початок застосування протиепілептичного препарату іноді може супроводжуватися поновленням епілептичних нападів або виникненням тяжчих нападів чи розвитком у хворого нових типів нападів, незалежно від спонтанних флуктуацій, що виявляють при деяких епілептичних станах. У разі застосування вальпроату це, насамперед, стосується внесення змін до схеми комбінованої терапії протиепілептичними препаратами або фармакокінетичної взаємодії (див. ВЗАЄМОДІЯ З ІНШИМИ ЛІКАРСЬКИМИ ЗАСОБАМИ), токсичності (захворювань печінки або енцефалопатії — див. ПОБІЧНА ДІЯ) або передозування.
В організмі людини діюча речовина препарату перетворюється на вальпроєву кислоту, тому не слід застосовувати одночасно інші препарати, які піддаються такій самій трансформації (наприклад дивальпроат, вальпромід), щоб уникнути передозування вальпроєвої кислоти.
Діти жіночої статі/підлітки жіночої статі/жінки репродуктивного віку/вагітні. Через високий тератогенний потенціал та ризик порушень розвитку в немовлят, які піддавалися внутрішньоутробному впливу вальпроату, препарат Конвулекс не слід застосовувати у дітей жіночої статі, підлітків жіночої статі, жінок репродуктивного віку та вагітних, за винятком випадків, коли альтернативні методи лікування є неефективними або не переносяться пацієнтами. Користь та ризик застосування цього препарату повинні ретельно переглядатися при регулярному оцінюванні лікування, при статевому дозріванні та в негайному порядку, коли жінка репродуктивного віку, яка приймає препарат Конвулекс, планує вагітність або завагітніла.
Жінки репродуктивного віку повинні використовувати ефективні засоби контрацепції під час лікування цим лікарським засобом та повинні бути повідомлені про ризики, пов’язані із застосуванням препарату Конвулекс у період вагітності (див. Застосування у період вагітності або годування грудьми).
Лікар, який призначає препарат, повинен пересвідчитися, що пацієнтка забезпечена вичерпною інформацією щодо ризиків у вигляді відповідних матеріалів, таких як буклет з інформацією для пацієнтів, для кращого розуміння нею ризиків застосування даного препарату.
Зокрема, лікар, який призначає препарат, повинен впевнитися, що пацієнтка розуміє:
— суть та важливість ризиків, пов’язаних із впливом препарату у період вагітності, зокрема тератогенних ризиків та ризиків порушень розвитку;
— необхідність використання ефективних засобів контрацепції;
— необхідність регулярного оцінювання лікування;
— необхідність негайного звернення до лікаря у разі планування або ймовірного настання вагітності.
У разі можливості слід вжити всіх заходів щодо заміни препарату жінкам, які планують завагітніти, відповідним альтернативним методом лікування перед заплідненням (див. Застосування у період вагітності або годування грудьми).
Лікування вальпроатом можна продовжувати тільки після переоцінки лікарем, який має досвід лікування епілепсії, користі та ризиків такої терапії для пацієнтки.
Початок застосування протиепілептичного препарату іноді може супроводжуватися поновленням епілептичних нападів або виникненням тяжчих нападів чи розвитком у хворого нових типів нападів, незалежно від спонтанних флуктуацій, що відмічають при деяких епілептичних станах. У разі застосування вальпроату це насамперед стосується внесення змін до схеми комбінованої терапії протиепілептичними препаратами або фармакокінетичної взаємодії (див. ВЗАЄМОДІЯ З ІНШИМИ ЛІКАРСЬКИМИ ЗАСОБАМИ), токсичності (захворювань печінки або енцефалопатії — див. ПОБІЧНА ДІЯ) або передозування. Препарат слід вводити виключно в/в шляхом. В/м ін’єкції цього лікарського засобу робити не можна, оскільки існує ризик розвитку локального некрозу тканин.
Порушення функції печінки. Існують поодинокі повідомлення про тяжкі, а іноді й летальні випадки ураження печінки.
Групу підвищеного ризику становлять немовлята та діти віком до 3 років із тяжкою епілепсією, особливо епілепсією, пов’язаною з ушкодженням головного мозку, затримкою психічного розвитку та/або вродженим метаболічним чи дегенеративним захворюванням нервової системи. У дітей віком від 3 років частота таких ускладнень значно зменшується та поступово знижується з віком.
У переважній більшості випадків таке ушкодження печінки відмічали протягом перших 6 міс лікування, зазвичай протягом 2–12 тиж, та найчастіше — при комплексній протиепілептичній терапії.
Рання діагностика ґрунтується переважно на клінічних симптомах. Насамперед, слід брати до уваги два типи симптомів, які можуть передувати появі жовтяниці, особливо у пацієнтів групи ризику:
• загальні неспецифічні симптоми, такі як загальна слабкість, відсутність апетиту, втомлюваність, сонливість, які зазвичай виникають раптово та іноді супроводжуються багаторазовим блюванням і болем у животі;
• рецидив епілептичних нападів, незважаючи на належне дотримання курсу лікування.
Рекомендується поінформувати пацієнта (а якщо це дитина, то її батьків) про те, що при появі таких клінічних симптомів слід негайно звернутися до лікаря. Крім клінічного обстеження, необхідно невідкладно провести функціональні печінкові проби.
Протягом перших 6 міс лікування необхідно періодично перевіряти функцію печінки. Серед традиційних аналізів найважливішими є тести, що відображають білково-синтетичну функцію печінки, особливо протромбіновий час. При виявленні занадто низького значення протромбінового часу, особливо якщо це супроводжується змінами інших лабораторних показників (значне зниження рівня фібриногену та факторів зсідання крові, підвищення рівня білірубіну та рівнів трансаміназ − див. ОСОБЛИВОСТІ ЗАСТОСУВАННЯ), лікування вальпроатом слід припинити. Слід припинити застосування похідних саліцилатів, якщо ці препарати призначені одночасно, оскільки вони використовують такі самі шляхи метаболізму.
Панкреатит. Вкрай рідко відмічали випадки панкреатиту, які іноді закінчувалися летально. Ці випадки не залежали від віку хворого та тривалості лікування. Групу особливого ризику становлять діти молодшого віку. Панкреатит, який супроводжується негативними наслідками, найчастіше виявляли у дітей молодшого віку або у пацієнтів із тяжкою епілепсією, ушкодженням головного мозку або у хворих, які отримують комплексну протиепілептичну терапію.
Якщо панкреатит супроводжується печінковою недостатністю, ризик летального наслідку значно зростає. У разі виникнення гострого болю в животі або симптомів з боку ШКТ, таких як нудота, блювання та/або відсутність апетиту, слід розглянути діагноз панкреатиту (включаючи вимірювання рівня амілази у крові). Пацієнтам з підвищеним рівнем ферментів підшлункової залози слід припинити терапію і вжити необхідних альтернативних терапевтичних заходів.
Жінки репродуктивного віку. Не слід застосовувати цей лікарський засіб у жінок репродуктивного віку, за винятком випадків, коли це є абсолютно необхідним, наприклад, у разі неефективності або непереносимості інших лікарських засобів. Це слід з’ясувати перед призначенням препарату Конвулекс вперше або якщо жінка репродуктивного віку, яка отримує терапію препаратом Конвулекс, планує вагітність. Під час лікування цим препаратом жінки репродуктивного віку повинні застосовувати ефективні методи контрацепції.
Ризик суїциду. Надходили повідомлення про виникнення суїцидальних думок та поведінки у пацієнтів, які отримували протиепілептичні засоби за деякими показаннями. Метааналіз даних, отриманих у ході рандомізованих плацебо-контрольованих досліджень з вивчення протиепілептичних засобів, також показав невелике підвищення ризику виникнення суїцидальних думок та поведінки. Причини цього підвищення ризику не з’ясовані, і доступні дані не дають підстав виключати підвищення цього ризику і при лікуванні вальпроатом. У зв’язку з цим слід ретельно контролювати стан пацієнта з метою виявлення будь-яких ознак суїцидальних думок і поведінки, а також призначити відповідне лікування. Пацієнтів (та осіб, які за ними доглядають) слід попереджати, що при появі суїцидальних думок або поведінки слід звернутися за медичною допомогою.
Взаємодія з іншими лікарськими засобами. Не рекомендується одночасне застосування цього лікарського засобу з ламотриджином та пенемами (див. ВЗАЄМОДІЯ З ІНШИМИ ЛІКАРСЬКИМИ ЗАСОБАМИ).
Не слід застосовувати препарат разом із саліцилатами у дітей віком до 16 років (див. довідкову інформацію про ацетилсаліцилову кислоту/саліцилати щодо синдрому Рея).
Запобіжні заходи при застосуванні. Лабораторне дослідження функції печінки слід проводити перед початком лікування (див. ПРОТИПОКАЗАННЯ) та періодично протягом перших 6 міс лікування, особливо у пацієнтів, які належать до групи ризику (див. ОСОБЛИВОСТІ ЗАСТОСУВАННЯ).
При лікуванні цим препаратом, особливо на початку, як і при лікуванні іншими протиепілептичними засобами, можливе ізольоване та тимчасове помірне підвищення рівнів трансаміназ без будь-яких клінічних проявів. У такому разі рекомендується провести повне лабораторне обстеження (зокрема визначити протромбіновий час) і, можливо, переглянути дозу препарату та провести повторні аналізи залежно від зміни показників.
Перед початком терапії, перед проведенням будь-якого хірургічного втручання, а також у разі появи гематом чи спонтанних кровотеч рекомендується виконати аналізи крові (загальний аналіз крові, в тому числі з визначенням вмісту тромбоцитів, оцінка часу кровотечі та показників зсідання крові) (див. ПОБІЧНА ДІЯ).
Для пацієнтів з нирковою недостатністю слід враховувати можливість підвищення концентрації вільної форми вальпроєвої кислоти у плазмі крові та відповідно знизити дозу препарату. Оскільки іноді дуже складно інтерпретувати дані щодо концентрації препарату у плазмі крові, дозу необхідно коригувати залежно від отриманого клінічного ефекту.
Цей лікарський засіб не рекомендується застосовувати у пацієнтів із недостатністю ферментів циклу сечовини. У таких хворих були описані випадки гіперамоніємії, які супроводжувалися ступором чи комою.
Хоча при лікуванні вальпроатом порушення функції імунної системи відмічали вкрай рідко, слід ретельно зважити потенційну користь від застосування вальпроату та потенційний ризик при призначенні препарату хворим на системний червоний вовчак.
Перед початком лікування пацієнтів слід попередити про ризик збільшення маси тіла, а також вжити відповідних заходів, переважно дієтичного характеру, щоб звести це явище до мінімуму.
Пацієнтів із супутнім дефіцитом карнітин-пальмітоїлтрансферази ІІ типу слід попередити про підвищений ризик розвитку рабдоміолізу при прийомі вальпроату.
Вплив на лабораторні та діагностичні тести. Оскільки вальпроат виділяється в основному нирками, частково у формі кетонових тіл, аналіз сечі на кетонові тіла може дати хибнопозитивний результат у пацієнтів із цукровим діабетом.
У період терапії препаратом Конвулекс рекомендується уникати вживання алкоголю.
Вальпроат натрію може стимулювати реплікацію ВІЛ у різних інфікованих клітинних лініях in vitro. Хоча клінічне значення цих даних поки що не встановлене, слід дотримуватися особливої обережності, призначаючи цей препарат хворим на СНІД.
Пацієнти з відомим або підозрюваним мітохондріальним захворюванням. Вальпроат може провокувати або погіршувати клінічні ознаки існуючих мітохондріальних захворювань, викликаних мутаціями мітохондріальної ДНК, а також ядерного гена, що кодує мітохондріальний фермент полімеразу γ (POLG).
Зокрема, у пацієнтів зі спадковими нейрометаболічними синдромами, викликаними мутаціями у гені POLG (наприклад із синдромом Альперса — Гуттенлохера), повідомлялося про випадки спричиненої вальпроатом гострої печінкової недостатності та смерті через порушення функції печінки. Пов’язані з POLG порушення слід підозрювати у пацієнтів, які мають випадки пов’язаних з POLG порушень у родинному анамнезі, або у яких є симптоми, що вказують на існування такого порушення, в тому числі (але не обмежуючись нижченаведеним) енцефалопатію нез’ясованого походження, рефрактерну епілепсію (вогнищева, міоклонічна), епілептичний статус, відставання у розвитку, регресію психомоторних функцій, аксональну сенсомоторну нейропатіюя, міопатію, мозочкову атаксію, офтальмоплегію або ускладнену мігрень з потиличною аурою. Дослідження на наявність мутації POLG слід виконувати відповідно до поточної клінічної практики діагностичної оцінки таких порушень;
Застосування у період вагітності або годування грудьми. Конвулекс не слід застосовувати у дітей жіночої статі, підлітків жіночої статі, жінок репродуктивного віку та вагітних, за винятком випадків, коли інші методи лікування є неефективними або не переносяться пацієнтами. Жінки репродуктивного віку під час лікування цим препаратом повинні використовувати ефективні засоби контрацепції. У разі можливості необхідно вжити всіх заходів щодо заміни препарату жінкам, які планують завагітніти, відповідним альтернативним методом лікування перед заплідненням.
Ризик, пов’язаний із впливом вальпроату у період вагітності. Як монотерапія вальпроатом, так і політерапія, що містить вальпроат, асоційовані з негативними наслідками вагітності. Наявні дані свідчать про те, що протиепілептична політерапія, одним із препаратів якої є вальпроат, асоціюється з більш високим ризиком вроджених вад розвитку, ніж монотерапія вальпроатом.
Вроджені вади розвитку. Дані, отримані при метааналізі, в який було включено дослідження-реєстри та когортні дослідження, показали, що у 10,73% дітей, народжених жінками з епілепсією, які отримували монотерапію вальпроатом у період вагітності, були вроджені вади розвитку (95% ДІ: 8,16–13,29). Такий ризик найбільш частих вад розвитку є вищим, ніж у загальній популяції, де ризик становить близько 2–3%. Цей ризик є дозозалежним, проте встановити граничне значення дози, нижче якого ризик відсутній, не вдається.
Наявні дані свідчать про підвищену частоту рідкісних та частих вад розвитку. Найбільш часті вади розвитку включають вади розвитку нервової трубки, лицьовий дизморфізм, незрощення верхньої губи та піднебіння, краніостеноз, вади розвитку серця, нирок та сечостатевої системи (особливо гіпоспадія), вади кінцівок (у тому числі білатеральну аплазію променевої кістки) та множинні аномалії різних систем організму.
Порушення розвитку. Наявні дані свідчать про те, що внутрішньоутробна експозиція вальпроату може спричинити небажані ефекти щодо розумового та фізичного розвитку дітей, які піддавалися його впливу. Цей ризик, ймовірно, є дозозалежним, проте встановити на підставі наявних даних граничне значення дози, нижче якого ризик відсутній, не вдається. Точний період вагітності, під час якого існує ризик даних ефектів, не визначений, і можливість ризику впродовж усього періоду вагітності не може бути виключена.
Дослідження за участю дітей дошкільного віку, які при внутрішньоутробному розвитку піддавалися впливу вальпроату, показали, що приблизно в 30–40% випадків відзначалися затримки їх розвитку, такі як затримка розвитку мовлення та ходьби, зниження інтелектуальних функцій, недостатні мовні навики (розмовна мова та розуміння мови) та порушення пам’яті.
Коефіцієнт інтелекту (IQ), що визначався у дітей шкільного віку (віком 6 років), які при внутрішньоутробному розвитку піддавалися впливу вальпроату, був у середньому на 7–10 балів нижчим, ніж у дітей, які піддавалися впливу інших протиепілептичних засобів. Хоча роль інших факторів не може бути виключена, є доказові дані про те, що ризик зниження інтелектуальних функцій у дітей, які піддавалися впливу вальпроату, може не залежати від материнського рівня IQ.
Дані щодо довгострокових наслідків є обмеженими.
Наявні дані свідчать, що у дітей, які при внутрішньоутробному розвитку піддавалися впливу вальпроату, існує підвищений ризик розладів аутистичного спектра (приблизно в 3 рази) та дитячого аутизму (приблизно в 5 разів) порівняно із загальною досліджуваною популяцією.
Обмежені дані свідчать, що у дітей, які при внутрішньоутробному розвитку піддавалися впливу вальпроату, з більшою ймовірністю можуть розвинутися симптоми синдрому порушення уваги з гіперактивністю.
Діти жіночої статі, підлітки жіночої статі та жінки репродуктивного віку (див. інформацію вище та ОСОБЛИВОСТІ ЗАСТОСУВАННЯ).
Якщо жінка планує вагітність. Тоніко-клонічні судоми у матері й епілептичний стан з гіпоксією під час вагітності можуть нести ризик смерті для матері та ненародженої дитини; необхідно провести повторний аналіз терапії, якщо жінка планує завагітніти або вагітна; якщо жінка планує вагітність, необхідно докласти максимальних зусиль для переходу на альтернативні методи лікування до запліднення, якщо це можливо.
Лікування вальпроатом жінок, які планують завагітніти або які є вагітними, необхідно переоцінити.
У разі можливості необхідно вжити всіх заходів щодо заміни препарату жінкам, які планують завагітніти, відповідним альтернативним методом лікування перед заплідненням.
Лікування вальпроатом не слід припиняти без переоцінки лікарем, який має досвід лікування епілепсії, користі та ризиків такої терапії для пацієнтки. Якщо на підставі ретельної оцінки ризиків та користі вирішено продовжувати лікування вальпроатом під час вагітності, рекомендується нижчезазначене.
Слід застосовувати найнижчу ефективну дозу та розділити добову дозу вальпроату на кілька доз для прийому впродовж дня. Застосування лікарської форми з пролонгованим вивільненням може бути більш прийнятним порівняно з іншими лікарськими формами для уникнення високих пікових концентрацій в плазмі крові.
Застосування добавок, які містять фолати, перед вагітністю може знизити ризик вад розвитку нервової трубки плода, що є характерним для будь-якої вагітності. Проте наявні доказові дані не підтверджують, що це запобігає пологовим вадам чи вадам розвитку через експозицію вальпроату.
Необхідно проводити спеціалізований пренатальний моніторинг з метою виявлення можливих вад розвитку нервової трубки плода чи інших вад розвитку.
Ризик у неонатальний період. Дуже рідко повідомлялося про випадки геморагічного синдрому в новонароджених, матері яких приймали вальпроат у період вагітності. Даний геморагічний синдром пов’язаний з тромбоцитопенією, гіпофібриногенемією та/або зниженням рівня інших факторів згортання крові. Також повідомлялося про афібриногенемію, що може призвести до летального наслідку. Проте слід відрізняти цей синдром від зниження рівня вітаміну К, спричиненого фенобарбіталом та індукторами ферментів. У зв’язку з цим у новонароджених необхідно визначити кількість тромбоцитів, рівень фібриногену в плазмі крові, провести коагуляційні проби та визначити фактори згортання крові.
Повідомлялося про випадки гіпоглікемії в новонароджених, матері яких приймали вальпроат у ІІІ триместр вагітності.
Повідомлялося про випадки гіпотиреозу в новонароджених, матері яких приймали вальпроат у період вагітності.
У новонароджених, матері яких приймали вальпроат під час останнього триместру вагітності, може розвинутися синдром відміни (зокрема у вигляді нервового збудження, роздратованості, підвищеної збудливості, підвищеної нервово-рефлекторної збудливості, гіперкінезії, тонічних розладів, тремору, судом та розладів смоктання).
Годування грудьми. Вальпроат екскретується в грудне молоко людини в концентрації, що становить 1–10% його рівня у плазмі крові матері. У новонароджених/немовлят, матері яких отримували лікування цим препаратом, відмічали розлади з боку крові (див. ПОБІЧНА ДІЯ).
Рішення щодо того, припинити годування грудьми чи припинити/утриматися від прийому препарату Конвулекс, слід приймати з огляду на користь грудного вигодовування для дитини та користь лікування для жінки.
Фертильність. Були повідомлення про випадки аменореї, полікістозу яєчників та підвищення рівня тестостерону в жінок, які приймали вальпроат (див. ПОБІЧНА ДІЯ). Застосування вальпроату може також призвести до порушення фертильної функції у чоловіків (див. ПОБІЧНА ДІЯ). У випадках, про які було повідомлено, зазначається, що фертильна дисфункція є зворотною та зникає після припинення лікування препаратом.
Здатність впливати на швидкість реакції при керуванні транспортними засобами або іншими механізмами. Пацієнтів, які керують транспортними засобами та працюють з механізмами, слід попередити про небезпеку виникнення сонливості, особливо у разі комплексної протисудомної терапії або одночасного застосування інших лікарських препаратів, які можуть посилювати сонливість.

Діагнози, при яких застосовують Конвулекс