшення його ефективності.

    Комбінації, що не рекомендуються.

    З ламотриджином: підвищений ризик посилення токсичності ламотриджину, особливо виникнення серйозних реакцій з боку шкіри (синдром токсичного епідермального некролізу). Крім того, можливе підвищення концентрації ламотриджину в плазмі (його метаболізм у печінці уповільнюється під дією вальпроату натрію).

    Якщо така комбінація необхідна, потрібно ретельно спостерігати за станом пацієнта.

    З препаратами групи карбапенемів: повідомлялося про зниження рівня вальпроєвої кислоти в крові при одночасному застосуванні з препаратами групи карбапенемів (паніпенем/меропенем/ іміпенем и т.п.), що призводять до 60–100% зниження рівнів вальпроєвої кислоти протягом двох днів, іноді пов'язаного з судомами. У зв'язку зі швидким зниженням рівня вальпроєвої кислоти слід уникати одночасного застосування препаратів групи карбапенемів пацієнтам, які застосовують вальпроєву кислоту (див. «Побічні реакції»). Якщо лікування цими антибіотиками не можна уникнути, слід проводити ретельний моніторинг рівня вальпроєвої кислоти в крові.

    Комбінації, які вимагають запобіжних заходів при застосуванні.

    З азтреонамом: ризик виникнення судом через зниження концентрації вальпроєвої кислоти у плазмі крові. Необхідне клінічне спостереження за станом хворого, визначення концентрацій препаратів у плазмі крові та, можливо, корекція дози протисудомного препарату під час лікування антибактеріальним препаратом та після його відміни.

    З карбамазепіном: збільшення концентрації активного метаболіту карбамазепіну в плазмі, поява ознак його передозування. Крім цього, зниження концентрації вальпроєвої кислоти в плазмі через посилення її метаболізму в печінці під дією карбамазепіну. При застосуванні обох протисудомних препаратів рекомендується клінічне спостереження за станом пацієнта, визначення концентрацій вальпроєвої кислоти та карбамазепіну в плазмі крові та корекція їхнього дозування.

    З фелбаматом: збільшення концентрації вальпроєвої кислоти у плазмі внаслідок зменшення на 22–50% кліренсу вальпроєвої кислоти та ризик передозування.

    Рекомендується клінічний контроль і контроль результатів лабораторних аналізів та, можливо, корекція дози вальпроату під час лікування фелбаматом та після його відміни. Крім того, вальпроєва кислота може зменшувати середній кліренс фелбамату на величину до 16%.

    З фенобарбіталом та як екстраполяція — з примідоном: збільшення концентрації фенобарбіталу або примідону в плазмі з ознаками передозування внаслідок інгібування печінкового метаболізму, яке найбільш часто виникає у дітей. Крім того, зниження концентрації вальпроєвої кислоти в плазмі через збільшення її метаболізму в печінці під дією фенобарбіталу.

    Рекомендується клінічне спостереження за станом пацієнта протягом перших 15 днів комбінованого лікування та негайне зменшення дози фенобарбіталу при появі будь-яких ознак седативного ефекту. Особливо ретельно слід контролювати концентрації обох протисудомних засобів у плазмі крові.

    З фенітоїном та як екстраполяція — з фосфентоїном: зміна концентрації фенітоїну в плазмі крові. Крім того, існує ризик зниження концентрації вальпроєвої кислоти у плазмі крові через посилення її метаболізму у печінці під дією фенітоїну.

    Рекомендується клінічне спостереження за станом хворого, визначення концентрацій обох протиепілептичних препаратів у плазмі крові та, можливо, корекція їхнього дозування.

    З холестираміном: може знижувати абсорбцію препарату Конвулекс.

    З рифампіцином: ризик виникнення судом внаслідок посилення печінкового метаболізму вальпроату під дією рифампіцину.

    Рекомендується клінічне спостереження за станом хворого, проведення лабораторних досліджень та, можливо, корекція дози протисудомного засобу під час лікування рифампіцином та після його відміни.

    З топіраматом: ризик виникнення гіперамоніємії або енцефалопатії, які зазвичай пояснюються дією вальпроєвої кислоти, при одночасному застосуванні з топіраматом.

    Рекомендований посилений клінічний та лабораторний контроль на початку лікування та у разі появи будь-яких симптомів, які можуть вказувати на виникнення цих явищ.

    Із зидовудином: ризик посилення побічних реакцій зидовудину, особливо з боку крові, внаслідок зменшення його метаболізму під дією вальпроєвої кислоти.

    Рекомендується регулярне клінічне спостереження та контроль результатів лабораторних аналізів. Протягом перших двох місяців одночасного застосування слід виконувати аналіз крові для виявлення анемії.

    Комбінації, які слід брати до уваги.

    З німодипіном (перорально та як екстраполяція — парентерально): ризик посилення гіпотензивного ефекту німодипіну через підвищення його концентрації у плазмі крові (зниження його метаболізму під дією вальпроєвої кислоти).

    Інші види взаємодії.

    Пероральні контрацептиви. Вальпроат не спричиняє індукції ферментів, тому він не знижує ефективності естроген-прогестагенів у жінок, які застосовують гормональні засоби контрацепції.

    Нейролептики, інгібітори моноаміноксидази (ІМАО), антидепресанти та бензодіазепіни. Конвулекс може потенціювати ефекти інших нейропсихотропних засобів, таких як нейролептики, ІМАО, антидепресанти і бензодіазепіни. У зв'язку з цим необхідне клінічне спостереження і, можливо, коригування терапії.

    Літій. Вальпроат не впливає на рівні літію в сироватці.

    Дані клінічного дослідження показали, що додавання оланзапіну до терапії вальпроатом або літієм може значно підвищити ризик виникнення побічних реакцій пов'язаних з оланзапіном, а саме нейтропенію, тремор, сухість у роті, підвищення апетиту, підвищення маси тіла, розлади мовлення та сонливість.

    Одночасне застосування з циметидином або еритроміцином з високою ймовірністю буде призводити до збільшення сироваткових концентрацій вальпроєвої кислоти (через зниження печінкового метаболізму вальпроєвої кислоти).

    Застосування препарату Конвулекс одночасно з лікарськими засобами, які мають високий ступінь зв'язування з білками плазми крові (такими як ацетилсаліцилова кислота), може призводити до підвищення концентрації вільної фракції вальпроєвої кислоти в плазмі крові.

    Конвулекс може збільшувати концентрацію вільної фракції варфарину через конкурування за місця зв'язування з альбуміном. Тому у пацієнтів, які отримують антагоністи вітаміну К, слід більш ретельно контролювати протромбіновий час.

    Темозоломід. Одночасне застосування темозоломіду та вальпроату може спричинити невелике зниження кліренсу темозоломіду, але немає даних щодо клінічного значення цієї взаємодії.

    Кветіапін. Одночасне застосування вальпроату і кветіапіну може підвищити ризик розвитку нейтропенії/лейкопенії.

    Особливості застосування

    Початок застосування протиепілептичного препарату іноді може супроводжуватися поновленням епілептичних нападів або виникненням тяжчих нападів чи розвитком у хворого нових типів нападів, незалежно від спонтанних флуктуацій, що спостерігаються при деяких епілептичних станах. У разі застосування вальпроату це, насамперед, стосується внесення змін до схеми комбінованої терапії протиепілептичними препаратами або фармакокінетичної взаємодії (див. розділ «Взаємодія з іншими лікарськими засобами та інші види взаємодій»), токсичності (захворювань печінки або енцефалопатії — див. розділ «Побічні реакції») або передозування.

    В організмі людини діюча речовина препарату перетворюється на вальпроєву кислоту, тому не слід застосовувати одночасно інші препарати, які піддаються такій же трансформації (наприклад дивальпроат, вальпромід), щоб уникнути передозування вальпроєвої кислоти.

    Препарат слід вводити виключно внутрішньовенним шляхом. Внутрішньом'язові ін'єкції цього лікарського засобу робити не можна оскільки існує ризик розвитку локального некрозу тканин.

    Порушення функції печінки. Існують поодинокі повідомлення про тяжкі, а іноді й летальні випадки ураження печінки.

    Групу підвищеного ризику становлять немовлята та діти віком до 3 років із тяжкою епілепсією, особливо епілепсією, пов'язаною з ушкодженням головного мозку, затримкою психічного розвитку та/або вродженим метаболічним чи дегенеративним захворюванням нервової системи. У дітей віком від 3 років частота таких ускладнень значно зменшується та поступово знижується з віком.

    У переважній більшості випадків таке ушкодження печінки спостерігалося протягом перших 6 місяців лікування, зазвичай протягом 2–12 тижнів, та найчастіше — при комплексній протиепілептичній терапії.

    Рання діагностика ґрунтується переважно на клінічних симптомах. Насамперед, слід брати до уваги два типи симптомів, які можуть передувати появі жовтяниці, особливо у пацієнтів групи ризику:

    • загальні неспецифічні симптоми, такі як загальна слабкість, відсутність апетиту, втомлюваність, сонливість, які зазвичай виникають раптово та іноді супроводжуються багаторазовим блюванням і болем у животі;
    • рецидив епілептичних нападів, незважаючи на належне дотримання курсу лікування.

    Рекомендується поінформувати пацієнта (а якщо це дитина, то її батьків) про те, що при появі таких клінічних симптомів слід негайно звернутися до лікаря. Крім клінічного обстеження, необхідно невідкладно провести функціональні печінкові проби.

    Протягом перших 6 місяців лікування необхідно періодично перевіряти функцію печінки. Серед традиційних аналізів найважливішими є тести, що відображають білково-синтетичну функцію печінки, особливо протромбіновий час. При виявленні занадто низького значення протромбінового часу, особливо якщо це супроводжується змінами інших лабораторних показників (значне зниження рівня фібриногену та факторів зсідання крові, підвищення рівня білірубіну та рівнів трансаміназ — див. розділ «Особливості застосування»), лікування вальпроатом слід припинити. Слід припинити застосування похідних саліцилатів, якщо ці препарати призначені одночасно, оскільки вони використовують ті ж самі шляхи метаболізму.

    Панкреатит. Вкрай рідко спостерігалися випадки панкреатиту, які іноді закінчувалися летально. Ці випадки не залежали від віку хворого та тривалості лікування. Групу особливого ризику становлять діти молодшого віку. Панкреатит, який супроводжується негативними наслідками, найчастіше спостерігається у дітей молодшого віку або у пацієнтів з тяжкою епілепсією, ушкодженням головного мозку або у пацієнтів, які приймають комплексну протиепілептичну терапію.

    Якщо панкреатит супроводжується печінковою недостатністю, ризик летального наслідку значно зростає. У разі виникнення гострого болю в животі або симптомів з боку шлунково-кишкового тракту, таких як нудота, блювання та/або відсутність апетиту, слід розглянути діагноз панкреатиту (включаючи вимірювання рівня амілази крові). Пацієнтам з підвищеним рівнем ферментів підшлункової залози слід припинити терапію і вжити необхідних альтернативних терапевтичних заходів.

    Жінки репродуктивного віку. Не слід застосовувати цей лікарський засіб жінкам репродуктивного віку, за винятком випадків, коли це є абсолютно необхідним, наприклад, у разі неефективності або непереносимості інших лікарських засобів. Це слід з'ясувати перед призначенням препарату Конвулекс вперше або якщо жінка репродуктивного віку, яка отримує терапію препаратом Конвулекс, планує вагітність. Під час лікування цим препаратом жінки репродуктивного віку повинні застосовувати ефективні методи контрацепції.

    Ризик суїциду. Надходили повідомлення про виникнення суїцидальних думок та поведінки у пацієнтів, які отримували протиепілептичні засоби за деякими показаннями. Метааналіз даних, отриманих в ході рандомізованих плацебо-контрольованих досліджень з вивчення протиепілептичних засобів, також показав невелике підвищення ризику виникнення суїцидальних думок та поведінки. Причини цього підвищення ризику не з'ясовані, і доступні дані не дають підстав виключати підвищення цього ризику і при лікуванні вальпроатом. У зв'язку з цим потрібно ретельно контролювати стан пацієнта з метою виявлення будь-яких ознак суїцидальних думок і поведінки, а також призначити відповідне лікування. Пацієнтів (та осіб, які за ними доглядають) слід попереджати, що при появі суїцидальних думок або поведінки слід звернутися по медичну допомогу.

    Взаємодія з іншими лікарськими засобами. Не рекомендується одночасне застосування цього лікарського засобу з ламотриджином та пенемами (див. розділ «Взаємодія з іншими лікарськими засобами та інші види взаємодій»).

    Не слід застосовувати препарат разом з саліцилатами у дітей до 16 років (див. довідкову інформацію аспірину/саліцилатів щодо синдрому Рея).

    Запобіжні заходи при застосуванні. Лабораторне дослідження функції печінки слід проводити перед початком лікування (див. розділ «Протипоказання») та періодично протягом перших 6 місяців лікування, особливо у пацієнтів, які належать до групи ризику (див. розділ «Особливості застосування»).

    При лікуванні цим препаратом, особливо на початку, як і при лікуванні іншими протиепілептичними засобами, може спостерігатися ізольоване та тимчасове помірне підвищення рівнів трансаміназ без будь-яких клінічних проявів. У такому разі рекомендується провести повне лабораторне обстеження (зокрема визначити протромбіновий час) і, можливо, переглянути дозування препарату та провести повторні аналізи залежно від змін показників.

    Перед початком терапії, перед проведенням будь-якого хірургічного втручання, а також у разі появи гематом чи спонтанних кровотеч рекомендується виконати аналізи крові (загальний аналіз крові, в тому числі з визначенням вмісту тромбоцитів, оцінка часу кровотечі та показників зсідання крові) (див. розділ «Побічні реакції»).

    Для пацієнтів з нирковою недостатністю слід враховувати можливість підвищення концентрації вільної форми вальпроєвої кислоти у плазмі крові та, відповідно, зменшити дозу препарату.

    Цей лікарський засіб не рекомендується застосовувати пацієнтам із недостатністю ферментів циклу сечовини. У таких хворих були описані випадки гіперамоніємії, які супроводжувалися ступором чи комою.

    Хоча при лікуванні вальпроатом порушення функції імунної системи спостерігалося вкрай рідко, слід ретельно зважити потенційну користь від застосування вальпроату та потенційний ризик при призначенні препарату хворим на системний червоний вовчак.

    Перед початком лікування пацієнтів слід попередити про ризик збільшення маси тіла, а також вжити відповідних заходів, переважно дієтичного характеру, щоб звести це явище до мінімуму.

    Пацієнтів із супутнім дефіцитом карнітин-пальмітоїлтрансферази (КПТ) ІІ типу слід попередити про підвищений ризик розвитку рабдоміолізу при прийомі вальпроату.

    Вплив на лабораторні та діагностичні тести. Оскільки вальпроат виводиться в основному нирками, частково у формі кетонових тіл, аналіз сечі на кетонові тіла може дати хибно- позитивний результат у пацієнтів з цукровим діабетом.

    В період терапії препаратом Конвулекс рекомендується уникати вживання алкоголю.

    Застосування у період вагітності або годування груддю.

    Фертильність. Було зроблено припущення, що вальпроєва кислота може негативно впливати на сперматогенез (зокрема знижувати рухомість сперматозоїдів). Значущість цього спостереження невідома.

    Вагітність. Ризик виникнення вроджених вад розвитку плода, спричинених вальпроатом натрію, у вагітних жінок, які приймають цей препарат, у 3–4 рази вищий, ніж серед загальної групи, в якій він становить 3%.

    Дані метааналізу (в тому числі дані реєстрів і когортних досліджень) показали, що частота вроджених вад розвитку у дітей, матері яких під час вагітності отримували монотерапію вальпроатом у зв'язку з епілепсією, становить 10,73% (95% ДІ: 8,16 — 13,29). Наявні дані свідчать про залежність цього ефекту від дози.

    Найчастіше спостерігаються вади, пов'язані з порушенням закриття ембріональної нервової трубки (приблизно 2–3%), лицьова дисморфія, щілини губи та піднебіння, краніостеноз, вади розвитку серця, нирок та органів сечостатевої системи, гіпоспадія, а також деформації кінцівок.

    Найважливішими факторами ризику виникнення подібних вроджених вад розвитку є приймання препарату у дозах, що перевищують 1000 мг/на добу, та комбіноване застосування з іншими протисудомними засобами. Застосування нижчих доз не виключає такого ризику. Наявні на даний час епідеміологічні дані вказують на зниження загального коефіцієнту розумового розвитку (IQ) у дітей, які зазнали впливу вальпроату натрію під час внутрішньоутробного розвитку. Повідомлялося, що у цих дітей спостерігається уповільнення мовленнєвого розвитку та/або збільшення частоти звернень до логопеда чи проведення коригувальних заходів.

    Також у дітей, які зазнали впливу вальпроату натрію під час внутрішньоутробного розвитку, підвищується частота виникнення первазивних проблем розвитку (розладів аутичного спектра).

    Застосування вальпроату як монотерапії або у складі політерапії асоціюється з несприятливими наслідками вагітності.

    Беручи до уваги цю інформацію, не слід застосовувати препарат Конвулекс жінкам репродуктивного віку, за винятком випадків, коли це є абсолютно необхідним, наприклад у разі неефективності або непереносимості інших лікарських засобів. Це слід з'ясувати перед призначенням препарату Конвулекс вперше або якщо жінка репродуктивного віку, яка отримує терапію препаратом Конвулекс, планує вагітність.

    Під час лікування цим препаратом жінки репродуктивного віку повинні застосовувати ефективні методи контрацепції.

    Якщо жінка планує вагітність. Жінкам, які планують вагітність, перед зачаттям рекомендується проконсультуватися з лікарем. Якщо жінка планує вагітність, необхідно розглянути можливість застосування інших методів лікування.

    Якщо не можна уникнути застосування вальпроату натрію (або немає альтернативи), рекомендується приймати препарат у мінімальній ефективній добовій дозі. Дотепер не отримано доказів, що підтверджують ефективність додаткового застосування фолієвої кислоти для жінок, які під час вагітності приймали вальпроат натрію. Однак, враховуючи позитивний вплив фолієвої кислоти в інших клінічних ситуаціях, її можна призначати у дозі 5 мг/на добу за місяць до та протягом перших двох місяців після зачаття. Застосування пацієнтці фолієвої кислоти не впливає на частоту виявлених при спеціальних обстеженнях вад розвитку плода.

    В період вагітності. Якщо немає іншої можливості, крім продовження лікування вальпроатом натрію (або не існує альтернативи), рекомендується приймати препарат у мінімальній ефективній добовій дозі та, по можливості, уникати доз, що перевищують 1000 мг/на добу. Застосування пацієнтці фолієвої кислоти не впливає на частоту виявлених при спеціальних обстеженнях вад розвитку плода.

    Під час вагітності тоніко-клонічні судоми й епілептичний стан з гіпоксією становлять особливий ризик смерті для матері та плода.

    Під час вагітності терапію вальпроатом не слід відміняти без повторної оцінки співвідношення користь/ризик.

    Перед пологами. У жінок перед пологами слід провести коагуляційні тести, зокрема визначити кількість тромбоцитів, рівень фібриногену в плазмі та час зсідання крові (активований частковий тромбопластиновий час (аЧТЧ)).

    У новонароджених. У новонароджених, матері яких приймали цей лікарський засіб під час вагітності, може виникати геморагічний синдром обумовлений тромбоцитопенією, не пов'язаний із дефіцитом вітаміну К. Нормальні показники гемостазу у матері не виключають можливості порушення гемостазу у новонародженого. Тому у новонародженого обов'язково визначають кількість тромбоцитів, рівень фібриногену у плазмі та аЧТЧ. Крім цього, повідомлялося про випадки гіпоглікемії у новонароджених протягом першого тижня життя.

    Випадки гіпотиреозу були зареєстровані у новонароджених, матері яких приймали вальпроат під час вагітності.

    Абстинентний синдром відміни (зокрема збудження, дратівливість, підвищена збудливість, синдром підвищеної нервово-рефлекторної збудливості, гіперкінезія, порушення тонусу, тремор, судоми та порушення харчової поведінки) можуть виникнути у новонароджених, матері яких приймали вальпроат протягом останнього триместру вагітності.

    Період годування груддю. Екскреція вальпроату натрію в грудне молоко становить близько 1–10% його концентрації в сироватці крові. Цей лікарський засіб може виявляти фармакологічні ефекти у новонароджених. Жінкам слід відмовитися від грудного вигодовування дитини.

    Здатність впливати на швидкість реакції при керуванні автотранспортом або іншими механізмами.

    Пацієнтів, які керують транспортними засобами та працюють з механізмами, слід попередити про небезпеку виникнення сонливості, особливо у разі комплексної протисудомної терапії або одночасного застосування інших медичних препаратів, які можуть посилювати сонливість.

    Несумісність.

    Конвулекс не слід змішувати з іншими лікарськими засобами в одному інфузійному флаконі або в одному шприці.

    Для приготування та розведення інфузійного розчину Конвулексу слід використовувати такі розчини: ізотонічний розчин натрію хлориду; розчин глюкози 5%; розчин Рінгера лактатний.

    Спосіб застосування та дози

    У разі неможливості прийому препарату перорально через 4–6 годин після останнього прийому таблетованої форми препарату рекомендоване внутрішньовенне введення натрію вальпроату, розведеного 0,9% розчином натрію хлориду для ін'єкцій:

    • або у вигляді безперервної інфузії добової дози препарату протягом 24 годин;
    • або розділивши добову дозу на 4 інфузії, тривалістю одна година кожна (доза зазвичай становить 20–30 мг/кг/добу).

    При необхідності швидкого досягнення і підтримання ефективної концентрації у плазмі:

    внутрішньовенна ін'єкція протягом 5 хв у дозі 15 мг/кг болюсно; потім — постійна інфузія зі швидкістю 1 мг/кг/год з поступовим коригуванням швидкості введення для забезпечення рівня вальпроату в крові приблизно 75 мг/л. Після чого швидкість введення змінюють залежно від клінічного перебігу.

    Після закінчення інфузії відновлення лікування пероральною формою компенсує кількість виведеного засобу. При цьому або використовується призначене раніше дозування, або спочатку вводиться відкоригована доза.

    Ввести препарат необхідно протягом 24 години після приготування розчину.

    Слід використовувати такі розчини для приготування інфузійного розчину Конвулексу: ізотонічний розчин натрію хлориду; розчин глюкози 5%; розчин Рінгера лактатний.

    Діти.

    Дітям віком до 3 років рекомендується застосовувати вальпроат виключно у вигляді монотерапії, попередньо ретельно зваживши терапевтичну користь від лікування та ризик ушкодження печінки і виникнення панкреатиту у пацієнтів, які належать до цієї вікової групи.

    Перед початком терапії або хірургічного втручання, а також у разі появи спонтанних гематом чи кровотеч рекомендується провести аналіз крові (визначити формулу крові, включаючи кількість тромбоцитів, час кровотечі та коагуляційні тести) (див. розділ «Побічні реакції»).

    Слід уникати одночасного призначення похідних саліцилатів дітям віком до 16 років, оскільки при цьому зростає ризик виникнення гепатотоксичних явищ та кровотечі.

    У дітей з нез'ясованими симптомами з боку печінки та шлунково-кишкового тракту (відсутність апетиту, блювання, випадки цитолізу), епізодами летаргії або коми в анамнезі, із затримкою розумового розвитку, у разі смерті немовляти або дитини в сімейному анамнезі до початку лікування вальпроатом необхідно провести дослідження метаболізму, особливо тест на амоніємію натще та після прийому їжі.

    Передозування

    Клінічним проявом гострого масивного передозування є кома, більш або менш глибока, яка супроводжується гіпотонією м'язів, зниженням рефлексів, міозом, пригніченням активності дихальних центрів та явищами метаболічного ацидозу, артеріальної гіпотензії та судинного колапсу/шоку.

    Описані також декілька випадків підвищення внутрішньочерепного тиску, пов'язані з набряком головного мозку.

    Невідкладна допомога в умовах стаціонару повинна включати підтримання ефективного діурезу, ретельне спостереження за станом серцево-судинної та дихальної системи. У дуже серйозних випадках проводять діаліз.

    Прогноз при передозуванні зазвичай сприятливий. Однак описано декілька випадків передозування, які закінчилися смертю хворого.

    Наявність вмісту натрію у складі вальпроату може призвести до гіпернатрієміі при передозуванні.

    Стаціонарні медичні заходи мають бути наступними: промивання шлунка може бути корисним протягом періоду до 10–12 годин після прийому препарату; необхідний контроль серцевої діяльності та дихальної функції.

    В декількох окремих випадках успішно застосовувався налоксон. У разі масивного передозування успішно застосовувалися гемодіаліз та гемоперфузія.

    Побічні реакції

    Вроджені, родинні та генетичні розлади.

    Тератогенний ризик (див. розділ «Особливості застосування).

    Розлади з боку крові та лімфатичної системи.

    Повідомлялося про випадки дозозалежної тромбоцитопенії, які, як правило, виявлялися систематично, але не мали жодних клінічних наслідків.

    Пацієнтам з безсимптомною тромбоцитопенією, якщо це можливо, враховуючи дані про рівень тромбоцитів у крові та контроль захворювання, зменшують дозу цього лікарського засобу, після чого тромбоцитопенія зазвичай зникає.

    Повідомлялося про окремі випадки зниження рівня фібриногену або збільшення часу зсідання крові, особливо при застосуванні високих доз, але, як правило, без клінічних наслідків. Вальпроат пригнічує другу фазу агрегації тромбоцитів. Рідше спостерігалися випадки анемії, макроцитозу, макроцитарної анемії, лейкопенії та у виняткових випадках — панцитопенії.

    Аплазія кісткового мозку або істинна еритроцитарна аплазія.

    Агранулоцитоз.

    Зниження рівня факторів коагуляції (щонайменше одного), патологічні результати тестів на коагуляцію (наприклад подовження протромбінового часу, подовження активованого часткового тромбопластинового часу, подовження тромбінового часу, підвищення показника міжнародного нормалізованого співвідношення (МНС)) (див. розділ «Особливості застосування» та «Застосування у період вагітності або годування груддю»), дефіцит біотину/дефіцит біотинідази.

    Розлади з боку нервової системи.

    Повідомлялося про транзиторні та/або дозозалежні небажані ефекти: дрібноамплітудний постуральний тремор та сонливість.

    Нечасто виникають випадки атаксії та парестезії.

    Іноді виникали необоротні екстрапірамідні розлади, серед яких, однак, можливі випадки оборотного синдрому Паркінсона.

    Дуже рідко спостерігалася поява когнітивних розладів із поступовим початком та прогресуючим перебігом (які могли прогресувати до повної деменції), які зникали через декілька тижнів чи місяців після відміни препарату.

    Сплутаність свідомості або судоми: при лікуванні вальпроатом було декілька випадків виникнення ступору або летаргії, які іноді призводили до транзиторної коми (енцефалопатії). Ці випадки були ізольованими або супроводжувалися парадоксальним збільшенням частоти епілептичних нападів; їхня частота зменшувалася при призупиненні лікування або зменшенні дози препарату. Такі випадки найчастіше спостерігалися при політерапії (особливо в комбінації з фенобарбіталом або топіраматом) чи після різкого збільшення доз вальпроату.

    Також повідомлялося про виникнення головного болю, погіршення пам'яті, ністагму, запаморочення, що може спостерігатися через кілька хвилин після внутрішньовенної ін'єкції; спонтанно зникає протягом декількох хвилин.

    Може виникати підвищення настороженості; взагалі це є корисним ефектом, але повідомлялося про випадки раптової агресії, гіперактивності та погіршення поведінки.

    Розлади з боку психіки.

    Стан сплутаності свідомості, галюцинації, агресія*, збудження*, порушення уваги*, анормальна поведінка*, психомоторна гіперактивність*, труднощі з навчанням*.

    * Ці побічні реакції, головним чином, спостерігаються у дітей.

    Розлади з боку органів слуху та рівноваги.

    У виняткових випадках спостерігалася втрата слуху, як оборотна, так і необоротна.

    Розлади з боку шлунково-кишкового тракту.

    У деяких пацієнтів на початку лікування можуть виникати шлунково-кишкові розлади (нудота, блювання, захворювання ясен (в основному гіперплазія ясен), стоматит, біль у шлунку, діарея), які звичайно минають через декілька днів без відміни терапії препаратом.

    Повідомлялося про дуже рідкісні випадки панкреатиту, які вимагали відміни препарату на ранніх етапах лікування і іноді закінчувалися летально (див. розділ «Особливості застосування»).

    Розлади з боку нирок та сечовивідних шляхів.

    Повідомлялося про виняткові випадки порушення функції нирок.

    Описані дуже рідкісні випадки енурезу та нетримання сечі.

    Оборотний синдром Фанконі, але механізм дії неясний.

    Тубулоінтерстиціальний нефрит.

    Повідомлялося про випадки ниркової недостатності.

    Розлади з боку шкіри та підшкірної клітковини.

    Гіперчутливість, висип, ангіоневротичний набряк.

    Повідомлялося про транзиторне та/або дозозалежне випадіння волосся.

    Спостерігалися шкірні реакції, такі як екзантематозні висипання. У виняткових випадках також відмічався токсичний епідермальний некроліз, синдром Стівенса-Джонсона та поліморфна еритема.

    Синдром медикаментозного висипання з еозинофілією та системними проявами (Drug Rash with Eosinophilia and Systemic Symptoms, DRESS) або синдром гіперчутливості до препарату.

    Метаболічні та аліментарні розлади.

    Дуже рідкісні випадки гіпонатріємії.

    Часто спостерігається ізольована та помірна гіперамоніємія без змін з боку показників функції печінки, особливо при політерапії. Відміняти препарат у цьому випадку не потрібно.

    Однак описані також випадки гіперамоніємії з неврологічними симптомами (навіть із можливим прогресуванням до коми). В такому разі необхідно провести додаткові обстеження (див. розділ «Особливості застосування»).

    Загальні розлади та реакції в місці введення.

    Спостерігалися випадки збільшення маси тіла. Оскільки збільшення маси тіла є фактором ризику розвитку полікістозного синдрому яєчників, слід ретельно контролювати масу тіла пацієнтів (див. розділ «Особливості застосування»).

    Повідомлялося про дуже рідкісні випадки виникнення нетяжких периферичних набряків.

    Через декілька хвилин після ін'єкції може виникати відчуття нудоти або запаморочення, яке минає самостійно через декілька хвилин.

    Ризик місцевого некрозу тканин у разі багатократних ін'єкцій.

    Повідомлялося про випадки гіпотермії.

    Судинні порушення.

    Кровотеча (див. розділ «Особливості застосування» та «Застосування у період вагітності або годування груддю»).

    Васкуліт.

    Гепатобіліарні розлади.

    Ураження печінки (див. розділ «Особливості застосування»).

    Повідомлялося про випадки тяжкого ураження печінки, включаючи печінкову недостатність, іноді летальну.

    Часто спостерігається підвищення рівня печінкових ферментів, особливо на початкових термінах лікування, які звичайно минають.

    Розлади з боку репродуктивної системи та молочних залоз.

    Аменорея та порушення менструального циклу.

    Можливий негативний вплив на сперматогенез (зокрема зниження рухомості сперматозоїдів) (див. розділ «Застосування у період вагітності або годування груддю»).

    Чоловіче безпліддя, полікістоз яєчників.

    Дуже рідко повідомлялося про виникнення гінекомастії.

    Розлади з боку опорно-рухового апарату та сполучної тканини.

    Повідомлялося, що у пацієнтів, які отримували тривалу терапію препаратом Конвулекс, спостерігалося зменшення мінеральної щільності кісткової тканини, остеопенія, остеопороз та переломи. Механізм впливу препарату Конвулекс на обмін речовин у кістковій тканині невідомий.

    Системний червоний вовчак (див. розділ «Особливості застосування»).

    Рабдоміоліз (див. розділ «Особливості застосування»)

    Порушення з боку дихальної системи, органів грудної клітки та середостіння.

    Плевральний випіт.

    Ендокринні порушення.

    Синдром неадекватної секреції антидіуретичного гормону.

    Гіпотиреоз (див. розділ «Застосування у період вагітності або годування груддю»).

    Гіперандрогенія (гірсутизм, вірилізм, акне, облисіння у чоловіків та/або збільшення андрогену).

    Доброякісні, злоякісні та невизначені новоутворення (в тому числі кісти та поліпи).

    Мієлодисплатичний синдром.

    Термін придатності.

    5 років.

    Умови зберігання

    Зберігати у сухому, захищеному від світла і недоступному для дітей місці при температурі не вище 25 °С.

    Упаковка

    По 5 мл в ампулі, по 5 ампул у контурній чарунковій упаковці.

    Категорія відпуску

    За рецептом.

    Виробник

    Г.Л. Фарма ГмбХ/G.L. Pharma GmbH.

    Місцезнаходження виробника та його адреса місця провадження діяльності

    Арнетгассе 3, А-1160 Відень, Австрія/Arnethgasse 3, A-1160 Vienna, Austria.

    Шлоссплац 1, 8502 Ланах, Австрія/Schlossplatz 1, 8502 Lannach, Austria.

    ІНСТРУКЦІЯ

    для медичного застосування препарату

    Склад:

    діюча речовина: 1 таблетка містить 300 мг або 500 мг натрію вальпроату;

    допоміжні речовини: кислота лимонна моногідрат, етилцелюлоза, амонійно-метакрилатний сополімер тип В (Eudragit RS30D), тальк, кремнію діоксид колоїдний водний, магнію стеарат;

    покриття: амонійно-метакрилатний сополімер тип А (Eudragit RL30D), амонійно-метакрилатний сополімер тип В (Eudragit RS30D), триетилцитрат, натрію кармелоза, титану діоксид (E 171), ванілін.

    Лікарська форма.

    Таблетки, вкриті плівковою оболонкою, пролонгованої дії.

    Основні фізико-хімічні властивості: таблетка білого кольору, вкрита плівковою оболонкою, овальної форми, з лінією розлому з одного боку, з написом СС3 (таблетка 300 мг) або СС5 (таблетка 500 мг) з іншого боку.

    Фармакотерапевтична група.

    Протиепілептичні засоби. Кислота вальпроєва. Код АТС N03А G01.

    Фармакологічні властивості.

    Фармакодинаміка.

    Фармакологічні ефекти вальпроату спрямовані переважно на центральну нервову систему. Препарат має протисудомну дію при різних видах судом та різних типах епілепсії у людини.

    Дані експериментальних та клінічних досліджень вальпроату вказують на існування двох механізмів протисудомної дії препарату.

    Перший механізм — це прямий фармакологічний ефект, пов’язаний з концентрацією вальпроату у плазмі крові та головному мозку.

    Другий механізм є непрямим. Він пов’язаний з метаболітами вальпроату, які залишаються у мозку, або з модифікаціями нейромедіаторів, або з прямою дією на мембрану. Після застосування вальпроату підвищується рівень гамааміномасляної кислоти (ГАМК).

    Вальпроат знижує тривалість проміжної фази сну та одночасно збільшує фазу повільно-хвильового сну.

    Фармакокінетика.

    Під час різних фармакокінетичних досліджень вальпроату було доведено, що:

    — біодоступність вальпроату у крові при пероральному застосуванні приблизно 100%. Речовина в основному розподіляється у крові та позаклітинній рідині, що швидко оновлюється. Вальпроат проникає у спинномозкову рідину та головний мозок. Концентрація вальпроату у спинномозковій рідині близька до концентрації його вільної фракції у плазмі крові.

    • Період напіввиведення становить від 15 до 17 годин.

    Мінімальна концентрація препарату у плазмі крові, необхідна для досягнення терапевтичного ефекту, становить 40–50 мг/л. Ця концентрація може коливатися від 40 до 100 мг/л. Якщо необхідно досягти вищих концентрацій препарату у плазмі крові, то необхідно зважити очікувану користь та ризик появи небажаних явищ, зокрема дозозалежних. Однак якщо концентрації у плазмі крові залишаються вище 150 мг/л, необхідно зменшити дозу.

    • Рівноважна концентрація у плазмі крові досягається через 3–4 дні.
    • Зв’язування вальпроату з білками плазми крові є досить значним, дозозалежним та насичуваним.
    • Препарат виводиться переважно з сечею після його метаболізму шляхом зв’язування з глюкуроновою кислотою та бета-окиснення.
    • Молекулу вальпроату можна діалізувати, однак під час гемодіалізу виводиться тільки вільна фракція вальпроату (приблизно 10%).

    Вальпроат не спричиняє індукції ферментів, що входять до складу метаболічної системи цитохрому Р450. На відміну від інших протиепілептичних препаратів, вальпроат не прискорює ані власну біотрансформацію, ані біотрансформацію інших речовин, таких як естропрогестагени та пероральні антикоагулянти.

    Порівняно з формою вальпроату, вкритою кишковорозчинною оболонкою, форма з уповільненим вивільненням в еквівалентних дозах має такі характеристики:

    • відсутність часу затримки всмоктування після прийому;
    • подовжена абсорбція;
    • ідентична біодоступність;
    • нижче пік загальної та вільної концентрації у плазмі крові (Смах) (зниження в Смах становить близько 25%, але з відносно стабільною фазою плато, яка досягається через 4–14 годин після прийому); у результаті після застосування 2 рази на добу однакової дози коливання концентрацій у плазмі крові зменшується наполовину; більш лінійна кореляція між дозами та концентрацією у плазмі крові (загальної та вільної речовини);
    • лінійніша кореляція між дозою та концентрацією у плазмі крові (загальної та вільної речовини).

    Клінічні характеристики.

    Показання.

    У дорослих: як монотерапія або у комбінації з іншими протиепілептичними препаратами:

    • для лікування генералізованих епілептичних нападів (клонічних, тонічних, тоніко-клонічних нападів, абсансів, міоклонічних та атонічних нападів); синдрому Леннокса-Гасто;
    • для лікування парціальних епілептичних нападів (парціальних нападів із вторинною генералізацією чи без).

    У дітей: як монотерапія або у комбінації з іншими протиепілептичними препаратами:

    • для лікування генералізованих епілептичних нападів (клонічних, тонічних, тоніко-клонічних нападів, абсансів, міоклонічних та атонічних нападів); синдрому Леннокса-Гасто;
    • для лікування парціальних епілептичних нападів (парціальних нападів із вторинною генералізацією чи без).

    Лікування маніакального синдрому при біполярних розладах.

    Протипоказання.

    Підвищена чутливість до вальпроату, дивальпроату, вальпроміду або до будь-якого з компонентів лікарського засобу в анамнезі.

    Гострий гепатит.

    Хронічний гепатит.

    Випадки тяжкого гепатиту в індивідуальному або сімейному анамнезі пацієнта, особливо спричинені лікарськими препаратами.

    Печінкова порфірія.

    Комбінація з мефлохіном та екстрактом звіробою (див. «Взаємодія з іншими лікарськими засобами»).

    Діти з масою тіла менше 17 кг.

    Діти віком до 6 років (у зв’язку з ризиком потрапляння у дихальні шляхи при ковтанні).

    Тяжкі порушення функції підшлункової залози.

    Спосіб застосування та дози.

    Приймати внутрішньо.

    Таблетки необхідно приймати не розжовуючи, запиваючи невеликою кількістю рідини, під час або після прийому їжі.

    • При переході на Конвулекс рекомендується зберігати добову дозу у пацієнтів, належний контроль над захворюванням у яких був досягнутий при застосуванні форм Конвулексу із негайним вивільненням діючої речовини.
    • Якщо пацієнт вже отримує терапію та приймає інші протиепілептичні препарати, лікування Конвулексом слід розпочинати поступово, досягаючи оптимальної дози приблизно через 2 тижні, після чого, залежно від ефективності лікування, зменшити дози препаратів, що приймаються одночасно.
    • Якщо пацієнт не приймає будь-які інші протиепілептичні препарати, дозу слід збільшувати поступово з інтервалом у 2–3 доби, щоб досягти оптимальної дози приблизно через тиждень.
    • Якщо необхідно, комбіноване лікування із застосуванням інших протиепілептичних препаратів слід розпочинати поступово (див. «Взаємодія з іншими лікарськими засобами та інші види взаємодій»).

    Добову дозу слід приймати за один або два рази, бажано під час вживання їжі.

    Однократне застосування можливе у випадку добре контрольованої епілепсії.

    Таблетку ковтають цілою, не подрібнюючи та не розжовуючи її.

    Лікування епілепсії.

    Початкова добова доза препарату зазвичай становить 10–15 мг/кг, потім її слід підвищити до досягнення оптимальної дози (див. підрозділ «Початок лікування»).

    Середня добова доза становить 20–30 мг/кг. Однак, якщо епілепсія є неконтрольованою при таких дозах, їх можна збільшити при ретельному нагляді за станом пацієнта.

    Для дітей звичайна доза становить 30 мг/кг на добу.

    Для дорослих звичайна доза становить 20–30 мг/кг на добу.

    Для осіб літнього віку дозу слід встановлювати залежно від рівня контролю над епілепсією.

    Добову дозу визначають залежно від віку та маси тіла пацієнта, однак слід також враховувати широкий спектр індивідуальної чутливості до вальпроату.

    Не встановлено чіткої кореляції між добовою дозою, концентрацією препарату у сироватці крові та терапевтичним ефектом: дозу рекомендовано встановлювати на основі клінічної відповіді. Визначення концентрації вальпроєвої кислоти у плазмі крові може стати доповненням до клінічного нагляду у випадках, коли епілепсію не вдається адекватно контролювати або коли існує підозра на розвиток побічних ефектів. Діапазон терапевтично ефективних концентрацій вальпроату у плазмі крові зазвичай становить 40–100 мг/л (300–700 мкмоль/л).

    Лікування маніакального синдрому при біполярних розладах.

    Рекомендована початкова доза — 20 мг/кг/добу. Дозу можна коригувати залежно від індивідуальної клінічної відповіді. Максимальна доза не має перевищувати 3000 мг на добу.  Рекомендована підтримуюча доза для лікування біполярних розладів — 1000–2000 мг на добу.

    Побічні реакції.

    Вроджені, сімейні і генетичні розлади.

    • Ризик тератогенних ефектів (див. розділ «Застосування у період вагітності або годування груддю»).

    Розлади з боку крові і лімфатичної системи.

    • Повідомлялося про випадки дозозалежної тромбоцитопенії, що, як правило, проявляється систематично і без жодних клінічних наслідків.

    У пацієнтів з асимптомною тромбоцитопенією по можливості показане просте зменшення дози препарату з урахуванням рівнів тромбоцитів і ступеня контролю захворювання, що, як правило, призводить до зникнення тромбоцитопенії.

    • Повідомлялося про випадки зменшення рівнів фібриногену або збільшення тривалості часу кровотечі (особливо при застосуванні високих доз препарату) — як правило, без клінічних наслідків. Вальпроат інгібує другу фазу агрегації тромбоцитів. Рідше повідомлялося про випадки виникнення анемії, макроцитозу, лейкопенії і у виняткових випадках — панцитопенії.
    • Аплазія червоного кісткового мозку або істинна еритроцитарна аплазія.
    • Агранулоцитоз.

    Зниження концентрації VIII фактору коагуляції, лімфоцитоз.

    Гіперамоніємія (клінічні прояви: нудота, атаксія, неврологічні симптоми, набряки).

    Транзиторне збільшення рівня трансаміназ, ЛДГ, лужної фосфатази, амілази.

    Розлади з боку нервової системи.

    • Повідомлялося про випадки таких тимчасових і/або дозозалежних побічних ефектів як дрібноамплітудний постуральний тремор і сонливість.
    • Повідомлялося про випадки атаксії, що спостерігалися нечасто.
    • Повідомлялося про випадки оборотних екстрапірамідних розладів, включаючи паркінсонізм.
    • Були описані дуже рідкісні випадки порушення когнітивної функції з поступовим виникненням і прогресуючим розвитком, що можуть прогресувати до повної деменції і які є оборотними, зникаючи після припинення лікування за період часу тривалістю від кількох тижнів до кількох місяців.
    • Сплутаність свідомості або судоми: при застосуванні вальпроату спостерігалося кілька випадків ступору або летаргії, що іноді призводили до тимчасової коми (енцефалопатії), ізольованої або у поєднанні з парадоксальним посиленням судом, і які проходили після припинення лікування або зменшення дози препарату. Ці стани найчастіше виникають при терапії кількома лікарськими засобами (зокрема фенобарбіталом або топіраматом) або після різкого підвищення дози вальпроату.
    • Часто спостерігаються випадки ізольованої і помірної гіперамоніємії без змін з боку показників функції печінки, особливо при терапії кількома лікарськими засобами, і це не має призводити до припинення лікування.

    Однак також повідомлялося про випадки гіперамоніємії, що супроводжувалася неврологічними симптомами (що навіть можуть прогресувати до розвитку коми), які вимагають проведення додаткових аналізів (див. розділ «Особливості застосування»).

    • Також повідомлялося про головні болі.
    • Ангіоневротичний набряк, васкуліт.

    Розлади з боку органів слуху і рівноваги.

    • У виняткових випадках повідомлялося про оборотну або необоротну втрату слуху.

    Розлади з боку травного тракту.

    • На початку лікування у деяких осіб можуть мати місце розлади з боку травного тракту (нудота, блювання, біль у ділянці шлунку, діарея), що, як правило, зникають через кілька днів без припинення лікування.
    • Повідомлялося про дуже рідкісні випадки розвитку панкреатиту, при яких вимагається рання відміна препарату. Наслідки іноді можуть бути летальними (див. розділ «Особливості застосування»).
    • Анорексія, закрепи, гіперсалівація.

    Порушення з боку нирок і сечовивідних шляхів.

    • У виняткових випадках повідомлялося про ураження нирок.
    • Повідомлялося про дуже рідкісні випадки енурезу і нетримання сечі.
    • Повідомлялося про дуже рідкісні випадки оборотного синдрому Фанконі, але механізм виникнення досі невідомий.

    Розлади з боку шкіри і підшкірної клітковини.

    • Повідомлялося про тимчасове і/або дозозалежне випадання волосся.
    • Спостерігалися такі шкірні реакції як екзантематозні висипання. Повідомлялося також про окремі випадки розвитку синдрому Лайєлла, синдрому Стівенса-Джонсона і багатоформної еритеми. Можливі алергічні реакції, включаючи висип, реакції гіперчутливості.

    Медикаментозне висипання з еозинофілією та системними проявами (DRESS синдром).

    Судинні розлади

    • Васкуліт.

    Метаболічні та аліментарні розлади.

    • Дуже рідкісні випадки гіпонатріємії.
    • Синдром неадекватної секреції антидіуретичного гормона (СНСАГ).
    • Порфірія, гірсутизм, акне, парестезії, дефіцит карнітину (прояви — втомлюваність, астенія, міалгія).

    Загальні розлади і реакції у місці введення.

    • Спостерігалися випадки збільшення маси тіла. Збільшення маси тіла є фактором ризику розвитку синдрому полікістозу яєчників, тому масу тіла пацієнтів слід ретельно моніторувати (див. розділ «Особливості застосування»).
    • Повідомлялося про дуже рідкісні випадки появи периферичних набряків (нетяжких).

      Розлади з боку імунної системи.

    • Ангіоневротичний набряк, синдром DRESS (медикаментозне висипання з еозинофілією і системними проявами [Drug Rash with Eosinophilia and Systemic Symptoms]) або синдром підвищеної чутливості до лікарського засобу.
    • Системний червоний вовчак.

    Гепатобіліарні розлади.

    • Захворювання печінки (див. розділ «Особливості застосування»).
    • Розлади з боку репродуктивної системи і молочних залоз.
    • Повідомлялося також про випадки аменореї і порушення менструального циклу.
    • Безпліддя у чоловіків. Гінекомастія, дисменорея, збільшення рівня тестостерону, синдром неадекватної секреції антидіуретичного гормона (СНСАГ).

    Психічні розлади.

    • Дезорієнтація. Депресія, вертиго, екстрапірамідні розлади, включаючи паркінсонізм, седативний ефект, психічне та емоційне збудження, зокрема у дітей на початок лікування, розлади мовлення, деменція з церебральною атрофією, яка минає після припинення лікування, гіперактивність, ністагм, дзвін у вухах, зміни апетиту, які переважно полягали у посиленні апетиту та збільшенні маси тіла.

    З боку кістково-м’язової системи та сполучної тканини.

    Зниження мінеральної щільності кісткової тканини, остеопенія, остеопороз, переломи.

    Передозування.

    Клінічна картина передозування може бути різноманітною, від помірно тяжких симптомів (сонливість, седативний ефект тощо) до тяжкого отруєння. Збільшення рівня концентрації препарату у плазмі крові у 5–6 разів вище терапевтичного рівня може проявлятися симптоматикою, такою як нудота, блювання, запаморочення. У дітей найпоширенішим симптомом при помірно тяжкому передозуванні є сонливість.

    Клінічним проявом гострого масивного передозування є кома, більш або менш глибока, що супроводжується гіпотонією м’язів, гіпорефлексією, міозом, пригніченням дихання та явищами метаболічного ацидозу.

    Описані також кілька випадків підвищення внутрішньочерепного тиску, пов’язані з набряком головного мозку.

    Невідкладна допомога в умовах стаціонару має включати промивання шлунка, якщо є показання, підтримання ефективного діурезу, ретельний нагляд за станом серцево-судинної та дихальної системи. У дуже серйозних випадках проводять діаліз. Для відновлення свідомості ефективним є застосування внутрішньовенно налоксону.

    Прогноз при передозуванні зазвичай сприятливий. Однак описані кілька випадків передозування з летальним наслідком.

    Застосування у період вагітності або годування груддю.

    Даний препарат протипоказаний жінкам у період вагітності або її планування, окрім випадків, коли препарат призначений лікарем (наприклад у ситуаціях, коли інші лікарські засоби виявилися неефективними). Жінкам репродуктивного віку слід користуватися контрацептивами у період терапії.

    З досвіду лікування вальпроатом матерів, які страждають на епілепсію, потенційними є такі ризики:

    Ризики, пов’язані з епілепсією та із застосуванням протисудомних препаратів.

    При застосуванні протиепілептичних препаратів жінкам, хворим на епілепсію, загальна частота народження ними дітей із фізичними вадами спостерігалась у 2–3 рази вище, ніж серед загальної популяції (близько 3%). Незважаючи на те, що збільшення кількості дітей з уродженими вадами спостерігалося при застосуванні комбінованої терапії, формально не була встановлена причина тератогенного ефекту лікування. Найчастіше спостерігалися такі вади як заяча губа та пороки серця.

    Епідеміологічні дослідження показали, що застосування вальпроату у період вагітності викликає ризик затримки розвитку плоду. Безліч факторів, у тому числі й епілептичний синдром матері, сприяють ризику, проте досі не встановлено, що саме і якою мірою спричиняє подібні проблеми. Незважаючи на вищеописані ризики, протисудомне лікування не можна переривати раптово, оскільки це може викликати напади із серйозними наслідками як для матері, так і для плода.

    Ризики, пов’язані із застосуванням вальпроату.

    У дітей, народжених у матерів, які під час вагітності приймали вальпроат, спостерігалася підвищена частота розвитку вроджених аномалій (у тому числі дисморфія обличчя, анаспадія, а також будь-які інші вроджені аномалії, особливо кінцівок). Використання вальпроату може спричиняти дефекти нервової трубки, такі як мієломенінгоцеле та щілина хребта. Частота подібних ускладнень становить 1–2%.

    Висновки з урахуванням вищеописаних даних.

    Жінкам, які проходять лікування протиепілептичними препаратами, при плануванні вагітності необхідно переглянути подальше лікування. Жінок репродуктивного віку слід проінформувати про ризики та переваги продовження лікування у період вагітності.

    Додатковий прийом фолієвої кислоти перед початком вагітності знижує частоту виникнення дефектів нервової трубки у дітей, народжених жінками групи ризику. Хоча прямі докази такого ефекту не були виявлені у жінок, які приймають протиепілептичні препарати, вагітним жінкам рекомендовано розпочати прийом фолієвої кислоти (5 мг) після припинення користування контрацептивами.

    Виходячи з вищенаведеного, при лікуванні вагітних жінок протиепілептичними препаратами варто надавати перевагу монотерапії. Дозування слід встановити до зачаття, при цьому оптимальним є використання найнижчої ефективної дози у кілька прийомів, оскільки аномальні результати перебігу вагітності, як правило, пов’язані з прийомом завищеної загальної добової чи індивідуальної дози. Частота розвитку дефектів нервової трубки зростає при збільшенні дози препарату, особливо при вживанні більше 1000 мг на добу.

    Для запобігання утворення надмірно високої концентрації препарату у плазмі крові зазвичай застосовують монотерапію мінімальною ефективною дозою, розподіленою на кілька прийомів протягом доби чи використання форм препарату пролонгованого вивільнення. Вагітним жінкам не слід припиняти лікування препаратом, якщо терапія виявилася ефективною. Також спеціаліст з пренатальної діагностики має уважно слідкувати за можливою появою перших ознак виникнення дефектів невральної трубки плода або будь-яких інших вад. Під час вагітності, жінці необхідно проходити ретельні ультразвукові та інші дослідження.

    Маніакальні епізоди біполярних розладів.

    Препарат не слід застосовувати у період вагітності та жінкам репродуктивного віку (застосовувати, якщо необхідно, наприклад у ситуаціях, коли інші методи лікування неефективні або не переносяться). Жінкам репродуктивного віку слід використовувати ефективну контрацепцію під час лікування.

    Ризики у новонароджених.

    Досліджені дуже рідкісні випадки розвитку геморагічного сидрому у новонароджених, матері яких лікувалися вальпроатом під час вагітності, пов’язаний із гіпофібриногенемією. Також є ризик розвитку афібріногенемії, що може призвести до летального наслідку. Ці ефекти, можливо, пов’язані зі зменшенням рівня факторів згортання крові. Тим не менше, цей синдром слід відрізняти від ефекту зниження рівня факторів вітаміну К, індукованих фенобарбіталом та іншими ферментовмісними протиепілептичними препаратами.

    Виходячи з вищезазначеного, у новонароджених необхідно регулярно проводити аналіз на кількість тромбоцитів, рівень фібриногену у плазмі, а також на фактори згортання крові.

    Годування груддю.

    При лікуванні вальпроатом немає протипоказань до грудного годування, адже у грудному молоці міститься дуже низька концентрація препарату (1%-10%), що не має клінічного ефекту.

    Діти.

    Препарат призначають дітям з масою тіла більше 17 кг.

    Цю лікарську форму не рекомендується застосовувати дітям віком до 6 років (існує ризик потрапляння капсули у дихальні шляхи при ковтанні).

    Для дітей Конвулекс є препаратом вибору, коли потенційна користь перевищує ризик ускладнень. Конвулекс слід застосовувати з обережністю, тільки після виваженого рішення щодо застосування та переваг користі над ризиками ускладнень, переважно у монотерапії.

    Для дітей слід уникати одночасного призначення похідних саліцилатів, оскільки при цьому зростає ризик виникнення гепатотоксичних явищ та кровотечі.

    Особливості застосування.

    Застереження.

    Початок застосування протиепілептичного препарату іноді може супроводжуватися поновленням епілептичних нападів або виникненням тяжчих нападів чи розвитком у хворого нових типів нападів незалежно від спонтанних флуктуацій, що спостерігаються при деяких епілептичних станах. У випадку застосування Конвулексу — це насамперед стосується внесення змін у схему комбінованої терапії протиепілептичними препаратами або препаратами фармакокінетичної взаємодії (див. розділ «Взаємодія з іншими лікарськими засобами та інші види взаємодій»), токсичності (захворювань печінки або енцефалопатії — див. розділ «Побічні реакції») або передозування.

    В організмі людини діюча речовина препарату перетворюється на вальпроєву кислоту, тому не слід застосовувати одночасно інші препарати, які піддаються такій же трансформації, щоб уникнути передозування вальпроєвої кислоти (наприклад дивальпроат, вальпромід).

    Порушення функції печінки.

    Існують поодинокі повідомлення про тяжкі, а іноді й летальні випадки ураження печінки.

    Групу підвищеного ризику становлять немовлята та діти віком до 3 років із тяжкою епілепсією, особливо епілепсією, пов’язаною з ушкодженням головного мозку, затримкою психічного розвитку та/або вродженим метаболічним чи дегенеративним захворюванням нервової системи. У дітей віком від 3 років частота таких ускладнень значно зменшується та поступово знижується з віком.

    У переважній більшості випадків таке ушкодження печінки спостерігалося протягом перших 6 місяців лікування, зазвичай протягом 2–12 тижнів, та найчастіше — при застосуванні Конвулексу у комплексній протиепілептичній терапії.

    Рання діагностика ґрунтується переважно на клінічних симптомах. Насамперед слід брати до уваги два типи симптомів, які можуть передувати появі жовтяниці, особливо у пацієнтів групи ризику:

    • загальні неспецифічні симптоми, такі як астенія, анорексія, підвищена втомлюваність, сонливість, які зазвичай виникають раптово та іноді супроводжуються багаторазовим блюванням і болем у животі;
    • рецидив епілептичних нападів, незважаючи на належне дотримання курсу лікування.

    Рекомендується проінформувати пацієнта (а якщо це дитина, то її батьків), про те, що при появі таких клінічних симптомів слід негайно звернутися до лікаря. Крім клінічного обстеження, необхідно невідкладно провести функціональні печінкові проби.

    Протягом перших 6 місяців лікування необхідно періодично перевіряти функцію печінки. Серед традиційних аналізів найважливішими є тести, що відображають білково-синтетичну функцію печінки, зокрема рівень протромбіну. При виявленні занадто низького рівня протромбіну, особливо якщо це супроводжується змінами в інших лабораторних показниках (значне зниження рівня фібриногену та факторів згортання крові, підвищення рівня білірубіну та рівнів трансаміназ — див. розділ «Особливості застосування») лікування вальпроатом слід припинити. Як застережний захід слід припинити застосування похідних саліцилатів, якщо ці препарати призначені одночасно, оскільки вони використовують ті ж самі шляхи метаболізму.

    Панкреатит.

    Вкрай рідко спостерігалися випадки панкреатиту, які іноді мали летальний наслідок. Ці випадки не залежали від віку хворого та тривалості лікування. Групу особливого ризику становлять діти молодшого віку.

    Панкреатит найчастіше спостерігається у дітей молодшого віку або у пацієнтів з тяжкою епілепсією, ушкодженням головного мозку або у пацієнтів, які приймають комплексну протиепілептичну терапію. Якщо панкреатит супроводжується печінковою недостатністю, ризик летальних випадків значно зростає.

    У випадку появи гострого болю в животі або таких ознак з боку шлунково-кишкового тракту як нудота, блювання і/або втрата апетиту слід зважити можливість розвитку панкреатиту. Для пацієнтів з підвищеними рівнями ферментів підшлункової залози показана відміна препарату, також необхідно вживати належні альтернативні терапевтичні заходи.

    Жінки репродуктивного віку.

    Цей лікарський засіб не слід застосовувати жінкам репродуктивного віку, якщо у цьому немає нагальної потреби (тобто у ситуаціях, коли інші засоби неефективні або не переносяться). Цю оцінку слід проводити до першого призначення Конвулексу або тоді, коли жінка репродуктивного віку, яка проходить лікування із застосуванням Конвулексу, планує завагітніти. Під час лікування жінки репродуктивного віку мають вживати ефективні заходи контрацепції.

    Ризик суїциду.

    Повідомлялося про схильність до суїциду і суїцидальну поведінку у пацієнтів, які проходили лікування із застосуванням протиепілептичних засобів за кількома показаннями. Мета-аналіз даних, отриманих у результаті рандомізованих контрольованих із застосуванням плацебо випробувань протиепілептичних засобів, також показав незначне підвищення ризику схильності до суїциду і суїцидальної поведінки. Причини цього ризику невідомі, а доступні дані не дають можливості виключити підвищення ризику через присутність натрію вальпроату.

    Таким чином, пацієнти мають проходити ретельний моніторинг щодо будь-яких ознак схильності до суїциду і суїцидальної поведінки, а також слід враховувати можливість належного лікування. Пацієнтам (і їхнім медичним кураторам) слід рекомендувати консультуватися з медичними працівниками у випадках виявлення ознак схильності до суїциду або суїцидальної поведінки.

    Взаємодія з іншими лікарськими засобами.

    Не рекомендується застосовувати цей лікарський засіб разом з ламотриджином (див. розділ «Взаємодія з іншими лікарськими засобами та інші форми взаємодій»).

    Одночасно застосовувати Конвулекс та карбапенемові засоби не рекомендується (див. розділ «Взаємодія з іншими лікарськими засобами та інші форми взаємодій»).

    Запобіжні заходи при застосуванні.

    Лабораторне дослідження функції печінки слід проводити перед початком лікування (див. розділ «Протипоказання») та періодично протягом перших 6 місяців лікування, особливо у пацієнтів, які належать до групи ризику (див. розділ «Особливості застосування»).

    При терапії цим препаратом, особливо на початку лікування, як і при терапії іншими протиепілептичними засобами, може спостерігатися ізольоване та тимчасове помірне підвищення рівнів трансаміназ без будь-яких клінічних проявів.

    У цьому випадку рекомендується провести повне лабораторне обстеження (зокрема визначити рівень протромбіну), можливо, переглянути дозування препарату та провести повторні аналізи залежно від змін показників.

    Дітям віком до 3 років рекомендується застосовувати вальпроат винятково у вигляді монотерапії, попередньо ретельно зваживши терапевтичну користь від лікування та ризик ушкодження печінки і виникнення панкреатиту у пацієнтів, які належать до цієї вікової групи.

    Перед початком терапії або хірургічним втручанням, а також у випадку появи спонтанних гематом чи кровотеч рекомендується провести аналіз крові (визначити формулу крові, включаючи визначення кількості тромбоцитів, час кровотечі та коагуляційні тести) (див. розділ «Побічні реакції»).

    Дітям слід уникати одночасного призначення похідних саліцилатів, оскільки при цьому зростає ризик виникнення гепатотоксичних явищ та кровотечі (див. розділ «Особливості застосування»).

    Слід враховувати можливість підвищення концентрації вільної форми вальпроєвої кислоти у плазмі крові у пацієнтів з нирковою недостатністю та відповідно зменшити дозу препарату.

    Цей лікарський засіб не рекомендується застосовувати пацієнтам із дефіцитом ензимів сечовинного циклу. У таких хворих були описані випадки гіперамоніємії, які супроводжувалися ступором чи комою.

    У дітей із нез’ясованими симптомами з боку печінки та травного тракту (анорексія, блювання, випадки цитолізу), летаргією або комою в анамнезі, із затримкою розумового розвитку, з випадками летального наслідку немовлят або дітей у сімейному анамнезі до початку лікування вальпроатом необхідно провести дослідження метаболізму, особливо тест на амоніємію натще та після прийому їжі.

    Хоча при лікуванні вальпроатом порушення функції імунної системи спостерігалося вкрай рідко, слід ретельно зважити потенційну користь від застосування вальпроату та потенційний ризик при призначенні препарату хворим на системний червоний вовчак. Перед початком лікування пацієнтів слід попередити про ризик збільшення маси тіла, а також вжити відповідних заходів, переважно дієтичного характеру, щоб звести це явище до мінімуму.

    Розпочинаючи лікування, необхідно переконатися у відсутності вагітності у жінок репродуктивного віку, а також у тому, що вони користувалися ефективними засобами контрацепції перед початком лікування (див. розділ «Застосування у період вагітності або годування груддю»).

    Під час лікування вальпроатом вживати алкогольні напої не рекомендується.

    Збільшення ваги: Конвулекс нерідко викликає помітне збільшення ваги. На початку терапії лікар мусить попередити пацієнта про цей ризик та визначити відповідні стратегії для мінімізації збільшення ваги.

    Цукровий діабет: Конвулекс виводиться з організму переважно через нирки у формі кетонів, що може дати хибно-позитивний діагноз при аналізі сечі на можливий діабет.

    Системний червоний вовчак: Конвулекс може, хоч і рідко, індукувати розвиток системного вовчака або посилювати вже існуюче захворювання.

    Гіперамоніємія: при підозрі на ферментативну недостатність циклу сечовини перед застосуванням препарату потрібно провести ряд метаболічних тестів для запобігання гіперамоніємії, викликаної вальпроатом.

    Тиреоїдні гормони: залежно від концентрації у плазмі крові, вальпроат може заміщувати тиреоїдні гормони з сайтів зв’язування плазматичних білків та підвищувати метаболізм цих гормонів, що може привести до хибнопозитивного діагнозу гіпотиреозу.

    Гематологічні застереження: перед початком терапії, а також перед хірургічними операціями необхідно провести необхідні гематологічні тести (коагулограма, тромбіновий час, тощо) для попередження потенціальних ускладнень при кровотечах. Пацієнтам, які мали пошкодження кісткового мозку, слід перебувати під медичним наглядом.

    Симптоматика гепатотоксичності.

    На ранніх стадіях печінкової недостатності для встановлення точного діагнозу варто більше зважувати на клінічні симптоми, ніж на лабораторні тести. Тяжким хворобам печінки можуть передувати неспецифічні симптоми, як наприклад: раптові приступи, втрата контролю над судомами, нездужання, слабкість, летаргія, анорексія, набряки, блювання, болі у животі, сонливість, жовтяниця. При таких симптомах необхідне повне припинення прийому препарату. Пацієнти повинні одразу сповіщати лікаря про появу будь-якого з цих симптомів. До цього часу не встановлений конкретний метод дослідження, але найбільш точні результати дають тести, що відображають катаболізм білків, наприклад такі як тест на протромбіновий час. При порушеннях роботи печінки паралельний прийом препаратів на основі саліцилатів необхідно припинити, оскільки вони приймають участь у тому ж метаболічному шляху, що й вальпроат, і тому збільшують ризик печінкової недостатності.

    Застосування при маніакальних епізодах біполярних розладах:

    Якщо препарати літію протипоказані, то застосовують Конвулекс.

    Здатність впливати на швидкість реакції при керуванні автотранспортом або роботи з іншими механізмами.

    Пацієнтів, які керують транспортними засобами та працюють з механізмами, слід попередити про небезпеку виникнення сонливості, особливо у разі комплексної протисудомної терапії або одночасного застосування інших медичних препаратів, що можуть посилювати сонливість, тому під час лікування Конвулексом слід утриматися від керування транспортними засобами або роботи з механізмами.

    Взаємодія з іншими лікарськими засобами та інші види взаємодій.

    Одночасне застосування з препаратами, що можуть спричиняти судоми або знижувати судомний поріг, має бути протипоказане. До таких препаратів належить більшість антидепресантів (іміпраміни, селективні інгібітори захоплення серотоніну), нейролептики (фенотіазини та бутирофенони), мефлохін, хлорохін, бупропріон, трамадол.

    При одночасному застосуванні вальпроату з бензодіазепінами, інгібіторами МАО, барбітуратами та нейролептиками, інгібіторами моноамінооксидази та антидепресантами посилюється психотропний ефект препаратів.

    Алкоголь. Вальпроат може підсилювати дію алкоголю.

    Протипоказані комбінації (див. розділ «Протипоказання»).

    3 мефлохіном та хлороквіном: ризик виникнення епілептичних нападів у хворих на епілепсію через посилення метаболізму вальпроєвої кислоти та конвульсантним ефектом.

    Звіробій звичайний: ризик зниження концентрації протисудомного препарату у плазмі крові та зменшення його ефективності.

    Комбінації, що не рекомендуються (див. розділ «Особливості застосування»).

    З ламотриджином: Конвулекс послаблює метаболізм ламотриджину і майже вдвічі збільшує середній період напіввиведення ламотриджину. Ця взаємодія може призводити до посилення токсичної дії ламотриджину, зокрема до виникнення тяжких шкірних реакцій.

    Таким чином, рекомендується здійснювати клінічний моніторинг, а також за потреби необхідно коригувати дози (зменшувати дозу ламотриджину).

    З карбапенемовими засобами (паніпенем, меропенем, іміпенем): повідомлялося про зменшення рівня вальпроєвої кислоти у плазмі крові, при одночасному застосовуванні з карбапенемовими засобами, у результаті чого рівні вальпроєвої кислоти протягом двох діб зменшуються на 60%-100%, що іноді супроводжується судомами. У зв’язку зі швидким виникненням і зменшенням рівня вальпроєвої кислоти, слід уникати одночасне застосування з карбапенемовими засобами стабілізованим пацієнтам, які приймають вальпроєву кислоту (див. розділ «Особливості застосування»). Якщо лікування цими антибіотиками уникнути неможливо, то необхідно здійснювати ретельний моніторинг рівня Конвулексу в крові.

    Комбінації, що потребують особливих застережень при застосуванні.

    З азтреонамом: ризик виникнення судом через зниження концентрації вальпроєвої кислоти у плазмі крові. Необхідний клінічний нагляд за станом хворого, визначення концентрацій препаратів у плазмі крові та, можливо, корекція дози протисудомного препарату під час лікування антибактеріальним препаратом та після його відміни.

    З карбамазепіном: збільшення концентрації активного метаболіту карбамазепіну у плазмі крові, поява ознак його передозування. Крім цього, зниження концентрації вальпроєвої кислоти у плазмі крові через посилення її метаболізму у печінці під дією карбамазепіну. При застосуванні обох протисудомних препаратів рекомендується клінічний нагляд за станом пацієнта, визначення концентрацій вальпроєвої кислоти та карбамазепіну у плазмі крові та корекція їхнього дозування.

    З фелбаматом: з іншого боку, поєднання фелбамату і вальпроату зменшує показник виведення вальпроєвої кислоти на 22%-50%, і тому збільшує концентрації вальпроєвої кислоти у плазмі крові. Вальпроєва кислота може зменшувати середній показник виведення фелбамату майже на 16%.

    Рекомендується клінічний нагляд за станом хворого, визначення концентрації фелбамату у плазмі крові та, можливо, корекція дози вальпроату під час лікування фелбаматом та після його відміни.

    З фенобарбіталом (та як екстраполяція з примідоном): підвищення концентрації фенобарбіталу у плазмі крові з ознаками передозування у зв’язку з пригніченням печінкового метаболізму, яке найчастіше спостерігається у дітей. Крім цього, зниження концентрації вальпроєвої кислоти у плазмі крові через збільшення її метаболізму у печінці під дією фенобарбіталу або примідону. Рекомендується клінічний нагляд за станом пацієнта протягом перших 15 днів комбінованого лікування та негайне зменшення дози фенобарбіталу або примідону з появою ознак седації; зокрема визначення рівнів обох протиепілептичних препаратів у крові.

    З фенітоїном (та як екстраполяція фосфентоїну): зміна концентрації фенітоїну у плазмі крові. Крім того, існує ризик зниження концентрації вальпроєвої кислоти у плазмі крові через посилення її метаболізму у печінці під дією фенітоїну.

    Рекомендується клінічний нагляд за станом хворого, визначення концентрацій обох протиепілептичних препаратів у плазмі крові та, можливо, корекція їхнього дозування.

    3 топіраматом: ризик виникнення гіперамоніємії або енцефалопатії, які зазвичай пояснюються дією вальпроєвої кислоти при одночасному застосуванні з топіраматом. Рекомендований посилений клінічний та лабораторний контроль на початку лікування та у випадку появи будь-яких симптомів, які можуть вказувати на виникнення цих явищ.

    З рифампіцином: ризик судом у зв’язку з прискоренням печінкового метаболізму вальпроату рифампіцином. Клінічний і лабораторний моніторинг, а також, можливо, коригування дози протисудомного засобу протягом лікування рифампіцином і після його припинення.

    З зидовудином: ризик посилення побічних дій зидовудину, зокрема гематологічних ефектів, у зв’язку зі сповільненням його метаболізму вальпроєвою кислотою. Регулярний клінічний і лабораторний моніторинг. Для перевірки на предмет анемії протягом перших двох місяців застосування цієї комбінації слід робити аналіз крові.

    Холістерамін може знижувати рівень засвоєння вальпроєвої кислоти.

    Комбінації, які слід брати до уваги.

    З німодипіном (перорально та, як екстраполяція, парентерально): посилення гіпотензивного ефекту німодипіну через підвищення його концентрації у плазмі крові (зниження його метаболізму під дією вальпроату).

    Інші види взаємодій.

    Протиепілептичні препарати з пригнічувальними ферментативними ефектами (включаючи фенітоїн, фенобарбітал, карбамазепін) знижують сироваткову концентрацію вальпроєвої кислоти. Дози слід відкорегувати на основі клінічного ефекту та рівнів у крові у випадку комбінованої терапії.

    Вальпроат значною мірою не підвищує активність печінкових ферментів, тому дія препарату не впливає на ефективність оральних контрацептивів.

    3 циметидином та еритроміцином: підвищення сироваткових рівнів вальпроату, як результат сповільнення печінкового метаболізму при одночасному застосуванні з циметидином та еритроміцином.

    З аспірином: у випадку супутнього застосування вальпроату та агентів з високим рівнем зв’язування з протеїнами плазми крові (аспірин) може виникнути підвищення вільного сироваткового рівня вальпроєвої кислоти.

    Сумісне застосування з флуоксетином також призводить до підвищення рівня вальпроєвої кислоти, однак відомі випадки її зниження.

    Сумісне застосування натрію вальпроату з антикоагулянтами або ацетилсаліциловою кислотою призводить до розвитку ускладнень, пов’язаних із кровотечами. Протягом сумісного застосування препаратів слід перевіряти параметри коагуляції.

    Темозоломід

    Сумісний прийом темозоломіду та вальпроату може викликати невелике зменшення кліренсу темозоломіду, що не є клінічно значущим.

    3 літієм: Конвулекс не впливає на рівні літію у плазмі крові.

    3 пероральними контрацептивами: вальпроат не спричиняє індукції ферментів, тому він не знижує ефективності естроген-прогестагенів у жінок, які застосовують гормональні засоби контрацепції.

    Термін придатності.

    5 років.

    Умови зберігання.

    Зберігати у сухому, захищеному від світла і недоступному для дітей місці при температурі не вище 25 °С.

    Упаковка.

    По 50 таблеток у контейнері з поліетилену, по 1 контейнеру у картонній упаковці.

    Категорія відпуску.

    За рецептом.

    Виробник.

    Г.Л. Фарма ГмбХ/G.L. Pharma GmbH.

    Місцезнаходження.

    Шлоссплац 1, 8502 Ланах, Австрія/Schlossplatz 1, 8502 Lannach, Austria.

    Індастріштрассе 1, 8502 Ланах, Австрія/Industriestrasse 1, 8502 Lannach, Austria.

    Діагнози, при яких застосовують КОНВУЛЕКС

    Дата додавання: 08.07.2020 р.
    © Компендиум 2019

    Ціни на КОНВУЛЕКС в містах України

    Дніпро 1256.44 грн./уп.

    «ЛІНДА-ФАРМ» Дніпро, вул. Батумська, 13, тел.: +3805073008401,215.80 грн./уп.

    Житомир 1295.23 грн./уп.

    «МЕД-СЕРВІС» Житомир, вул. Небесної Сотні, 16, тел.: +3804124216361,295.23 грн./уп.

    Київ 1306.6 грн./уп.

    «МЕД-СЕРВІС» Київ, вул. Іоанна Павла Другого, 5, тел.: +3806764081121,249.10 грн./уп.

    Львів 1293.82 грн./уп.

    «ПУЛЬС» Львів, вул. Садова, 2А, тел.: +3803224534311,231.04 грн./уп.

    Одеса 1276.49 грн./уп.

    «АПТЕКА ГАЄВСЬКОГО» Одеса, вул. Садова, 19, тел.: +3804872224081,230.55 грн./уп.

    Харків 1309.8 грн./уп.

    «МЕД-СЕРВІС» Харків, шосе Салтівське, 262Б, тел.: +3805771197401,264.50 грн./уп.

    Хмельницький 1301.26 грн./уп.

    «ПОДОРОЖНИК» Хмельницький, вул. Подільська, 73А, тел.: +3806765320101,301.26 грн./уп.

    Черкаси 1174.96 грн./уп.

    «БАЖАЄМО ЗДОРОВ'Я» Черкаси, вул. Небесної Сотні, 35, тел.: +3804723218221,172.95 грн./уп.

    Чернівці 1279.27 грн./уп.

    «ПОДОРОЖНИК» Чернівці, просп. Незалежності, 91, тел.: +3806769447311,279.27 грн./уп.

    На нашому сайті застосовуються файли cookies для більшої зручності використання та покращенняя роботи сайту. Продовжуючи, ви погоджуєтесь з застосуванням cookies.
    Developed by Maxim Levchenko