ФАРМАКОЛОГІЧНІ ВЛАСТИВОСТІ:

фармакодинаміка. Фармакологічні ефекти вальпроату спрямовані переважно на ЦНС. Препарат чинить протисудомну дію при різних типах епілепсії у людини.
Дані експериментальних та клінічних досліджень вальпроату вказують на існування двох механізмів протисудомної дії препарату.
Перший механізм — це прямий фармакологічний ефект, пов’язаний із концентрацією вальпроату у плазмі крові та головному мозку.
Другий механізм, очевидно, є непрямим. Він, найімовірніше, пов’язаний з метаболітами вальпроату, які залишаються у головному мозку, або з модифікаціями нейромедіаторів, або з прямою дією на мембрану. Найімовірнішою є гіпотеза про те, що після введення вальпроату підвищується рівень гамма-аміномасляної кислоти (ГАМК).
Вальпроат знижує тривалість проміжної фази сну та одночасно збільшує фазу повільнохвильового сну.
Фармакокінетика. Біодоступність вальпроату в крові при пероральному або в/в застосуванні наближається до 100%.
Під час різних фармакокінетичних досліджень вальпроату було доведено, що вальпроат в основному розподіляється у крові та позаклітинній рідині, яка швидко оновлюється. Вальпроат проникає у цереброспінальну рідину та головний мозок. Концентрація вальпроату у цереброспінальній рідині близька до концентрації його вільної фракції у плазмі крові.
Т_½ становить 15–17 год.
Мінімальна концентрація препарату у плазмі крові, необхідна для досягнення терапевтичного ефекту, становить 40–50 мг/л. Ця концентрація може коливатися від 40 до 100 мг/л. Якщо необхідно досягти вищих концентрацій препарату у плазмі крові, то слід зважити очікувану користь та ризик появи небажаних явищ, зокрема дозозалежних. Однак якщо концентрація у плазмі крові залишається >150 мг/л, необхідно знизити дозу.
Рівноважна концентрація у плазмі крові досягається через кілька хвилин.
Зв’язування вальпроату з білками плазми крові є досить значним, дозозалежним та насичуваним.
Препарат виводиться переважно з сечею після його метаболізму шляхом зв’язування з глюкуроновою кислотою та бета-окиснення.
Молекулу вальпроату можна діалізувати, однак під час гемодіалізу виводиться тільки вільна фракція вальпроату (близько 10%).
Вальпроат не спричиняє індукції ферментів, що входять до складу метаболічної системи цитохрому Р450. На відміну від інших протиепілептичних препаратів, вальпроат не прискорює ані власну біотрансформацію, ані біотрансформацію інших речовин, таких як естропрогестагени та пероральні антикоагулянти.
Якщо вальпроєва кислота комбінується з іншими препаратами (примідон, фенітоїн, фенобарбітал, карбамазепін), Т_½ зменшується до 4–9 год, залежно від ступеня індукції ферментів. Т_½ у новонароджених та немовлят віком до 18 міс становить 10–67 год. Найдовший Т_½ відмічали у двомісячної новонародженої дитини, приблизно як у дорослих.
Т_½ збільшується у пацієнтів із захворюваннями печінки. У випадку передозування Т_½ становив 30 год.
Протягом ІІІ триместру вагітності час розподілення препарату збільшується, печінковий та нирковий кліренс також збільшується. Концентрація у плазмі крові може знизитися, навіть якщо доза залишалася незмінною.

ПОКАЗАННЯ:

для тимчасового лікування епілепсії у дорослих і дітей як заміна пероральної форми у разі тимчасової неможливості приймати лікарський засіб перорально.

ЗАСТОСУВАННЯ:

у разі неможливості прийому препарату перорально через 4–6 год після останнього прийому таблетованої форми препарату рекомендоване в/в введення натрію вальпроату, розведеного 0,9% р-ном натрію хлориду для ін’єкцій:
— або у вигляді безперервної інфузії добової дози препарату протягом 24 год;
— або розділити добову дозу на 4 інфузії тривалістю 1 год кожна (доза зазвичай становить 20–30 мг/кг/добу).
При необхідності швидкого досягнення і підтримання ефективної концентрації у плазмі крові — в/в ін’єкція протягом 5 хв у дозі 15 мг/кг болюсно; потім — постійна інфузія зі швидкістю 1 мг/кг/год з поступовим коригуванням швидкості введення для забезпечення рівня вальпроату в крові близько 75 мг/л. Після цього швидкість введення змінюють залежно від клінічного перебігу.
Після закінчення інфузії відновлення лікування пероральною формою компенсує кількість виведеного засобу. При цьому або використовується призначена раніше доза, або спочатку вводиться відкоригована доза.
Ввести препарат необхідно протягом 24 год після приготування р-ну.
Слід використовувати такі р-ни для приготування інфузійного р-у Конвулексу: ізотонічний р-н натрію хлориду; р-н глюкози 5%; р-н Рінгера лактатний.
Діти жіночої статі, підлітки жіночої статі, жінки репродуктивного віку та вагітні. Лікування препаратом слід розпочинати та проводити під наглядом спеціаліста, який має досвід лікування епілепсії. Лікування цим препаратом слід призначати тільки в тому випадку, коли інші види терапії є неефективними або не переносяться пацієнтами (див. ОСОБЛИВОСТІ ЗАСТОСУВАННЯ та Застосування у період вагітності або годування грудьми); користь та ризик застосування цього препарату необхідно ретельно переглядати при регулярному оцінюванні лікування. Як правило, препарат Конвулекс призначають як монотерапію в найнижчій дозі, при якій відмічають ефект лікування, та, якщо можливо, у вигляді лікарської форми з пролонгованим вивільненням для уникнення високих пікових концентрацій у плазмі крові. Добову дозу потрібно розділяти принаймні на 2 прийоми.
Діти. Дітям віком до 3 років рекомендується застосовувати вальпроат виключно у вигляді монотерапії, попередньо ретельно зваживши терапевтичну користь від лікування та ризик ушкодження печінки і виникнення панкреатиту у пацієнтів, які належать до цієї вікової групи.
Перед початком терапії або хірургічного втручання, а також у разі появи спонтанних гематом чи кровотеч рекомендується провести аналіз крові (визначити формулу крові, включаючи кількість тромбоцитів, час кровотечі та коагуляційні тести) (див. ПОБІЧНА ДІЯ).
Слід уникати одночасного призначення похідних саліцилатів дітям віком до 16 років, оскільки при цьому зростає ризик виникнення гепатотоксичних явищ та кровотечі.
У дітей з нез’ясованими симптомами з боку печінки та ШКТ (відсутність апетиту, блювання, випадки цитолізу), епізодами летаргії або коми в анамнезі, із затримкою розумового розвитку, у разі смерті немовляти або дитини в сімейному анамнезі до початку лікування вальпроатом необхідно провести дослідження метаболізму, особливо тест на амоніємію натще та після прийому їжі.

ПРОТИПОКАЗАННЯ:

підвищена чутливість до вальпроату, дивальпроату, вальпроміду або будь-якого з компонентів лікарського засобу в анамнезі.
Гострий гепатит.
Хронічний гепатит.
Випадки тяжкого гепатиту в індивідуальному або сімейному анамнезі пацієнта, особливо спричинені лікарськими препаратами.
Печінкова порфірія.
Комбінація з мефлохіном і препаратами звіробою (див. ВЗАЄМОДІЯ З ІНШИМИ ЛІКАРСЬКИМИ ЗАСОБАМИ).
Вальпроат протипоказаний пацієнтам з відомими мітохондріальними розладами, спричиненими мутаціями в ядерному гені, що кодує мітохондріальний фермент полімеразу гамма, наприклад із синдромом Альперса — Гуттенлохера, дітям віком до 2 років, у яких підозрюється наявність розладу, пов’язаного з полімеразою гамма, а також пацієнтам з порушенням орнітинового циклу в анамнезі (див. ОСОБЛИВОСТІ ЗАСТОСУВАННЯ).

ПОБІЧНА ДІЯ:

вроджені, родинні та генетичні розлади (див. ОСОБЛИВОСТІ ЗАСТОСУВАННЯ та Застосування у період вагітності або годування грудьми).
Тератогенний ризик (див. ОСОБЛИВОСТІ ЗАСТОСУВАННЯ).
Розлади з боку крові та лімфатичної системи. Повідомлялося про випадки дозозалежної тромбоцитопенії, які, як правило, виявлялися систематично, але не мали жодних клінічних наслідків.
Пацієнтам із безсимптомною тромбоцитопенією, якщо це можливо, враховуючи дані про рівень тромбоцитів у крові та контроль захворювання, знижують дозу цього лікарського засобу, після чого тромбоцитопенія зазвичай зникає.
Повідомлялося про окремі випадки зниження рівня фібриногену або збільшення часу зсідання крові, особливо при застосуванні високих доз, але, як правило, без клінічних наслідків. Вальпроат пригнічує другу фазу агрегації тромбоцитів. Рідше відмічали випадки анемії, макроцитозу, макроцитарної анемії, лейкопенії та у виняткових випадках — панцитопенії.
Аплазія кісткового мозку або істинна еритроцитарна аплазія.
Агранулоцитоз.
Зниження рівня факторів коагуляції (щонайменше одного), патологічні результати тестів на коагуляцію (наприклад подовження протромбінового часу, подовження активованого часткового тромбопластинового часу, подовження тромбінового часу, підвищення показника міжнародного нормалізованого відношення (МНВ)) (див. розділ ОСОБЛИВОСТІ ЗАСТОСУВАННЯ та Застосування у період вагітності або годування грудьми), дефіцит біотину/дефіцит біотинідази.
Розлади з боку нервової системи. Повідомлялося про транзиторні та/або дозозалежні небажані ефекти: дрібноамплітудний постуральний тремор та сонливість. Нечасто виникають випадки атаксії та парестезії. Іноді виникали незворотні екстрапірамідні розлади, серед яких, однак, можливі випадки зворотного синдрому Паркінсона. Дуже рідко відмічалася поява когнітивних розладів із поступовим початком та прогресуючим перебігом (які могли прогресувати до повної деменції), що зникали через декілька тижнів чи місяців після відміни препарату.
Сплутаність свідомості або судоми: при лікуванні вальпроатом було декілька випадків виникнення ступору або летаргії, які іноді призводили до транзиторної коми (енцефалопатії). Ці випадки були ізольованими або супроводжувалися парадоксальним підвищенням частоти епілептичних нападів; їх частота знижувалася при призупиненні лікування або зниженні дози препарату. Такі випадки найчастіше відмічали при політерапії (особливо в комбінації з фенобарбіталом або топіраматом) чи після різкого підвищення дози вальпроату. Також повідомлялося про виникнення головного болю, погіршення пам’яті, ністагму, запаморочення, що можуть виникати через кілька хвилин після в/в ін’єкції; спонтанно зникають протягом декількох хвилин. Може виникати підвищення настороженості; взагалі це є корисним ефектом, але повідомлялося про випадки раптової агресії, гіперактивності та погіршення поведінки. Шум/дзвін у вухах.
Розлади з боку психіки. Порушення інтелектуального розвитку. Стан сплутаності свідомості, галюцинації, агресія*, збудження*, порушення уваги*, анормальна поведінка*, психомоторна гіперактивність*, труднощі з навчанням*.
*Ці побічні реакції головним чином відмічають у дітей.
Розлади з боку органа слуху та рівноваги. У виняткових випадках спостерігалася втрата слуху, як зворотна, так і незворотна.
Розлади з боку ШКТ. У деяких пацієнтів на початку лікування можуть виникати шлунково-кишкові розлади (нудота, блювання, захворювання ясен (в основному гіперплазія ясен), стоматит, біль у шлунку, діарея), які зазвичай минають через декілька днів без відміни терапії препаратом.
Повідомлялося про дуже рідкісні випадки панкреатиту, які потребували відміни препарату на ранніх етапах лікування і іноді закінчувалися летально (див. ОСОБЛИВОСТІ ЗАСТОСУВАННЯ).
Розлади з боку нирок та сечовивідних шляхів. Повідомлялося про виняткові випадки порушення функції нирок. Описані дуже рідкісні випадки енурезу та нетримання сечі. Зворотний синдром Фанконі, але механізм дії нез’ясований. Тубулоінтерстиціальний нефрит. Повідомлялося про випадки ниркової недостатності.
Розлади з боку шкіри та підшкірної клітковини. Ураження нігтів та нігтьового ложа. Гіперчутливість, висип, ангіоневротичний набряк. Повідомлялося про транзиторне та/або дозозалежне випадіння волосся. Спостерігалися шкірні реакції, такі як екзантематозний висип. У виняткових випадках також відмічалися токсичний епідермальний некроліз, синдром Стівенса — Джонсона та поліморфна еритема. Синдром медикаментозного висипу з еозинофілією та системними проявами (Drug Rash with Eosinophilia and Systemic Symptoms, DRESS) або синдром гіперчутливості до препарату.
Метаболічні та аліментарні розлади. Дуже рідкісні випадки гіпонатріємії. Часто відмічається ізольована та помірна гіперамоніємія без змін з боку показників функції печінки, особливо при політерапії. Відміняти препарат у цьому випадку не потрібно.
Однак описані також випадки гіперамоніємії з неврологічними симптомами (навіть із можливим прогресуванням до коми). У такому разі необхідно провести додаткові обстеження (див. ОСОБЛИВОСТІ ЗАСТОСУВАННЯ).
Загальні розлади та реакції в місці введення. Відмічали випадки збільшення маси тіла. Оскільки збільшення маси тіла є фактором ризику розвитку полікістозного синдрому яєчників, слід ретельно контролювати масу тіла пацієнтів (див. ОСОБЛИВОСТІ ЗАСТОСУВАННЯ).
Повідомлялося про дуже рідкісні випадки виникнення нетяжких периферичних набряків. Через декілька хвилин після ін’єкції може виникати відчуття нудоти або запаморочення, яке минає самостійно через декілька хвилин.
Ризик місцевого некрозу тканин у разі багатократних ін’єкцій. Повідомлялося про випадки гіпотермії.
Судинні порушення. Кровотеча (див. ОСОБЛИВОСТІ ЗАСТОСУВАННЯ та Застосування у період вагітності або годування груддю). Васкуліт.
Порушення з боку печінки та жовчовивідних шляхів. Часто — ураження печінки (див. ОСОБЛИВОСТІ ЗАСТОСУВАННЯ). Повідомлялося про випадки тяжкого ураження печінки, включаючи печінкову недостатність, іноді летальну.
Часто відмічають підвищення рівня печінкових ферментів, особливо на початкових термінах лікування, які зазвичай минають.
Розлади з боку репродуктивної системи та молочних залоз. Аменорея та порушення менструального циклу.
Можливий негативний вплив на сперматогенез (зокрема зниження рухомості сперматозоїдів) (див. Застосування у період вагітності або годування грудьми).
Чоловіче безпліддя, полікістоз яєчників. Дуже рідко повідомлялося про виникнення гінекомастії.
Розлади з боку опорно-рухового апарату та сполучної тканини. Повідомлялося, що у пацієнтів, які отримували тривалу терапію препаратом Конвулекс, відмічали зниження мінеральної щільності кісткової тканини, остеопенію, остеопороз та переломи. Механізм впливу препарату Конвулекс на обмін речовин у кістковій тканині невідомий.
Системний червоний вовчак (див. ОСОБЛИВОСТІ ЗАСТОСУВАННЯ). Рабдоміоліз (див. ОСОБЛИВОСТІ ЗАСТОСУВАННЯ).
Порушення з боку дихальної системи, органів грудної клітки та середостіння. Плевральний випіт.
Ендокринні порушення. Синдром неадекватної секреції антидіуретичного гормону. Гіпотиреоз (див. Застосування у період вагітності або годування грудьми). Гіперандрогенія (гірсутизм, вірилізм, акне, облисіння у чоловіків та/або підвищення рівня андрогена). Доброякісні, злоякісні та невизначені новоутворення (в тому числі кісти та поліпи). Мієлодиспластичний синдром.

ОСОБЛИВОСТІ ЗАСТОСУВАННЯ:

початок застосування протиепілептичного препарату іноді може супроводжуватися поновленням епілептичних нападів або виникненням тяжчих нападів чи розвитком у хворого нових типів нападів, незалежно від спонтанних флуктуацій, що виявляють при деяких епілептичних станах. У разі застосування вальпроату це, насамперед, стосується внесення змін до схеми комбінованої терапії протиепілептичними препаратами або фармакокінетичної взаємодії (див. ВЗАЄМОДІЯ З ІНШИМИ ЛІКАРСЬКИМИ ЗАСОБАМИ), токсичності (захворювань печінки або енцефалопатії — див. ПОБІЧНА ДІЯ) або передозування.
В організмі людини діюча речовина препарату перетворюється на вальпроєву кислоту, тому не слід застосовувати одночасно інші препарати, які піддаються такій самій трансформації (наприклад дивальпроат, вальпромід), щоб уникнути передозування вальпроєвої кислоти.
Діти жіночої статі/підлітки жіночої статі/жінки репродуктивного віку/вагітні. Через високий тератогенний потенціал та ризик порушень розвитку в немовлят, які піддавалися внутрішньоутробному впливу вальпроату, препарат Конвулекс не слід застосовувати у дітей жіночої статі, підлітків жіночої статі, жінок репродуктивного віку та вагітних, за винятком випадків, коли альтернативні методи лікування є неефективними або не переносяться пацієнтами. Користь та ризик застосування цього препарату повинні ретельно переглядатися при регулярному оцінюванні лікування, при статевому дозріванні та в негайному порядку, коли жінка репродуктивного віку, яка приймає препарат Конвулекс, планує вагітність або завагітніла.
Жінки репродуктивного віку повинні використовувати ефективні засоби контрацепції під час лікування цим лікарським засобом та повинні бути повідомлені про ризики, пов’язані із застосуванням препарату Конвулекс у період вагітності (див. Застосування у період вагітності або годування грудьми).
Лікар, який призначає препарат, повинен пересвідчитися, що пацієнтка забезпечена вичерпною інформацією щодо ризиків у вигляді відповідних матеріалів, таких як буклет з інформацією для пацієнтів, для кращого розуміння нею ризиків застосування даного препарату.
Зокрема, лікар, який призначає препарат, повинен впевнитися, що пацієнтка розуміє:
— суть та важливість ризиків, пов’язаних із впливом препарату у період вагітності, зокрема тератогенних ризиків та ризиків порушень розвитку;
— необхідність використання ефективних засобів контрацепції;
— необхідність регулярного оцінювання лікування;
— необхідність негайного звернення до лікаря у разі планування або ймовірного настання вагітності.
У разі можливості слід вжити всіх заходів щодо заміни препарату жінкам, які планують завагітніти, відповідним альтернативним методом лікування перед заплідненням (див. Застосування у період вагітності або годування грудьми).
Лікування вальпроатом можна продовжувати тільки після переоцінки лікарем, який має досвід лікування епілепсії, користі та ризиків такої терапії для пацієнтки.
Початок застосування протиепілептичного препарату іноді може супроводжуватися поновленням епілептичних нападів або виникненням тяжчих нападів чи розвитком у хворого нових типів нападів, незалежно від спонтанних флуктуацій, що відмічають при деяких епілептичних станах. У разі застосування вальпроату це насамперед стосується внесення змін до схеми комбінованої терапії протиепілептичними препаратами або фармакокінетичної взаємодії (див. ВЗАЄМОДІЯ З ІНШИМИ ЛІКАРСЬКИМИ ЗАСОБАМИ), токсичності (захворювань печінки або енцефалопатії — див. ПОБІЧНА ДІЯ) або передозування. Препарат слід вводити виключно в/в шляхом. В/м ін’єкції цього лікарського засобу робити не можна, оскільки існує ризик розвитку локального некрозу тканин.
Порушення функції печінки. Існують поодинокі повідомлення про тяжкі, а іноді й летальні випадки ураження печінки.
Групу підвищеного ризику становлять немовлята та діти віком до 3 років із тяжкою епілепсією, особливо епілепсією, пов’язаною з ушкодженням головного мозку, затримкою психічного розвитку та/або вродженим метаболічним чи дегенеративним захворюванням нервової системи. У дітей віком від 3 років частота таких ускладнень значно зменшується та поступово знижується з віком.
У переважній більшості випадків таке ушкодження печінки відмічали протягом перших 6 міс лікування, зазвичай протягом 2–12 тиж, та найчастіше — при комплексній протиепілептичній терапії.
Рання діагностика ґрунтується переважно на клінічних симптомах. Насамперед, слід брати до уваги два типи симптомів, які можуть передувати появі жовтяниці, особливо у пацієнтів групи ризику:
• загальні неспецифічні симптоми, такі як загальна слабкість, відсутність апетиту, втомлюваність, сонливість, які зазвичай виникають раптово та іноді супроводжуються багаторазовим блюванням і болем у животі;
• рецидив епілептичних нападів, незважаючи на належне дотримання курсу лікування.
Рекомендується поінформувати пацієнта (а якщо це дитина, то її батьків) про те, що при появі таких клінічних симптомів слід негайно звернутися до лікаря. Крім клінічного обстеження, необхідно невідкладно провести функціональні печінкові проби.
Протягом перших 6 міс лікування необхідно періодично перевіряти функцію печінки. Серед традиційних аналізів найважливішими є тести, що відображають білково-синтетичну функцію печінки, особливо протромбіновий час. При виявленні занадто низького значення протромбінового часу, особливо якщо це супроводжується змінами інших лабораторних показників (значне зниження рівня фібриногену та факторів зсідання крові, підвищення рівня білірубіну та рівнів трансаміназ − див. ОСОБЛИВОСТІ ЗАСТОСУВАННЯ), лікування вальпроатом слід припинити. Слід припинити застосування похідних саліцилатів, якщо ці препарати призначені одночасно, оскільки вони використовують такі самі шляхи метаболізму.
Панкреатит. Вкрай рідко відмічали випадки панкреатиту, які іноді закінчувалися летально. Ці випадки не залежали від віку хворого та тривалості лікування. Групу особливого ризику становлять діти молодшого віку. Панкреатит, який супроводжується негативними наслідками, найчастіше виявляли у дітей молодшого віку або у пацієнтів із тяжкою епілепсією, ушкодженням головного мозку або у хворих, які отримують комплексну протиепілептичну терапію.
Якщо панкреатит супроводжується печінковою недостатністю, ризик летального наслідку значно зростає. У разі виникнення гострого болю в животі або симптомів з боку ШКТ, таких як нудота, блювання та/або відсутність апетиту, слід розглянути діагноз панкреатиту (включаючи вимірювання рівня амілази у крові). Пацієнтам з підвищеним рівнем ферментів підшлункової залози слід припинити терапію і вжити необхідних альтернативних терапевтичних заходів.
Жінки репродуктивного віку. Не слід застосовувати цей лікарський засіб у жінок репродуктивного віку, за винятком випадків, коли це є абсолютно необхідним, наприклад, у разі неефективності або непереносимості інших лікарських засобів. Це слід з’ясувати перед призначенням препарату Конвулекс вперше або якщо жінка репродуктивного віку, яка отримує терапію препаратом Конвулекс, планує вагітність. Під час лікування цим препаратом жінки репродуктивного віку повинні застосовувати ефективні методи контрацепції.
Ризик суїциду. Надходили повідомлення про виникнення суїцидальних думок та поведінки у пацієнтів, які отримували протиепілептичні засоби за деякими показаннями. Метааналіз даних, отриманих у ході рандомізованих плацебо-контрольованих досліджень з вивчення протиепілептичних засобів, також показав невелике підвищення ризику виникнення суїцидальних думок та поведінки. Причини цього підвищення ризику не з’ясовані, і доступні дані не дають підстав виключати підвищення цього ризику і при лікуванні вальпроатом. У зв’язку з цим слід ретельно контролювати стан пацієнта з метою виявлення будь-яких ознак суїцидальних думок і поведінки, а також призначити відповідне лікування. Пацієнтів (та осіб, які за ними доглядають) слід попереджати, що при появі суїцидальних думок або поведінки слід звернутися за медичною допомогою.
Взаємодія з іншими лікарськими засобами. Не рекомендується одночасне застосування цього лікарського засобу з ламотриджином та пенемами (див. ВЗАЄМОДІЯ З ІНШИМИ ЛІКАРСЬКИМИ ЗАСОБАМИ).
Не слід застосовувати препарат разом із саліцилатами у дітей віком до 16 років (див. довідкову інформацію про ацетилсаліцилову кислоту/саліцилати щодо синдрому Рея).
Запобіжні заходи при застосуванні. Лабораторне дослідження функції печінки слід проводити перед початком лікування (див. ПРОТИПОКАЗАННЯ) та періодично протягом перших 6 міс лікування, особливо у пацієнтів, які належать до групи ризику (див. ОСОБЛИВОСТІ ЗАСТОСУВАННЯ).
При лікуванні цим препаратом, особливо на початку, як і при лікуванні іншими протиепілептичними засобами, можливе ізольоване та тимчасове помірне підвищення рівнів трансаміназ без будь-яких клінічних проявів. У такому разі рекомендується провести повне лабораторне обстеження (зокрема визначити протромбіновий час) і, можливо, переглянути дозу препарату та провести повторні аналізи залежно від зміни показників.
Перед початком терапії, перед проведенням будь-якого хірургічного втручання, а також у разі появи гематом чи спонтанних кровотеч рекомендується виконати аналізи крові (загальний аналіз крові, в тому числі з визначенням вмісту тромбоцитів, оцінка часу кровотечі та показників зсідання крові) (див. ПОБІЧНА ДІЯ).
Для пацієнтів з нирковою недостатністю слід враховувати можливість підвищення концентрації вільної форми вальпроєвої кислоти у плазмі крові та відповідно знизити дозу препарату. Оскільки іноді дуже складно інтерпретувати дані щодо концентрації препарату у плазмі крові, дозу необхідно коригувати залежно від отриманого клінічного ефекту.
Цей лікарський засіб не рекомендується застосовувати у пацієнтів із недостатністю ферментів циклу сечовини. У таких хворих були описані випадки гіперамоніємії, які супроводжувалися ступором чи комою.
Хоча при лікуванні вальпроатом порушення функції імунної системи відмічали вкрай рідко, слід ретельно зважити потенційну користь від застосування вальпроату та потенційний ризик при призначенні препарату хворим на системний червоний вовчак.
Перед початком лікування пацієнтів слід попередити про ризик збільшення маси тіла, а також вжити відповідних заходів, переважно дієтичного характеру, щоб звести це явище до мінімуму.
Пацієнтів із супутнім дефіцитом карнітин-пальмітоїлтрансферази ІІ типу слід попередити про підвищений ризик розвитку рабдоміолізу при прийомі вальпроату.
Вплив на лабораторні та діагностичні тести. Оскільки вальпроат виділяється в основному нирками, частково у формі кетонових тіл, аналіз сечі на кетонові тіла може дати хибнопозитивний результат у пацієнтів із цукровим діабетом.
У період терапії препаратом Конвулекс рекомендується уникати вживання алкоголю.
Вальпроат натрію може стимулювати реплікацію ВІЛ у різних інфікованих клітинних лініях in vitro. Хоча клінічне значення цих даних поки що не встановлене, слід дотримуватися особливої обережності, призначаючи цей препарат хворим на СНІД.
Пацієнти з відомим або підозрюваним мітохондріальним захворюванням. Вальпроат може провокувати або погіршувати клінічні ознаки існуючих мітохондріальних захворювань, викликаних мутаціями мітохондріальної ДНК, а також ядерного гена, що кодує мітохондріальний фермент полімеразу γ (POLG).
Зокрема, у пацієнтів зі спадковими нейрометаболічними синдромами, викликаними мутаціями у гені POLG (наприклад із синдромом Альперса — Гуттенлохера), повідомлялося про випадки спричиненої вальпроатом гострої печінкової недостатності та смерті через порушення функції печінки. Пов’язані з POLG порушення слід підозрювати у пацієнтів, які мають випадки пов’язаних з POLG порушень у родинному анамнезі, або у яких є симптоми, що вказують на існування такого порушення, в тому числі (але не обмежуючись нижченаведеним) енцефалопатію нез’ясованого походження, рефрактерну епілепсію (вогнищева, міоклонічна), епілептичний статус, відставання у розвитку, регресію психомоторних функцій, аксональну сенсомоторну нейропатіюя, міопатію, мозочкову атаксію, офтальмоплегію або ускладнену мігрень з потиличною аурою. Дослідження на наявність мутації POLG слід виконувати відповідно до поточної клінічної практики діагностичної оцінки таких порушень;
Застосування у період вагітності або годування грудьми. Конвулекс не слід застосовувати у дітей жіночої статі, підлітків жіночої статі, жінок репродуктивного віку та вагітних, за винятком випадків, коли інші методи лікування є неефективними або не переносяться пацієнтами. Жінки репродуктивного віку під час лікування цим препаратом повинні використовувати ефективні засоби контрацепції. У разі можливості необхідно вжити всіх заходів щодо заміни препарату жінкам, які планують завагітніти, відповідним альтернативним методом лікування перед заплідненням.
Ризик, пов’язаний із впливом вальпроату у період вагітності. Як монотерапія вальпроатом, так і політерапія, що містить вальпроат, асоційовані з негативними наслідками вагітності. Наявні дані свідчать про те, що протиепілептична політерапія, одним із препаратів якої є вальпроат, асоціюється з більш високим ризиком вроджених вад розвитку, ніж монотерапія вальпроатом.
Вроджені вади розвитку. Дані, отримані при метааналізі, в який було включено дослідження-реєстри та когортні дослідження, показали, що у 10,73% дітей, народжених жінками з епілепсією, які отримували монотерапію вальпроатом у період вагітності, були вроджені вади розвитку (95% ДІ: 8,16–13,29). Такий ризик найбільш частих вад розвитку є вищим, ніж у загальній популяції, де ризик становить близько 2–3%. Цей ризик є дозозалежним, проте встановити граничне значення дози, нижче якого ризик відсутній, не вдається.
Наявні дані свідчать про підвищену частоту рідкісних та частих вад розвитку. Найбільш часті вади розвитку включають вади розвитку нервової трубки, лицьовий дизморфізм, незрощення верхньої губи та піднебіння, краніостеноз, вади розвитку серця, нирок та сечостатевої системи (особливо гіпоспадія), вади кінцівок (у тому числі білатеральну аплазію променевої кістки) та множинні аномалії різних систем організму.
Порушення розвитку. Наявні дані свідчать про те, що внутрішньоутробна експозиція вальпроату може спричинити небажані ефекти щодо розумового та фізичного розвитку дітей, які піддавалися його впливу. Цей ризик, ймовірно, є дозозалежним, проте встановити на підставі наявних даних граничне значення дози, нижче якого ризик відсутній, не вдається. Точний період вагітності, під час якого існує ризик даних ефектів, не визначений, і можливість ризику впродовж усього періоду вагітності не може бути виключена.
Дослідження за участю дітей дошкільного віку, які при внутрішньоутробному розвитку піддавалися впливу вальпроату, показали, що приблизно в 30–40% випадків відзначалися затримки їх розвитку, такі як затримка розвитку мовлення та ходьби, зниження інтелектуальних функцій, недостатні мовні навики (розмовна мова та розуміння мови) та порушення пам’яті.
Коефіцієнт інтелекту (IQ), що визначався у дітей шкільного віку (віком 6 років), які при внутрішньоутробному розвитку піддавалися впливу вальпроату, був у середньому на 7–10 балів нижчим, ніж у дітей, які піддавалися впливу інших протиепілептичних засобів. Хоча роль інших факторів не може бути виключена, є доказові дані про те, що ризик зниження інтелектуальних функцій у дітей, які піддавалися впливу вальпроату, може не залежати від материнського рівня IQ.
Дані щодо довгострокових наслідків є обмеженими.
Наявні дані свідчать, що у дітей, які при внутрішньоутробному розвитку піддавалися впливу вальпроату, існує підвищений ризик розладів аутистичного спектра (приблизно в 3 рази) та дитячого аутизму (приблизно в 5 разів) порівняно із загальною досліджуваною популяцією.
Обмежені дані свідчать, що у дітей, які при внутрішньоутробному розвитку піддавалися впливу вальпроату, з більшою ймовірністю можуть розвинутися симптоми синдрому порушення уваги з гіперактивністю.
Діти жіночої статі, підлітки жіночої статі та жінки репродуктивного віку (див. інформацію вище та ОСОБЛИВОСТІ ЗАСТОСУВАННЯ).
Якщо жінка планує вагітність. Тоніко-клонічні судоми у матері й епілептичний стан з гіпоксією під час вагітності можуть нести ризик смерті для матері та ненародженої дитини; необхідно провести повторний аналіз терапії, якщо жінка планує завагітніти або вагітна; якщо жінка планує вагітність, необхідно докласти максимальних зусиль для переходу на альтернативні методи лікування до запліднення, якщо це можливо.
Лікування вальпроатом жінок, які планують завагітніти або які є вагітними, необхідно переоцінити.
У разі можливості необхідно вжити всіх заходів щодо заміни препарату жінкам, які планують завагітніти, відповідним альтернативним методом лікування перед заплідненням.
Лікування вальпроатом не слід припиняти без переоцінки лікарем, який має досвід лікування епілепсії, користі та ризиків такої терапії для пацієнтки. Якщо на підставі ретельної оцінки ризиків та користі вирішено продовжувати лікування вальпроатом під час вагітності, рекомендується нижчезазначене.
Слід застосовувати найнижчу ефективну дозу та розділити добову дозу вальпроату на кілька доз для прийому впродовж дня. Застосування лікарської форми з пролонгованим вивільненням може бути більш прийнятним порівняно з іншими лікарськими формами для уникнення високих пікових концентрацій в плазмі крові.
Застосування добавок, які містять фолати, перед вагітністю може знизити ризик вад розвитку нервової трубки плода, що є характерним для будь-якої вагітності. Проте наявні доказові дані не підтверджують, що це запобігає пологовим вадам чи вадам розвитку через експозицію вальпроату.
Необхідно проводити спеціалізований пренатальний моніторинг з метою виявлення можливих вад розвитку нервової трубки плода чи інших вад розвитку.
Ризик у неонатальний період. Дуже рідко повідомлялося про випадки геморагічного синдрому в новонароджених, матері яких приймали вальпроат у період вагітності. Даний геморагічний синдром пов’язаний з тромбоцитопенією, гіпофібриногенемією та/або зниженням рівня інших факторів згортання крові. Також повідомлялося про афібриногенемію, що може призвести до летального наслідку. Проте слід відрізняти цей синдром від зниження рівня вітаміну К, спричиненого фенобарбіталом та індукторами ферментів. У зв’язку з цим у новонароджених необхідно визначити кількість тромбоцитів, рівень фібриногену в плазмі крові, провести коагуляційні проби та визначити фактори згортання крові.
Повідомлялося про випадки гіпоглікемії в новонароджених, матері яких приймали вальпроат у ІІІ триместр вагітності.
Повідомлялося про випадки гіпотиреозу в новонароджених, матері яких приймали вальпроат у період вагітності.
У новонароджених, матері яких приймали вальпроат під час останнього триместру вагітності, може розвинутися синдром відміни (зокрема у вигляді нервового збудження, роздратованості, підвищеної збудливості, підвищеної нервово-рефлекторної збудливості, гіперкінезії, тонічних розладів, тремору, судом та розладів смоктання).
Годування грудьми. Вальпроат екскретується в грудне молоко людини в концентрації, що становить 1–10% його рівня у плазмі крові матері. У новонароджених/немовлят, матері яких отримували лікування цим препаратом, відмічали розлади з боку крові (див. ПОБІЧНА ДІЯ).
Рішення щодо того, припинити годування грудьми чи припинити/утриматися від прийому препарату Конвулекс, слід приймати з огляду на користь грудного вигодовування для дитини та користь лікування для жінки.
Фертильність. Були повідомлення про випадки аменореї, полікістозу яєчників та підвищення рівня тестостерону в жінок, які приймали вальпроат (див. ПОБІЧНА ДІЯ). Застосування вальпроату може також призвести до порушення фертильної функції у чоловіків (див. ПОБІЧНА ДІЯ). У випадках, про які було повідомлено, зазначається, що фертильна дисфункція є зворотною та зникає після припинення лікування препаратом.
Здатність впливати на швидкість реакції при керуванні транспортними засобами або іншими механізмами. Пацієнтів, які керують транспортними засобами та працюють з механізмами, слід попередити про небезпеку виникнення сонливості, особливо у разі комплексної протисудомної терапії або одночасного застосування інших лікарських препаратів, які можуть посилювати сонливість.

ВЗАЄМОДІЯ З ІНШИМИ ЛІКАРСЬКИМИ ЗАСОБАМИ:

протипоказані комбінації (див. ПРОТИПОКАЗАННЯ)
З мефлохіном: ризик виникнення епілептичних нападів у хворих на епілепсію через посилення метаболізму вальпроєвої кислоти та судомний ефект мефлохіну.
З препаратами звіробою: ризик зниження концентрації протисудомного препарату у плазмі крові та зниження його ефективності.
Комбінації, що не рекомендуються
З ламотриджином: підвищений ризик посилення токсичності ламотриджину, особливо виникнення серйозних реакцій з боку шкіри (синдром токсичного епідермального некролізу). Крім того, можливе підвищення концентрації ламотриджину в плазмі крові (його метаболізм у печінці уповільнюється під дією вальпроату натрію).
Якщо така комбінація необхідна, слід ретельно спостерігати за станом пацієнта.
З препаратами групи карбапенемів: повідомлялося про зниження рівня вальпроєвої кислоти в крові при одночасному застосуванні з препаратами групи карбапенемів (паніпенем/меропенем/іміпенем і т.ін.), що призводять до 60–100% зниження рівня вальпроєвої кислоти протягом 2 днів, іноді пов’язаного із судомами. У зв’язку зі швидким зниженням рівня вальпроєвої кислоти слід уникати одночасного застосування препаратів групи карбапенемів пацієнтам, які застосовують вальпроєву кислоту (див. ПОБІЧНА ДІЯ). Якщо лікування цими антибіотиками не можна уникнути, слід проводити ретельний моніторинг рівня вальпроєвої кислоти в крові.
Комбінації, які потребують запобіжних заходів при застосуванні
З азтреонамом: ризик виникнення судом через зниження концентрації вальпроєвої кислоти у плазмі крові. Необхідне клінічне спостереження за станом хворого, визначення концентрації препаратів у плазмі крові та, можливо, корекція дози протисудомного препарату під час лікування антибактеріальним препаратом та після його відміни.
З карбамазепіном: підвищення концентрації активного метаболіту карбамазепіну в плазмі крові, поява ознак його передозування. Крім цього, зниження концентрації вальпроєвої кислоти в плазмі крові через посилення її метаболізму в печінці під дією карбамазепіну. При застосуванні обох протисудомних препаратів рекомендуються клінічне спостереження за станом пацієнта, визначення концентрації вальпроєвої кислоти та карбамазепіну в плазмі крові та корекція їх дози.
З фелбаматом: підвищення концентрації вальпроєвої кислоти у плазмі крові внаслідок зменшення на 22–50% кліренсу вальпроєвої кислоти та ризику передозування.
Рекомендуються клінічний контроль і контроль результатів лабораторних аналізів та, можливо, корекція дози вальпроату під час лікування фелбаматом та після його відміни. Крім того, вальпроєва кислота може знижувати середній кліренс фелбамату на величину до 16%.
З фенобарбіталом та як екстраполяція — з примідоном: підвищення концентрації фенобарбіталу або примідону в плазмі крові з ознаками передозування внаслідок інгібування печінкового метаболізму, яке найбільш часто виникає у дітей. Крім того, зниження концентрації вальпроєвої кислоти в плазмі крові через збільшення її метаболізму в печінці під дією фенобарбіталу.
Рекомендуються клінічне спостереження за станом пацієнта протягом перших 15 днів комбінованого лікування та негайне зниження дози фенобарбіталу при появі будь-яких ознак седативного ефекту. Особливо ретельно слід контролювати концентрацію обох протисудомних засобів у плазмі крові.
З фенітоїном та як екстраполяція — з фосфенітоїном: зміна концентрації фенітоїну в плазмі крові. Крім того, існує ризик зниження концентрації вальпроєвої кислоти у плазмі крові через посилення її метаболізму у печінці під дією фенітоїну.
Рекомендуються клінічне спостереження за станом хворого, визначення концентрації обох протиепілептичних препаратів у плазмі крові та, можливо, корекція їх дози.
З колестираміном: може знижувати абсорбцію препарату Конвулекс.
З рифампіцином: ризик виникнення судом внаслідок посилення печінкового метаболізму вальпроату під дією рифампіцину.
Рекомендуються клінічне спостереження за станом хворого, проведення лабораторних досліджень та, можливо, корекція дози протисудомного засобу під час лікування рифампіцином та після його відміни.
З топіраматом: ризик виникнення гіперамоніємії або енцефалопатії, які зазвичай пояснюються дією вальпроєвої кислоти, при одночасному застосуванні з топіраматом.
Рекомендований посилений клінічний та лабораторний контроль на початку лікування та у разі появи будь-яких симптомів, які можуть вказувати на виникнення цих явищ.
Із зидовудином: ризик посилення побічних реакцій зидовудину, особливо з боку крові, внаслідок зменшення його метаболізму під дією вальпроєвої кислоти.
Рекомендуються регулярне клінічне спостереження та контроль результатів лабораторних аналізів. Протягом перших 2 міс одночасного застосування слід проводити аналіз крові для виявлення анемії.
Комбінації, які слід брати до уваги. З німодипіном (перорально та як екстраполяція — парентерально): ризик посилення гіпотензивного ефекту німодипіну через підвищення його концентрації у плазмі крові (зниження його метаболізму під дією вальпроєвої кислоти).
Інші види взаємодії
Пероральні контрацептиви. Вальпроат не спричиняє індукції ферментів, тому він не знижує ефективності естроген-прогестагенів у жінок, які застосовують гормональні засоби контрацепції.
Нейролептики, інгібітори МАО, антидепресанти та бензодіазепіни. Конвулекс може потенціювати ефекти інших нейропсихотропних засобів, таких як нейролептики, інгібітори МАО, антидепресанти і бензодіазепіни. У зв’язку з цим необхідні клінічне спостереження і, можливо, корекція терапії.
Літій. Вальпроат не впливає на рівні літію в сироватці крові.
Дані клінічного дослідження показали, що додавання оланзапіну до терапії вальпроатом або літієм може значно підвищити ризик виникнення побічних реакцій, пов’язаних із оланзапіном, а саме нейтропенію, тремор, сухість у роті, підвищення апетиту, збільшення маси тіла, розлади мовлення та сонливість.
Одночасне застосування з циметидином або еритроміцином з високою ймовірністю буде призводити до підвищення сироваткових концентрацій вальпроєвої кислоти (через зниження печінкового метаболізму вальпроєвої кислоти).
Застосування препарату Конвулекс одночасно з лікарськими засобами, які мають високий ступінь зв’язування з білками плазми крові (такими як ацетилсаліцилова кислота), може призводити до підвищення концентрації вільної фракції вальпроєвої кислоти в плазмі крові.
Конвулекс може підвищувати концентрацію вільної фракції варфарину через конкурування за місця зв’язування з альбуміном. Тому у пацієнтів, які отримують антагоністи вітаміну К, слід більш ретельно контролювати протромбіновий час.
Темозоломід. Одночасне застосування темозоломіду та вальпроату може спричинити незначне зниження кліренсу темозоломіду, але немає даних щодо клінічного значення цієї взаємодії.
Кветіапін. Одночасне застосування вальпроату і кветіапіну підвищує ризик розвитку нейтропенії/лейкопенії.
Оланзапін. Вальпроєва кислота може знижувати концентрацію оланзапіну у плазмі крові.
Руфанамід. Вальпроєва кислота може зумовлювати підвищення концентрації руфанаміду у плазмі крові. Це підвищення є залежним від концентрацій вальпроєвої кислоти. Необхідно дотримуватися обережності, особливо у разі застосування у дітей, оскільки цей ефект більш виражений у цій популяції пацієнтів.
Одночасне застосування з інгібіторами протеаз, такими як лопінавір та ритонавір, підвищує концентрацію вальпроату у плазмі крові.
Несумісність. Конвулекс не слід змішувати з іншими лікарськими засобами в одному інфузійному флаконі або в одному шприці.
Для приготування та розведення інфузійного р-ну Конвулексу слід використовувати такі р-ни: ізотонічний р-н натрію хлориду, р-н глюкози 5%, р-н Рінгера лактатний.

ПЕРЕДОЗУВАННЯ:

клінічним проявом гострого масивного передозування є кома, більш або менш глибока, яка супроводжується гіпотонією м’язів, зниженням рефлексів, міозом, пригніченням активності дихальних центрів та явищами метаболічного ацидозу, артеріальної гіпотензії та судинного колапсу/шоку.
Описано також декілька випадків підвищення внутрішньочерепного тиску, пов’язаних із набряком головного мозку.
Невідкладна допомога в умовах стаціонару повинна включати підтримання ефективного діурезу, ретельне спостереження за станом серцево-судинної та дихальної системи. У дуже серйозних випадках проводять діаліз.
Прогноз при передозуванні зазвичай сприятливий. Однак описано декілька випадків передозування, які закінчилися смертю хворого.
Наявність вмісту натрію у складі вальпроату може призвести до гіпернатріємії при передозуванні. Стаціонарні медичні заходи мають бути наступними: промивання шлунка може бути корисним протягом періоду до 10–12 год після прийому препарату; необхідний контроль серцевої діяльності та дихальної функції.
У декількох окремих випадках успішно застосовувався налоксон. У разі масивного передозування успішно застосовувалися гемодіаліз та гемоперфузія.
При плазмових концентраціях, вищих у 5–6 разів від терапевтичного максимуму, можливе виникнення нудоти, блювання та запаморочення.

УМОВИ ЗБЕРІГАННЯ:

у сухому, захищеному від світла місці при температурі не вище 25 °С. Зберігати у недоступному для дітей місці.

ІНСТРУКЦІЯ МОЗ:

Конвулекс розчин для ін'єкцій 100 мг/мл, Бауш Хелс ТОВ (Україна)

КОНВУЛЕКС (CONVULEX)

ІНСТРУКЦІЯ для медичного застосування лікарського засобу

Затверджено МОЗ Украiни від 2020-06-01 р. № 1285. Р.п. № UA/6595/01/01

Склад

діюча речовина: 1 ампула (5 мл) містить натрію вальпроату 500 мг (еквівалентно вальпроєвій кислоті 433,9 мг); 1 мл розчину містить натрію вальпроату 100 мг;

допоміжні речовини: натрію гідрофосфат додекагідрат; натрію гідроксид; вода для ін'єкцій.

Лікарська форма

Розчин для ін'єкцій.

Основні фіико-хімічні властивості: прозорий, безбарвний розчин.

Фармакотерапевтична група

Протиепілептичні засоби. Кислота вальпроєва.
Код АТX N03А G01.

Фармакологічні властивості

Фармакодинаміка.

Фармакологічні ефекти вальпроату спрямовані переважно на центральну нервову систему. Препарат чинить протисудомну дію при різних типах епілепсії у людини.

Дані експериментальних та клінічних досліджень вальпроату вказують на існування двох механізмів протисудомної дії препарату.

Перший механізм — це прямий фармакологічний ефект, пов'язаний з концентрацією вальпроату у плазмі крові та головному мозку.

Другий механізм, очевидно, є непрямим. Він, найімовірніше, пов'язаний з метаболітами вальпроату, які залишаються у мозку, або з модифікаціями нейромедіаторів, або з прямою дією на мембрану. Найімовірнішою є гіпотеза про те, що після введення вальпроату підвищується рівень гамма-аміномасляної кислоти (ГАМК).

Вальпроат знижує тривалість проміжної фази сну та одночасно збільшує фазу повільно-хвильового сну.

Фармакокінетика.

Біодоступність вальпроату в крові при пероральному або внутрішньовенному застосуванні наближається до 100%.

Під час різних фармакокінетичних досліджень вальпроату було доведено, що вальпроат в основному розподіляється у крові та позаклітинній рідині, яка швидко оновлюється. Вальпроат проникає у цереброспінальну рідину та головний мозок. Концентрація вальпроату у цереброспінальній рідині близька до концентрації його вільної фракції у плазмі крові.

Період напіввиведення становить від 15 до 17 годин.

Мінімальна концентрація препарату у плазмі крові, необхідна для досягнення терапевтичного ефекту, становить 40–50 мг/л. Ця концентрація може коливатися від 40 до 100 мг/л. Якщо необхідно досягти вищих концентрацій препарату у плазмі крові, то необхідно зважити очікувану користь та ризик появи небажаних явищ, зокрема дозозалежних. Однак, якщо концентрації у плазмі залишаються вище 150 мг/л, необхідно зменшити дозу.

Рівноважна концентрація у плазмі досягається через кілька хвилин.

Зв'язування вальпроату з білками плазми крові є досить значним, дозозалежним та насичуваним.

Препарат виводиться переважно з сечею після його метаболізму шляхом зв'язування з глюкуроновою кислотою та бета-окиснення.

Молекулу вальпроату можна діалізувати, однак під час гемодіалізу виводиться тільки вільна фракція вальпроату (приблизно 10%).

Вальпроат не спричиняє індукції ферментів, що входять до складу метаболічної системи цитохрому Р 450. На відміну від інших протиепілептичних препаратів, вальпроат не прискорює ані власну біотрансформацію, ані біотрансформацію інших речовин, таких як естропрогестагени та пероральні антикоагулянти.

Якщо вальпроєва кислота комбінується з іншими препаратами (примідон, фенітоїн, фенобарбітал, карбамазепін), період напіввиведення знижується до 4–9 годин, залежно від ступеня індукції ферментів. Період напіввиведення у новонароджених та немовлят віком до

18 місяців складає від 10 до 67 годин. Найдовший період напіввиведення спостерігали у двомісячної новонародженої дитини, приблизно як у дорослих.

Період напіввиведення збільшується у пацієнтів із захворюваннями печінки. У випадку передозування період напіввиведення становив 30 годин.

Протягом ІІІ триместру вагітності час розподілення препарату збільшується, печінковий та нирковий кліренс також збільшується. Концентрація у плазмі крові може зменшитися, навіть якщо доза залишалась незмінною.

Клінічні характеристики

Показання

Для тимчасового лікування епілепсії у дорослих і дітей як заміна пероральної форми у разі тимчасової неможливості приймати лікарський засіб перорально.

Протипоказання

Підвищена чутливість до вальпроату, дивальпроату, вальпроміду або до будь-якого з компонентів лікарського засобу в анамнезі.

Гострий гепатит.

Хронічний гепатит.

Випадки тяжкого гепатиту в індивідуальному або сімейному анамнезі пацієнта, особливо спричинені лікарськими препаратами.

Печінкова порфірія.

Комбінація з мефлохіном і екстрактом звіробою (див. «Взаємодія з іншими лікарськими засобами та інші види взаємодій»).

Взаємодія з іншими лікарськими засобами та інші види взаємодій.

Протипоказані комбінації (див. розділ «Протипоказання»).

З мефлохіном: ризик виникнення епілептичних нападів у хворих на епілепсію через посилення метаболізму вальпроєвої кислоти та судомний ефект мефлохіну.

З препаратами звіробою: ризик зниження концентрації протисудомного препарату у плазмі крові та зменшення його ефективності.

Комбінації, що не рекомендуються.

З ламотриджином: підвищений ризик посилення токсичності ламотриджину, особливо виникнення серйозних реакцій з боку шкіри (синдром токсичного епідермального некролізу). Крім того, можливе підвищення концентрації ламотриджину в плазмі (його метаболізм у печінці уповільнюється під дією вальпроату натрію).

Якщо така комбінація необхідна, потрібно ретельно спостерігати за станом пацієнта.

З препаратами групи карбапенемів: повідомлялося про зниження рівня вальпроєвої кислоти в крові при одночасному застосуванні з препаратами групи карбапенемів (паніпенем/меропенем/ іміпенем и т.п.), що призводять до 60–100% зниження рівнів вальпроєвої кислоти протягом двох днів, іноді пов'язаного з судомами. У зв'язку зі швидким зниженням рівня вальпроєвої кислоти слід уникати одночасного застосування препаратів групи карбапенемів пацієнтам, які застосовують вальпроєву кислоту (див. «Побічні реакції»). Якщо лікування цими антибіотиками не можна уникнути, слід проводити ретельний моніторинг рівня вальпроєвої кислоти в крові.

Комбінації, які вимагають запобіжних заходів при застосуванні.

З азтреонамом: ризик виникнення судом через зниження концентрації вальпроєвої кислоти у плазмі крові. Необхідне клінічне спостереження за станом хворого, визначення концентрацій препаратів у плазмі крові та, можливо, корекція дози протисудомного препарату під час лікування антибактеріальним препаратом та після його відміни.

З карбамазепіном: збільшення концентрації активного метаболіту карбамазепіну в плазмі, поява ознак його передозування. Крім цього, зниження концентрації вальпроєвої кислоти в плазмі через посилення її метаболізму в печінці під дією карбамазепіну. При застосуванні обох протисудомних препаратів рекомендується клінічне спостереження за станом пацієнта, визначення концентрацій вальпроєвої кислоти та карбамазепіну в плазмі крові та корекція їхнього дозування.

З фелбаматом: збільшення концентрації вальпроєвої кислоти у плазмі внаслідок зменшення на 22–50% кліренсу вальпроєвої кислоти та ризик передозування.

Рекомендується клінічний контроль і контроль результатів лабораторних аналізів та, можливо, корекція дози вальпроату під час лікування фелбаматом та після його відміни. Крім того, вальпроєва кислота може зменшувати середній кліренс фелбамату на величину до 16%.

З фенобарбіталом та як екстраполяція - з примідоном: збільшення концентрації фенобарбіталу або примідону в плазмі з ознаками передозування внаслідок інгібування печінкового метаболізму, яке найбільш часто виникає у дітей. Крім того, зниження концентрації вальпроєвої кислоти в плазмі через збільшення її метаболізму в печінці під дією фенобарбіталу.

Рекомендується клінічне спостереження за станом пацієнта протягом перших 15 днів комбінованого лікування та негайне зменшення дози фенобарбіталу при появі будь-яких ознак седативного ефекту. Особливо ретельно слід контролювати концентрації обох протисудомних засобів у плазмі крові.

З фенітоїном та як екстраполяція - з фосфентоїном: зміна концентрації фенітоїну в плазмі крові. Крім того, існує ризик зниження концентрації вальпроєвої кислоти у плазмі крові через посилення її метаболізму у печінці під дією фенітоїну.

Рекомендується клінічне спостереження за станом хворого, визначення концентрацій обох протиепілептичних препаратів у плазмі крові та, можливо, корекція їхнього дозування.

З холестираміном: може знижувати абсорбцію препарату Конвулекс.

З рифампіцином: ризик виникнення судом внаслідок посилення печінкового метаболізму вальпроату під дією рифампіцину.

Рекомендується клінічне спостереження за станом хворого, проведення лабораторних досліджень та, можливо, корекція дози протисудомного засобу під час лікування рифампіцином та після його відміни.

З топіраматом: ризик виникнення гіперамоніємії або енцефалопатії, які зазвичай пояснюються дією вальпроєвої кислоти, при одночасному застосуванні з топіраматом.

Рекомендований посилений клінічний та лабораторний контроль на початку лікування та у разі появи будь-яких симптомів, які можуть вказувати на виникнення цих явищ.

Із зидовудином: ризик посилення побічних реакцій зидовудину, особливо з боку крові, внаслідок зменшення його метаболізму під дією вальпроєвої кислоти.

Рекомендується регулярне клінічне спостереження та контроль результатів лабораторних аналізів. Протягом перших двох місяців одночасного застосування слід виконувати аналіз крові для виявлення анемії.

Комбінації, які слід брати до уваги.

З німодипіном (перорально та як екстраполяція — парентерально): ризик посилення гіпотензивного ефекту німодипіну через підвищення його концентрації у плазмі крові (зниження його метаболізму під дією вальпроєвої кислоти).

Інші види взаємодії.

Пероральні контрацептиви. Вальпроат не спричиняє індукції ферментів, тому він не знижує ефективності естроген-прогестагенів у жінок, які застосовують гормональні засоби контрацепції.

Нейролептики, інгібітори моноаміноксидази (ІМАО), антидепресанти та бензодіазепіни. Конвулекс може потенціювати ефекти інших нейропсихотропних засобів, таких як нейролептики, ІМАО, антидепресанти і бензодіазепіни. У зв'язку з цим необхідне клінічне спостереження і, можливо, коригування терапії.

Літій. Вальпроат не впливає на рівні літію в сироватці.

Дані клінічного дослідження показали, що додавання оланзапіну до терапії вальпроатом або літієм може значно підвищити ризик виникнення побічних реакцій пов'язаних з оланзапіном, а саме нейтропенію, тремор, сухість у роті, підвищення апетиту, підвищення маси тіла, розлади мовлення та сонливість.

Одночасне застосування з циметидином або еритроміцином з високою ймовірністю буде призводити до збільшення сироваткових концентрацій вальпроєвої кислоти (через зниження печінкового метаболізму вальпроєвої кислоти).

Застосування препарату Конвулекс одночасно з лікарськими засобами, які мають високий ступінь зв'язування з білками плазми крові (такими як ацетилсаліцилова кислота), може призводити до підвищення концентрації вільної фракції вальпроєвої кислоти в плазмі крові.

Конвулекс може збільшувати концентрацію вільної фракції варфарину через конкурування за місця зв'язування з альбуміном. Тому у пацієнтів, які отримують антагоністи вітаміну К, слід більш ретельно контролювати протромбіновий час.

Темозоломід. Одночасне застосування темозоломіду та вальпроату може спричинити невелике зниження кліренсу темозоломіду, але немає даних щодо клінічного значення цієї взаємодії.

Кветіапін. Одночасне застосування вальпроату і кветіапіну може підвищити ризик розвитку нейтропенії/лейкопенії.

Особливості застосування

Початок застосування протиепілептичного препарату іноді може супроводжуватися поновленням епілептичних нападів або виникненням тяжчих нападів чи розвитком у хворого нових типів нападів, незалежно від спонтанних флуктуацій, що спостерігаються при деяких епілептичних станах. У разі застосування вальпроату це, насамперед, стосується внесення змін до схеми комбінованої терапії протиепілептичними препаратами або фармакокінетичної взаємодії (див. розділ «Взаємодія з іншими лікарськими засобами та інші види взаємодій»), токсичності (захворювань печінки або енцефалопатії — див. розділ «Побічні реакції») або передозування.

В організмі людини діюча речовина препарату перетворюється на вальпроєву кислоту, тому не слід застосовувати одночасно інші препарати, які піддаються такій же трансформації (наприклад дивальпроат, вальпромід), щоб уникнути передозування вальпроєвої кислоти.

Препарат слід вводити виключно внутрішньовенним шляхом. Внутрішньом'язові ін'єкції цього лікарського засобу робити не можна оскільки існує ризик розвитку локального некрозу тканин.

Порушення функції печінки. Існують поодинокі повідомлення про тяжкі, а іноді й летальні випадки ураження печінки.

Групу підвищеного ризику становлять немовлята та діти віком до 3 років із тяжкою епілепсією, особливо епілепсією, пов'язаною з ушкодженням головного мозку, затримкою психічного розвитку та/або вродженим метаболічним чи дегенеративним захворюванням нервової системи. У дітей віком від 3 років частота таких ускладнень значно зменшується та поступово знижується з віком.

У переважній більшості випадків таке ушкодження печінки спостерігалося протягом перших 6 місяців лікування, зазвичай протягом 2–12 тижнів, та найчастіше - при комплексній протиепілептичній терапії.

Рання діагностика ґрунтується переважно на клінічних симптомах. Насамперед, слід брати до уваги два типи симптомів, які можуть передувати появі жовтяниці, особливо у пацієнтів групи ризику:

загальні неспецифічні симптоми, такі як загальна слабкість, відсутність апетиту, втомлюваність, сонливість, які зазвичай виникають раптово та іноді супроводжуються багаторазовим блюванням і болем у животі;
рецидив епілептичних нападів, незважаючи на належне дотримання курсу лікування.

Рекомендується поінформувати пацієнта (а якщо це дитина, то її батьків) про те, що при появі таких клінічних симптомів слід негайно звернутися до лікаря. Крім клінічного обстеження, необхідно невідкладно провести функціональні печінкові проби.

Протягом перших 6 місяців лікування необхідно періодично перевіряти функцію печінки. Серед традиційних аналізів найважливішими є тести, що відображають білково-синтетичну функцію печінки, особливо протромбіновий час. При виявленні занадто низького значення протромбінового часу, особливо якщо це супроводжується змінами інших лабораторних показників (значне зниження рівня фібриногену та факторів зсідання крові, підвищення рівня білірубіну та рівнів трансаміназ — див. розділ «Особливості застосування»), лікування вальпроатом слід припинити. Слід припинити застосування похідних саліцилатів, якщо ці препарати призначені одночасно, оскільки вони використовують ті ж самі шляхи метаболізму.

Панкреатит. Вкрай рідко спостерігалися випадки панкреатиту, які іноді закінчувалися летально. Ці випадки не залежали від віку хворого та тривалості лікування. Групу особливого ризику становлять діти молодшого віку. Панкреатит, який супроводжується негативними наслідками, найчастіше спостерігається у дітей молодшого віку або у пацієнтів з тяжкою епілепсією, ушкодженням головного мозку або у пацієнтів, які приймають комплексну протиепілептичну терапію.

Якщо панкреатит супроводжується печінковою недостатністю, ризик летального наслідку значно зростає. У разі виникнення гострого болю в животі або симптомів з боку шлунково-кишкового тракту, таких як нудота, блювання та/або відсутність апетиту, слід розглянути діагноз панкреатиту (включаючи вимірювання рівня амілази крові). Пацієнтам з підвищеним рівнем ферментів підшлункової залози слід припинити терапію і вжити необхідних альтернативних терапевтичних заходів.

Жінки репродуктивного віку. Не слід застосовувати цей лікарський засіб жінкам репродуктивного віку, за винятком випадків, коли це є абсолютно необхідним, наприклад, у разі неефективності або непереносимості інших лікарських засобів. Це слід з'ясувати перед призначенням препарату Конвулекс вперше або якщо жінка репродуктивного віку, яка отримує терапію препаратом Конвулекс, планує вагітність. Під час лікування цим препаратом жінки репродуктивного віку повинні застосовувати ефективні методи контрацепції.

Ризик суїциду. Надходили повідомлення про виникнення суїцидальних думок та поведінки у пацієнтів, які отримували протиепілептичні засоби за деякими показаннями. Метааналіз даних, отриманих в ході рандомізованих плацебо-контрольованих досліджень з вивчення протиепілептичних засобів, також показав невелике підвищення ризику виникнення суїцидальних думок та поведінки. Причини цього підвищення ризику не з'ясовані, і доступні дані не дають підстав виключати підвищення цього ризику і при лікуванні вальпроатом. У зв'язку з цим потрібно ретельно контролювати стан пацієнта з метою виявлення будь-яких ознак суїцидальних думок і поведінки, а також призначити відповідне лікування. Пацієнтів (та осіб, які за ними доглядають) слід попереджати, що при появі суїцидальних думок або поведінки слід звернутися по медичну допомогу.

Взаємодія з іншими лікарськими засобами. Не рекомендується одночасне застосування цього лікарського засобу з ламотриджином та пенемами (див. розділ «Взаємодія з іншими лікарськими засобами та інші види взаємодій»).

Не слід застосовувати препарат разом з саліцилатами у дітей до 16 років (див. довідкову інформацію аспірину/саліцилатів щодо синдрому Рея).

Запобіжні заходи при застосуванні. Лабораторне дослідження функції печінки слід проводити перед початком лікування (див. розділ «Протипоказання») та періодично протягом перших 6 місяців лікування, особливо у пацієнтів, які належать до групи ризику (див. розділ «Особливості застосування»).

При лікуванні цим препаратом, особливо на початку, як і при лікуванні іншими протиепілептичними засобами, може спостерігатися ізольоване та тимчасове помірне підвищення рівнів трансаміназ без будь-яких клінічних проявів. У такому разі рекомендується провести повне лабораторне обстеження (зокрема визначити протромбіновий час) і, можливо, переглянути дозування препарату та провести повторні аналізи залежно від змін показників.

Перед початком терапії, перед проведенням будь-якого хірургічного втручання, а також у разі появи гематом чи спонтанних кровотеч рекомендується виконати аналізи крові (загальний аналіз крові, в тому числі з визначенням вмісту тромбоцитів, оцінка часу кровотечі та показників зсідання крові) (див. розділ «Побічні реакції»).

Для пацієнтів з нирковою недостатністю слід враховувати можливість підвищення концентрації вільної форми вальпроєвої кислоти у плазмі крові та, відповідно, зменшити дозу препарату.

Цей лікарський засіб не рекомендується застосовувати пацієнтам із недостатністю ферментів циклу сечовини. У таких хворих були описані випадки гіперамоніємії, які супроводжувалися ступором чи комою.

Хоча при лікуванні вальпроатом порушення функції імунної системи спостерігалося вкрай рідко, слід ретельно зважити потенційну користь від застосування вальпроату та потенційний ризик при призначенні препарату хворим на системний червоний вовчак.

Перед початком лікування пацієнтів слід попередити про ризик збільшення маси тіла, а також вжити відповідних заходів, переважно дієтичного характеру, щоб звести це явище до мінімуму.

Пацієнтів із супутнім дефіцитом карнітин-пальмітоїлтрансферази (КПТ) ІІ типу слід попередити про підвищений ризик розвитку рабдоміолізу при прийомі вальпроату.

Вплив на лабораторні та діагностичні тести. Оскільки вальпроат виводиться в основному нирками, частково у формі кетонових тіл, аналіз сечі на кетонові тіла може дати хибно- позитивний результат у пацієнтів з цукровим діабетом.

В період терапії препаратом Конвулекс рекомендується уникати вживання алкоголю.

Застосування у період вагітності або годування груддю.

Фертильність. Було зроблено припущення, що вальпроєва кислота може негативно впливати на сперматогенез (зокрема знижувати рухомість сперматозоїдів). Значущість цього спостереження невідома.

Вагітність. Ризик виникнення вроджених вад розвитку плода, спричинених вальпроатом натрію, у вагітних жінок, які приймають цей препарат, у 3–4 рази вищий, ніж серед загальної групи, в якій він становить 3%.

Дані метааналізу (в тому числі дані реєстрів і когортних досліджень) показали, що частота вроджених вад розвитку у дітей, матері яких під час вагітності отримували монотерапію вальпроатом у зв'язку з епілепсією, становить 10,73% (95% ДІ: 8,16 — 13,29). Наявні дані свідчать про залежність цього ефекту від дози.

Найчастіше спостерігаються вади, пов'язані з порушенням закриття ембріональної нервової трубки (приблизно 2–3%), лицьова дисморфія, щілини губи та піднебіння, краніостеноз, вади розвитку серця, нирок та органів сечостатевої системи, гіпоспадія, а також деформації кінцівок.

Найважливішими факторами ризику виникнення подібних вроджених вад розвитку є приймання препарату у дозах, що перевищують 1000 мг/на добу, та комбіноване застосування з іншими протисудомними засобами. Застосування нижчих доз не виключає такого ризику. Наявні на даний час епідеміологічні дані вказують на зниження загального коефіцієнту розумового розвитку (IQ) у дітей, які зазнали впливу вальпроату натрію під час внутрішньоутробного розвитку. Повідомлялося, що у цих дітей спостерігається уповільнення мовленнєвого розвитку та/або збільшення частоти звернень до логопеда чи проведення коригувальних заходів.

Також у дітей, які зазнали впливу вальпроату натрію під час внутрішньоутробного розвитку, підвищується частота виникнення первазивних проблем розвитку (розладів аутичного спектра).

Застосування вальпроату як монотерапії або у складі політерапії асоціюється з несприятливими наслідками вагітності.

Беручи до уваги цю інформацію, не слід застосовувати препарат Конвулекс жінкам репродуктивного віку, за винятком випадків, коли це є абсолютно необхідним, наприклад у разі неефективності або непереносимості інших лікарських засобів. Це слід з'ясувати перед призначенням препарату Конвулекс вперше або якщо жінка репродуктивного віку, яка отримує терапію препаратом Конвулекс, планує вагітність.

Під час лікування цим препаратом жінки репродуктивного віку повинні застосовувати ефективні методи контрацепції.

Якщо жінка планує вагітність. Жінкам, які планують вагітність, перед зачаттям рекомендується проконсультуватися з лікарем. Якщо жінка планує вагітність, необхідно розглянути можливість застосування інших методів лікування.

Якщо не можна уникнути застосування вальпроату натрію (або немає альтернативи), рекомендується приймати препарат у мінімальній ефективній добовій дозі. Дотепер не отримано доказів, що підтверджують ефективність додаткового застосування фолієвої кислоти для жінок, які під час вагітності приймали вальпроат натрію. Однак, враховуючи позитивний вплив фолієвої кислоти в інших клінічних ситуаціях, її можна призначати у дозі 5 мг/на добу за місяць до та протягом перших двох місяців після зачаття. Застосування пацієнтці фолієвої кислоти не впливає на частоту виявлених при спеціальних обстеженнях вад розвитку плода.

В період вагітності. Якщо немає іншої можливості, крім продовження лікування вальпроатом натрію (або не існує альтернативи), рекомендується приймати препарат у мінімальній ефективній добовій дозі та, по можливості, уникати доз, що перевищують 1000 мг/на добу. Застосування пацієнтці фолієвої кислоти не впливає на частоту виявлених при спеціальних обстеженнях вад розвитку плода.

Під час вагітності тоніко-клонічні судоми й епілептичний стан з гіпоксією становлять особливий ризик смерті для матері та плода.

Під час вагітності терапію вальпроатом не слід відміняти без повторної оцінки співвідношення користь/ризик.

Перед пологами. У жінок перед пологами слід провести коагуляційні тести, зокрема визначити кількість тромбоцитів, рівень фібриногену в плазмі та час зсідання крові (активований частковий тромбопластиновий час (аЧТЧ)).

У новонароджених. У новонароджених, матері яких приймали цей лікарський засіб під час вагітності, може виникати геморагічний синдром обумовлений тромбоцитопенією, не пов'язаний із дефіцитом вітаміну К. Нормальні показники гемостазу у матері не виключають можливості порушення гемостазу у новонародженого. Тому у новонародженого обов'язково визначають кількість тромбоцитів, рівень фібриногену у плазмі та аЧТЧ. Крім цього, повідомлялося про випадки гіпоглікемії у новонароджених протягом першого тижня життя.

Випадки гіпотиреозу були зареєстровані у новонароджених, матері яких приймали вальпроат під час вагітності.

Абстинентний синдром відміни (зокрема збудження, дратівливість, підвищена збудливість, синдром підвищеної нервово-рефлекторної збудливості, гіперкінезія, порушення тонусу, тремор, судоми та порушення харчової поведінки) можуть виникнути у новонароджених, матері яких приймали вальпроат протягом останнього триместру вагітності.

Період годування груддю. Екскреція вальпроату натрію в грудне молоко становить близько 1–10% його концентрації в сироватці крові. Цей лікарський засіб може виявляти фармакологічні ефекти у новонароджених. Жінкам слід відмовитися від грудного вигодовування дитини.

Здатність впливати на швидкість реакції при керуванні автотранспортом або іншими механізмами.

Пацієнтів, які керують транспортними засобами та працюють з механізмами, слід попередити про небезпеку виникнення сонливості, особливо у разі комплексної протисудомної терапії або одночасного застосування інших медичних препаратів, які можуть посилювати сонливість.

Несумісність.

Конвулекс не слід змішувати з іншими лікарськими засобами в одному інфузійному флаконі або в одному шприці.

Для приготування та розведення інфузійного розчину Конвулексу слід використовувати такі розчини: ізотонічний розчин натрію хлориду; розчин глюкози 5%; розчин Рінгера лактатний.

Спосіб застосування та дози

У разі неможливості прийому препарату перорально через 4–6 годин після останнього прийому таблетованої форми препарату рекомендоване внутрішньовенне введення натрію вальпроату, розведеного 0,9% розчином натрію хлориду для ін'єкцій:

або у вигляді безперервної інфузії добової дози препарату протягом 24 годин;
або розділивши добову дозу на 4 інфузії, тривалістю одна година кожна (доза зазвичай становить 20–30 мг/кг/добу).

При необхідності швидкого досягнення і підтримання ефективної концентрації у плазмі:

внутрішньовенна ін'єкція протягом 5 хв у дозі 15 мг/кг болюсно; потім — постійна інфузія зі швидкістю 1 мг/кг/год з поступовим коригуванням швидкості введення для забезпечення рівня вальпроату в крові приблизно 75 мг/л. Після чого швидкість введення змінюють залежно від клінічного перебігу.

Після закінчення інфузії відновлення лікування пероральною формою компенсує кількість виведеного засобу. При цьому або використовується призначене раніше дозування, або спочатку вводиться відкоригована доза.

Ввести препарат необхідно протягом 24 години після приготування розчину.

Слід використовувати такі розчини для приготування інфузійного розчину Конвулексу: ізотонічний розчин натрію хлориду; розчин глюкози 5%; розчин Рінгера лактатний.

Діти.

Дітям віком до 3 років рекомендується застосовувати вальпроат виключно у вигляді монотерапії, попередньо ретельно зваживши терапевтичну користь від лікування та ризик ушкодження печінки і виникнення панкреатиту у пацієнтів, які належать до цієї вікової групи.

Перед початком терапії або хірургічного втручання, а також у разі появи спонтанних гематом чи кровотеч рекомендується провести аналіз крові (визначити формулу крові, включаючи кількість тромбоцитів, час кровотечі та коагуляційні тести) (див. розділ «Побічні реакції»).

Слід уникати одночасного призначення похідних саліцилатів дітям віком до 16 років, оскільки при цьому зростає ризик виникнення гепатотоксичних явищ та кровотечі.

У дітей з нез'ясованими симптомами з боку печінки та шлунково-кишкового тракту (відсутність апетиту, блювання, випадки цитолізу), епізодами летаргії або коми в анамнезі, із затримкою розумового розвитку, у разі смерті немовляти або дитини в сімейному анамнезі до початку лікування вальпроатом необхідно провести дослідження метаболізму, особливо тест на амоніємію натще та після прийому їжі.

Передозування

Клінічним проявом гострого масивного передозування є кома, більш або менш глибока, яка супроводжується гіпотонією м'язів, зниженням рефлексів, міозом, пригніченням активності дихальних центрів та явищами метаболічного ацидозу, артеріальної гіпотензії та судинного колапсу/шоку.

Описані також декілька випадків підвищення внутрішньочерепного тиску, пов'язані з набряком головного мозку.

Невідкладна допомога в умовах стаціонару повинна включати підтримання ефективного діурезу, ретельне спостереження за станом серцево-судинної та дихальної системи. У дуже серйозних випадках проводять діаліз.

Прогноз при передозуванні зазвичай сприятливий. Однак описано декілька випадків передозування, які закінчилися смертю хворого.

Наявність вмісту натрію у складі вальпроату може призвести до гіпернатрієміі при передозуванні.

Стаціонарні медичні заходи мають бути наступними: промивання шлунка може бути корисним протягом періоду до 10–12 годин після прийому препарату; необхідний контроль серцевої діяльності та дихальної функції.

В декількох окремих випадках успішно застосовувався налоксон. У разі масивного передозування успішно застосовувалися гемодіаліз та гемоперфузія.

Побічні реакції

Вроджені, родинні та генетичні розлади.

Тератогенний ризик (див. розділ «Особливості застосування).

Розлади з боку крові та лімфатичної системи.

Повідомлялося про випадки дозозалежної тромбоцитопенії, які, як правило, виявлялися систематично, але не мали жодних клінічних наслідків.

Пацієнтам з безсимптомною тромбоцитопенією, якщо це можливо, враховуючи дані про рівень тромбоцитів у крові та контроль захворювання, зменшують дозу цього лікарського засобу, після чого тромбоцитопенія зазвичай зникає.

Повідомлялося про окремі випадки зниження рівня фібриногену або збільшення часу зсідання крові, особливо при застосуванні високих доз, але, як правило, без клінічних наслідків. Вальпроат пригнічує другу фазу агрегації тромбоцитів. Рідше спостерігалися випадки анемії, макроцитозу, макроцитарної анемії, лейкопенії та у виняткових випадках — панцитопенії.

Аплазія кісткового мозку або істинна еритроцитарна аплазія.

Агранулоцитоз.

Зниження рівня факторів коагуляції (щонайменше одного), патологічні результати тестів на коагуляцію (наприклад подовження протромбінового часу, подовження активованого часткового тромбопластинового часу, подовження тромбінового часу, підвищення показника міжнародного нормалізованого співвідношення (МНС)) (див. розділ «Особливості застосування» та «Застосування у період вагітності або годування груддю»), дефіцит біотину/дефіцит біотинідази.

Розлади з боку нервової системи.

Повідомлялося про транзиторні та/або дозозалежні небажані ефекти: дрібноамплітудний постуральний тремор та сонливість.

Нечасто виникають випадки атаксії та парестезії.

Іноді виникали необоротні екстрапірамідні розлади, серед яких, однак, можливі випадки оборотного синдрому Паркінсона.

Дуже рідко спостерігалася поява когнітивних розладів із поступовим початком та прогресуючим перебігом (які могли прогресувати до повної деменції), які зникали через декілька тижнів чи місяців після відміни препарату.

Сплутаність свідомості або судоми: при лікуванні вальпроатом було декілька випадків виникнення ступору або летаргії, які іноді призводили до транзиторної коми (енцефалопатії). Ці випадки були ізольованими або супроводжувалися парадоксальним збільшенням частоти епілептичних нападів; їхня частота зменшувалася при призупиненні лікування або зменшенні дози препарату. Такі випадки найчастіше спостерігалися при політерапії (особливо в комбінації з фенобарбіталом або топіраматом) чи після різкого збільшення доз вальпроату.

Також повідомлялося про виникнення головного болю, погіршення пам'яті, ністагму, запаморочення, що може спостерігатися через кілька хвилин після внутрішньовенної ін'єкції; спонтанно зникає протягом декількох хвилин.

Може виникати підвищення настороженості; взагалі це є корисним ефектом, але повідомлялося про випадки раптової агресії, гіперактивності та погіршення поведінки.

Розлади з боку психіки.

Стан сплутаності свідомості, галюцинації, агресія*, збудження*, порушення уваги*, анормальна поведінка*, психомоторна гіперактивність*, труднощі з навчанням*.

* Ці побічні реакції, головним чином, спостерігаються у дітей.

Розлади з боку органів слуху та рівноваги.

У виняткових випадках спостерігалася втрата слуху, як оборотна, так і необоротна.

Розлади з боку шлунково-кишкового тракту.

У деяких пацієнтів на початку лікування можуть виникати шлунково-кишкові розлади (нудота, блювання, захворювання ясен (в основному гіперплазія ясен), стоматит, біль у шлунку, діарея), які звичайно минають через декілька днів без відміни терапії препаратом.

Повідомлялося про дуже рідкісні випадки панкреатиту, які вимагали відміни препарату на ранніх етапах лікування і іноді закінчувалися летально (див. розділ «Особливості застосування»).

Розлади з боку нирок та сечовивідних шляхів.

Повідомлялося про виняткові випадки порушення функції нирок.

Описані дуже рідкісні випадки енурезу та нетримання сечі.

Оборотний синдром Фанконі, але механізм дії неясний.

Тубулоінтерстиціальний нефрит.

Повідомлялося про випадки ниркової недостатності.

Розлади з боку шкіри та підшкірної клітковини.

Гіперчутливість, висип, ангіоневротичний набряк.

Повідомлялося про транзиторне та/або дозозалежне випадіння волосся.

Спостерігалися шкірні реакції, такі як екзантематозні висипання. У виняткових випадках також відмічався токсичний епідермальний некроліз, синдром Стівенса-Джонсона та поліморфна еритема.

Синдром медикаментозного висипання з еозинофілією та системними проявами (Drug Rash with Eosinophilia and Systemic Symptoms, DRESS) або синдром гіперчутливості до препарату.

Метаболічні та аліментарні розлади.

Дуже рідкісні випадки гіпонатріємії.

Часто спостерігається ізольована та помірна гіперамоніємія без змін з боку показників функції печінки, особливо при політерапії. Відміняти препарат у цьому випадку не потрібно.

Однак описані також випадки гіперамоніємії з неврологічними симптомами (навіть із можливим прогресуванням до коми). В такому разі необхідно провести додаткові обстеження (див. розділ «Особливості застосування»).

Загальні розлади та реакції в місці введення.

Спостерігалися випадки збільшення маси тіла. Оскільки збільшення маси тіла є фактором ризику розвитку полікістозного синдрому яєчників, слід ретельно контролювати масу тіла пацієнтів (див. розділ «Особливості застосування»).

Повідомлялося про дуже рідкісні випадки виникнення нетяжких периферичних набряків.

Через декілька хвилин після ін'єкції може виникати відчуття нудоти або запаморочення, яке минає самостійно через декілька хвилин.

Ризик місцевого некрозу тканин у разі багатократних ін'єкцій.

Повідомлялося про випадки гіпотермії.

Судинні порушення.

Кровотеча (див. розділ «Особливості застосування» та «Застосування у період вагітності або годування груддю»).

Васкуліт.

Гепатобіліарні розлади.

Ураження печінки (див. розділ «Особливості застосування»).

Повідомлялося про випадки тяжкого ураження печінки, включаючи печінкову недостатність, іноді летальну.

Часто спостерігається підвищення рівня печінкових ферментів, особливо на початкових термінах лікування, які звичайно минають.

Розлади з боку репродуктивної системи та молочних залоз.

Аменорея та порушення менструального циклу.

Можливий негативний вплив на сперматогенез (зокрема зниження рухомості сперматозоїдів) (див. розділ «Застосування у період вагітності або годування груддю»).

Чоловіче безпліддя, полікістоз яєчників.

Дуже рідко повідомлялося про виникнення гінекомастії.

Розлади з боку опорно-рухового апарату та сполучної тканини.

Повідомлялося, що у пацієнтів, які отримували тривалу терапію препаратом Конвулекс, спостерігалося зменшення мінеральної щільності кісткової тканини, остеопенія, остеопороз та переломи. Механізм впливу препарату Конвулекс на обмін речовин у кістковій тканині невідомий.

Системний червоний вовчак (див. розділ «Особливості застосування»).

Рабдоміоліз (див. розділ «Особливості застосування»)

Порушення з боку дихальної системи, органів грудної клітки та середостіння.

Плевральний випіт.

Ендокринні порушення.

Синдром неадекватної секреції антидіуретичного гормону.

Гіпотиреоз (див. розділ «Застосування у період вагітності або годування груддю»).

Гіперандрогенія (гірсутизм, вірилізм, акне, облисіння у чоловіків та/або збільшення андрогену).

Доброякісні, злоякісні та невизначені новоутворення (в тому числі кісти та поліпи).

Мієлодисплатичний синдром.

Термін придатності.

5 років.

Умови зберігання

Зберігати у сухому, захищеному від світла і недоступному для дітей місці при температурі не вище 25 °С.

Упаковка

По 5 мл в ампулі, по 5 ампул у контурній чарунковій упаковці.

Категорія відпуску

За рецептом.

Виробник

Г.Л. Фарма ГмбХ/G.L. Pharma GmbH.

Місцезнаходження виробника та його адреса місця провадження діяльності

Арнетгассе 3, А-1160 Відень, Австрія/Arnethgasse 3, A-1160 Vienna, Austria.

Шлоссплац 1, 8502 Ланах, Австрія/Schlossplatz 1, 8502 Lannach, Austria.