Варфарин-ФС (Warfarin-PS)

Варфарин натрію - 2,5 мг

фармакодинаміка. Варфарин блокує синтез вікасолзалежних факторів згортання крові у печінці, а саме: фактора II, VII, IX та X. Концентрація цих компонентів у крові знижується, і процес згортання уповільнюється. Початок протизгортальної дії спостерігається через 32–72 год після початку прийому препарату із розвитком максимального ефекту на 5–7-му добу від початку застосування препарату. Після припинення застосування препарату відновлення активності вікасолзалежних факторів згортання крові відбувається протягом 4–5 днів.
Фармакокінетика. Всмоктування. Препарат швидко всмоктується у ШКТ. Це залежить від індивідуальних особливостей пацієнта.
Розподіл. Зв’язування з білками плазми крові становить 97–99%.
Метаболізм. В організмі людини варфарин міститься у вигляді рацемічної сполуки, при цьому лівообертальна форма має вищу активність, ніж правообертальна. R- та S-ізомери метаболізуються у печінці різними шляхами. Кожен з ізомерів перетворюється на 2 основних метаболіти. Основним каталізатором метаболізму для S-енантіомера варфарину є фермент CYP 2C9, а для R-енантіомера варфарину — CYP 1A2 та CYP 3A4. Лівообертальний ізомер варфарину (S-енантіомер) має у 2–5 разів вищу антикоагулянтну активність, ніж правообертальний ізомер (R-енантіомер), але Т_½ останнього більший. Пацієнти з поліморфізмом ферменту CYP 2C9, включаючи алелі CYP 2C9*2 та CYP 2C9*3, можуть мати підвищену чутливість до варфарину і підвищений ризик розвитку кровотеч.
Виведення. Метаболіти варфарину виводяться з жовчю, реабсорбуються у травному тракті та виділяються з сечею. Т_½ становить 20–60 год. Для R-енантіомера Т_½ становить 37–89 год, а для S-енантіомера — 21–43 год.

профілактика та лікування тромбозів глибоких вен та емболії легеневої артерії. Вторинна профілактика інфаркту міокарда і профілактика тромбоемболічних ускладнень (інсульт або системна емболія) після інфаркту міокарда. Профілактика тромбоемболічних ускладнень у пацієнтів з фібриляцією передсердя, ураженнями серцевих клапанів або з протезованими клапанами серця.
Профілактика ішемічних атак, що швидко минають, та інсульту.

оптимальна доза препарату встановлюється індивідуально для кожного пацієнта з урахуванням стану системи згортання крові. Для стандартизації результатів визначення протромбінового часу рекомендується використовувати міжнародний нормалізований індекс (МНІ), що враховує вплив використовуваного тромбопластину на величину протромбінового часу.
Цільовий рівень МНІ для пероральної антикоагулянтної терапії.
Профілактика тромбоемболічних ускладнень у пацієнтів з протезованими клапанами серця: МНІ 2,5–3,5.
Інші показання: МНІ 2,0–3,0.
Дорослі: пацієнтам з нормальною масою тіла і спонтанним МНІ нижче 1,2 призначати 10 мг варфарину протягом 3 наступних днів. Потім дозу розрахувати за наведеною нижче таблицею відповідно до вимірювань МНІ на 4-й день.
У пацієнтів зі спадковою недостатністю протеїну С або S рекомендована початкова доза становить 5 мг варфарину протягом 3 наступних днів. Потім дозу розраховувати за наведеною нижче таблицею відповідно до вимірювань МНІ на 4-й день. У пацієнтів зі спадковою недостатністю антитромботичного протеїну С на початку терапії варфарином існує ризик розвитку некрозу шкіри. У таких пацієнтів застосування препарату необхідно розпочинати без навантажувальної дози варфарину, навіть якщо пацієнту вводять гепарин.¶
У випадку розвитку некрозу шкіри слід припинити застосування варфарину.
Для пацієнтів літнього віку, пацієнтів з невеликою масою тіла, зі спонтанним МНІ вище 1,2 або тих, які мають супутні захворювання або одержують будь-які лікарські препарати, що впливають на ефективність антикоагулянтної терапії, рекомендована початкова доза становить 5 мг варфарину протягом 2 наступних днів. Потім доза розраховується за наведеною нижче таблицею відповідно до вимірювань МНІ на 3-й день.

Вимірювання МНІ проводити щодня, поки не буде досягнуто стабільного цільового рівня, який зазвичай встановлюється на 5–6-й день лікування. Потім вимірювання МНІ проводити щотижня, досягаючи 4-тижневого інтервалу. У разі значних відхилень у рівні МНІ або у пацієнтів із захворюваннями печінки або захворюваннями, що впливають на всмоктування вітаміну K, інтервали вимірювань можуть бути менше 4 тиж. Призначення нових або відміна лікарських препаратів, що раніше приймалися, вимагає проведення додаткових вимірювань МНІ. При тривалій терапії коригування проводиться до тижневої дози варфарину відповідно до наведеної вище таблиці. Якщо доза вимагає корекції, то наступне вимірювання МНІ слід проводити через 1 або 2 тиж після корекції. Після цього вимірювання тривають до досягнення 4-тижневих інтервалів.
Діти: терапія антикоагулянтами у дітей проводиться під наглядом педіатра. Дози підбираються відповідно до наведеної нижче таблиці.

Планові операції: перед-, при- та післяопераційну антикоагулянтну терапію проводити так, як зазначено нижче.
Визначити МНІ за тиждень до призначеної операції.
Припинити прийом варфарину за 1–5 днів до операції. У разі високого ризику тромбозу пацієнтові для профілактики п/ш вводити низькомолекулярний гепарин. Тривалість паузи у прийомі варфарину залежить від МНІ. Прийом варфарину припинити:
за 5 днів до операції, якщо МНІ >4,0;
за 3 дні до операції, якщо МНІ 3,0–4,0;
за 2 дні до операції, якщо МНІ 2,0–3,0.
Визначити МНІ увечері перед операцією і ввести 0,5–1,0 мг вітаміну K перорально або в/в, якщо МНІ >1,8.
Взяти до уваги необхідність інфузії нефракціонованого гепарину або профілактичного введення низькомолекулярного гепарину у день операції.
Продовжити п/ш введення низькомолекулярного гепарину протягом 5–7 днів після операції з супутнім відновленням прийому варфарину.
Продовжити прийом варфарину зі звичайної підтримувальної дози того ж дня увечері після невеликих операцій і вдень, коли пацієнт починає отримувати ентеральне харчування після великих операцій.
Діти. Рішення про призначення препарату дітям приймає педіатр, під наглядом якого і проводиться лікування.

підвищена чутливість до варфарину або до будь-яких компонентів препарату; клінічно встановлена кровотеча; схильність до кровотеч (гемофілія, хвороба Віллебранда, тромбоцитопенія та порушення функції тромбоцитів); для уникнення ризику розвитку тяжких кровотеч протягом 72 год після обширних оперативних втручань, протягом 48 год у післяпологовий період; тяжка ниркова і печінкова недостатність та цироз печінки; нелікована або неконтрольована АГ; нещодавній геморагічний інсульт; стан здоров’я, що зумовлює внутрішньочерепний крововилив, наприклад аневризма мозкових артерій, аневризма аорти; тенденція до падіння; люмбальна пункція; операції ЦНС або на очах; шлунково-кишкові або ниркові кровотечі та їх ускладнення; дивертикульоз; злоякісні пухлини; варикозне розширення вен стравоходу; ендокардит або перикардит (у тому числі ексудативний).
Стан, за якого терапію не можна проводити достатньо безпечно (наприклад психози, деменція, алкоголізм).

найчастішими проявами побічних реакцій варфарину є крововиливи та кровотечі, зокрема: кровотеча з носа, кровохаркання, гематурія, кровотеча ясен, поява синців, вагінальні кровотечі, крововилив у кон’юнктиву ока, шлунково-кишкові кровотечі, тривалі та рясні кровотечі після оперативних втручань та після травм. Кровотечі можуть мати серйозний характер та призвести до летального випадку, госпіталізації, переливання крові пацієнтам, які знаходились на тривалому антикоагуляційному лікуванні.
На ризик розвитку кровотеч при лікуванні варфарином впливають наступні фактори: похилий вік, висока інтенсивність супутньої антикоагулянтної терапії, наявність в анамнезі інсультів та шлунково-кишкових кровотеч, коморбідні розлади, миготлива аритмія, а також пацієнти з поліморфізмом гена CYP 2C9.
Рівень гемоглобіну та МНІ необхідно ретельно контролювати.
Інші побічні реакції, які можуть виникати при лікуванні варфарином.
Небажані ефекти за частотою виникнення класифікують за такими категоріями: дуже часто (≥1/10), часто (≥1/100 і <1/10), нечасто (≥1/1 000 і <1/100), рідко (≥1/10 000 і <1/1 000), дуже рідко (<1/10 000), частота невідома.
З боку крові та лімфатичної системи: дуже часто – кровотечі; часто – підвищена чутливість до варфарину після тривалого лікування; нечасто – анемія; рідко – еозинофілія.
З боку травного тракту: нечасто – блювання, абдомінальний біль, нудота, діарея; дуже рідко – мелена.
З боку гепатобіліарної системи: рідко – підвищення рівня печінкових ферментів, жовтяниця.
З боку шкіри і підшкірних тканин: рідко – екзема, васкуліт, некроз шкіри, алопеція, висипання, кропив’янка, свербіж; частота невідома – кальцифілаксія.
З боку сечостатевої системи: рідко – нефрит, уролітіаз, тубулярний некроз; частота невідома – антикоагулянтна нефропатія (див. ОСОБЛИВОСТІ ЗАСТОСУВАННЯ).
З боку серцево-судинної системи: рідко – синдром пурпурових пальців; дуже рідко – емболія холестерином.
З боку імунної системи: часто – реакції підвищеної чутливості.
Відомо, що у постмаркетинговому періоді внаслідок застосування варфарину спостерігались наступні побічні реакції: зниження гематокриту; гарячка; кальцифікація трахеї; холестатичний гепатит, панкреатит; пріапізм; алергічні реакції; пурпура. Черепно-мозкова кровотеча, субдуральна гематома; гемоторакс, кровотеча з прямої кишки, блювання кров’ю, мелена. Найчастіший фактор ризику для виникнення внутрішньочерепного крововиливу – це нелікована або неконтрольована гіпертензія. Вірогідність кровотечі підвищується, якщо МНІ значно вищий за цільовий рівень. Якщо кровотеча почалася при МНІ, що знаходиться у межах цільового рівня, це означає існування інших супутніх умов, які необхідно дослідити. Навіть у випадку незначної кровоточивості необхідно про це проінформувати лікаря.
Еритематозний набряк шкіри, що призводить до екхімозу, інфаркту та некрозу шкіри.
Кумариновий некроз. Некроз зазвичай починається з припухлості шкіри нижніх кінцівок або сідниць, що потемніли, але може з’являтися і в інших місцях. Пізніше такі ураження стають некротичними. 90 % таких пацієнтів – жінки.
Ураження спостерігаються з 3-го по 10-й день прийому, етіологія припускає недостатність антитромботичного протеїну С або S. Природжена недостатність цих протеїнів може бути причиною ускладнень. З цієї причини прийом варфарину слід розпочинати одночасно з введенням гепарину у малих початкових дозах. Якщо виникає ускладнення, то прийом варфарину слід припиняти і продовжувати введення гепарину до загоєння або рубцювання уражень.
Синдром пурпурових пальців — рідкісне ускладнення при прийомі варфарину.
Це характерно для пацієнтів-чоловіків з атеросклеротичними захворюваннями. Припускають, що варфарин спричиняє геморагії атероматозних бляшок, які призводять до мікроемболії.
Можуть виникати також симетричні пурпурні ураження шкіри пальців і підошов стоп, і такі ураження супроводжуються пекучим болем. Прийом варфарину слід припинити, ураження шкіри зазвичай поступово зникають.

кальцифілаксія — рідкісний синдром кальцифікації судинної стінки з некрозом шкіри, що асоціюється з високою кількістю летальних випадків. Цей стан спостерігається переважно у пацієнтів із термінальною стадією захворювання нирок, які перебувають на діалізі, або у пацієнтів із наявними факторами ризику, такими як недостатність протеїну C та S, гіперфосфатемія, гіперкальціємія або гіпоальбумінемія. Зафіксовано також рідкісні випадки розвитку кальцифілаксії у пацієнтів, які застосовували варфарин, без порушень функції нирок. У разі діагностування кальцифілаксії необхідно розпочати належне лікування та розглянути питання про припинення застосування варфарину.
Нефропатія, пов’язана з антикоагулянтами
У пацієнтів з пошкодженою цілісністю клубочків або із захворюванням нирок в анамнезі може виникнути гостре ураження нирок, можливо, у зв’язку з епізодами надмірної антикоагулянтної дії та гематурією. Повідомлялося про декілька випадків ураження нирок у пацієнтів, які не мали захворювання нирок в анамнезі. Пацієнтам із супратерапевтичним Міжнародним нормалізованим відношенням (МНВ) та гематурією (включаючи мікроскопічну) рекомендується ретельний моніторинг, включаючи оцінку функції нирок.
Обов’язковою умовою терапії препаратом Варфарин-ФС є суворе дотримання прийому призначеної дози препарату. Пацієнти, які страждають на алкоголізм, а також пацієнти з деменцією можуть бути не здатними дотримуватися необхідного режиму прийому варфарину.
На початку лікування варфарином, після закінчення лікування або при зміні курсу лікування при застосуванні інших лікарських засобів необхідно проводити інтенсивний контроль стану пацієнта, оскільки інші лікарські засоби можуть змінити ефект від прийому варфарину.
Різні фактори можуть впливати на антикоагулянтні властивості варфарину. До них відносяться гострі захворювання, гіпер-/гіпотиреоз, блювання, діарея, серцева недостатність, алкоголізм із супутнім ураженням печінки, сумісне застосування інших лікарських засобів. Суттєві зміни у дієті (наприклад перехід на вегетаріанську їжу) можуть вплинути на засвоєння вітаміну К і, таким чином, на дію варфарину на організм. При таких змінах необхідно проводити більш ретельний контроль пацієнта.
Ризик кровотеч, особливо з боку травного тракту, збільшується при одночасному застосуванні варфарину з ацетилсаліциловою кислотою та НПЗП.
Необхідна особлива обережність та ретельний моніторинг рівня МНІ при призначенні пацієнтам, у яких існує ризик виникнення серйозних кровотеч. Найімовірнішими факторами ризику виникнення кровотеч є високий рівень антикоагуляції (МНІ >4,0); вік від 65 років; нестабільний МНІ; нещодавно перенесені шлунково-кишкова кровотеча, ішемічний інсульт, бактеріальний ендокардит; пептична виразка шлунка; цереброваскулярні захворювання; серйозні хвороби серця; анемія; травма; ниркова недостатність; супутній прийом інших лікарських засобів (наприклад, НПЗП). Усім пацієнтам, які приймають варфарин, слід регулярно вимірювати МНІ, що є надзвичайно важливим. Пацієнти з підвищеним ризиком виникнення кровотеч потребують частішого вимірювання МНІ, ретельнішого підбору дози для досягнення бажаного МНІ і коротшої тривалості терапії. Якщо МНІ високий, слід знижувати дозу або припинити терапію варфарином. Іноді необхідна реверсна терапія антикоагулянтами. МНІ необхідно вимірювати протягом 2-3 днів, щоб упевнитись у його зниженні. Інші антитромбоцитарні лікарські засоби слід застосовувати з особливою обережністю через підвищений ризик виникнення кровотечі.
Антикоагулянтна терапія після щойно перенесеного ішемічного інсульту підвищує ризик вторинного крововиливу у мозок. Виправданою є перерва у лікуванні після ішемічного інсульту та у пацієнтів з довготривалою терапією варфарином з фібриляцією передсердь, враховуючи низький ризик ранньої рецидивної емболії. Лікування варфарином слід розпочати заново через 2-14 днів після ішемічного інсульту, залежно від розміру інфаркту та артеріального тиску. У пацієнтів з емболічними інсультами лікування варфарином слід припинити на 14 днів.
Необхідні обов’язкова консультація лікаря та спостереження при плануванні хірургічних втручань. Хірургічні операції можливі у випадках з МНІ <2,5, якщо немає ризику виникнення серйозної кровотечі. Перед хірургічними операціями, якщо існує ризик серйозної кровотечі, прийом варфарину необхідно припинити за 3 дні до операції. При необхідності продовження антикоагулянтної терапії, наприклад, при тромбоемболії, що загрожує життю, МНІ необхідно зменшити до <2,5 і розпочати терапію гепарином. Якщо операція необхідна і прийом варфарину неможливо припинити за 3 дні до операції, відміну антикоагулянтної терапії слід проводити за допомогою низьких доз вітаміну K.
Відновлення терапії варфарином залежить від ризику виникнення післяопераційної кровотечі. Прийом варфарину не слід припиняти перед рутинними стоматологічними операціями, такими як видалення зуба.
У пацієнтів зі спадковою недостатністю антитромботичного протеїну С на початку терапії варфарином існує ризик розвитку некрозу шкіри. У таких пацієнтів терапію необхідно розпочинати без навантажувальної дози варфарину, навіть якщо пацієнту вводять гепарин. Пацієнтам зі спадковою недостатністю антитромботичного протеїну S також рекомендується розпочинати терапію варфарином повільно.
У період лікування необхідно утримуватись від вживання етанолу (ризик розвитку гіпопротромбінемії і кровотеч).
Лікування пацієнтів літнього віку необхідно проводити з особливою обережністю у зв’язку зі зниженим метаболізмом у печінці та зниженим синтезом факторів згортання крові. Унаслідок цього може легко виникнути надмірний ефект варфарину.
Необхідно також упевнитись у здатності пацієнта дотримуватись суворих правил при прийомі препарату.
Гіпертиреоз, гарячка і декомпенсована серцева недостатність можуть посилювати ефект варфарину. При гіпотиреозі ефект варфарину може бути знижений. У пацієнтів з помірною печінковою недостатністю ефект варфарину посилюється. У разі ниркової недостатності або нефротичного синдрому підвищується рівень вільної фракції варфарину у плазмі крові, яка залежно від супутніх захворювань може призводити до посилення або до зниження ефекту варфарину. У всіх цих випадках слід здійснювати моніторинг клінічного стану пацієнта і рівня МНІ.
Пацієнти з мутацією гена, який кодує фермент CYP 2C9, мають триваліший період напіввиведення варфарину. Такі пацієнти потребують нижчих доз препарату, оскільки при прийомі звичайних терапевтичних доз підвищується ризик кровотеч.
Такі фактори, як втрата маси тіла, гостре захворювання, припинення паління, можуть посилювати ефект варфарину і потребувати зміни дози варфарину у бік зменшення. Призвести до зменшення ефекту варфарину та потребувати збільшення дози можуть: збільшення маси тіла, діарея, блювання.
Препарат містить лактозу, тому пацієнтам з рідкісними спадковими формами непереносимості галактози, недостатністю лактази або синдромом глюкозо-галактозної мальабсорбції застосування Варфарину-ФС протипоказано.
Застосування у період вагітності або годування груддю.
Вагітність. При застосуванні препарату під час вагітності варфарин може призвести до вроджених дефектів і загибелі плода. Жінки репродуктивного віку повинні застосовувати ефективні методи контрацепції під час лікування.
Варфарин проникає через плаценту. Терапія варфарином у вагітних жінок може спричинити варфаринову ембріопатію (назальна гіпоплазія і хондродисплазія), якщо варфарин приймати у період органогенезу (з 6 по 12 тиждень), і навіть після цього він може бути причиною порушень у розвитку центральної нервової системи. Дані порушення характеризуються смугастістю хряща на рентгенівських знімках (зокрема на хребті та довгих трубчастих кістках), маленькими пальцями та руками, атрофією зорового нерва, мікроцефалією, олігофренією та затримкою росту, катарактою, що може призвести до повної або часткової сліпоти. Також може настати загибель плода.
Варфарин може спричинити геморагії плода, особливо у кінці вагітності і під час пологів.
Варфаринова ембріопатія, як описується, зустрічається у 4–6% випадків, якщо варфарин застосовувати у період вагітності, і вірогідність її виникнення підвищується при прийомі добової дози понад 5 мг. Тому варфарин протипоказаний у першому триместрі та протягом останніх чотирьох тижнів вагітності (див. ПРОТИПОКАЗАННЯ). Небезпеку прийому варфарину для плода слід ретельно оцінювати щодо ризику для матері у разі незастосування варфарину.
Антитромботичну терапію у період вагітності слід проводити індивідуально під ретельним спостереженням відповідних фахівців.
Період годування груддю. Варфарин можна застосовувати у період годування груддю. Варфарин виділяється у грудне молоко, але якщо препарат приймають у терапевтичних дозах, то не очікується появи небажаних реакцій у новонародженого.
Здатність впливати на швидкість реакції при керуванні транспортними засобами або іншими механізмами. Препарат не впливає на здатність керувати автотранспортом або роботу з механізмами.

варфарин має невеликий терапевтичний індекс, інші лікарські засоби можуть впливати на дію варфарину. Перед початком лікування, при зміні дозування або при закінченні курсу лікування необхідно обов’язково проконсультуватися з лікарем. Вплив інших лікарських засобів зумовлюється фармакодинамічними та/або фармакокінетичними властивостями.
Не рекомендується починати або припиняти прийом інших лікарських засобів, а також змінювати дози препаратів, які застосовуються, без консультації з лікарем.
Значна кількість лікарських засобів вступає в дію з пероральними антикоагулянтами.
Найважливіші з них: антибіотики широкого спектра дії, саліцилати, НПЗП, клофібрат, барбітурати, фенітоїн, пероральні протидіабетичні препарати.
Варфарин у поєднанні з НПЗП значною мірою підвищує небезпеку кровотечі. Це також стосується інших інгібіторів агрегації тромбоцитів, таких як дипіридамол та вальпроєва кислота. Подібних комбінацій треба уникати.
Це також може стосуватися сполук з вираженою інгібуючою дією на систему цитохрому Р450, наприклад циметидину та хлорамфеніколу, при застосуванні яких протягом декількох днів підвищується небезпека кровотечі. У подібних випадках циметидин можна замінити, наприклад ранітидином або фамотидином. За необхідності лікування хлорамфеніколом антикоагулянтну терапію треба тимчасово призупинити. Застосування діуретиків у випадку вираженої гіповолемічної дії може привести до підвищення концентрації факторів згортання крові, що зменшує дію антикоагулянтів.
У випадку лікування у поєднанні з іншими препаратами, які вказані в переліку нижче, необхідно проводити контроль МНІ на початку та в кінці лікування, через 2–3 тиж від початку терапії. Це стосується лікарських препаратів, які спричиняють індукцію ферментів печінки (барбітурати, фенітоїн, карбамазепін) і тим самим знижують антикоагулянтну дію варфарину. У випадку призначення препаратів, які можуть збільшувати кровотечу як за рахунок зниження нормального процесу коагуляції, так і за рахунок інгібування факторів згортання крові або за рахунок неповного інгібування ферментів печінки, наприклад проносних засобів, стратегія антикоагулянтної терапії буде залежати від можливості проведення лабораторного контролю. За можливості необхідно часто проводити лабораторний контроль терапії, що дає змогу на початку додаткового лікування коригувати дозу варфарину, наприклад, знизити або підвищити її на 5–10%. При обмежених можливостях проведення лабораторного контролю терапії необхідно уникати призначення вказаних препаратів. Необхідно підкреслити, що наведений нижче перелік препаратів, взаємодію з якими необхідно враховувати, є далеко не повним.
Послаблення дії варфарину буває при комбінованому застосуванні його з барбітуратами, вітаміном К, глютетимідом, гризеофульвіном, диклоксациліном, карбамазепіном, міансерином, ретиноїдами, рифампіцином, сукральфатом, феназоном, холестаміном, бозентаном, апрепітантом, ритонавіром, азатіоприном, невірапіном, аміноглютетимідом, фенобарбіталом.
Посилення дії варфарину відзначається при його сумісному застосуванні з алопуринолом, аміодароном, анаболічними стероїдами (тестостероном та іншими алкільованими у положенні С-17 стероїдами), ацетилсаліциловою кислотою, парацетамолом, НПЗП, гепарином, глюкагоном, даназолом, діазоксидом, дизапірамідом, дисульфірамом, ізоніазидом, кетоконазолом, клофібратом, левамізолом, метронідазолом, міконазолом, налідиксовою кислотою, флутамідом, омепразолом, інгібіторами зворотного захоплення серотоніну (флуоксетином, флувоксаміном, пароксетином, сертраліном), прогуанілом, сульфонілсечовиною (глібенкламідом), сульфаніламідом, тамоксифеном, тироксином, хініном, хінідином, протигрибковими препаратами (флуконазолом, ітраконазолом, кетоконазолом), фторурацилом, капецитабіном, іматинібом, іфосфамідом, хінолами, хлоралгідратом, хлорамфеніколом, цефалоспоринами, циметидином, еритроміцином, етакриновою кислотою, антибіотиками групи пеніциліну (клоксациліном, амоксициліном), макролідами (кларитроміцином, азитроміцином), сульфаметоксазолом, клопідогрелом, ептифібатидом, тирофібаном, абциксимабом, ліпідомодифікуючими засобами (симвастатином, розувастатином, флувастатином, гемфіброзилом), пропафеноном, хінолонами (ципрофлоксацином, норфлоксацином), лефлуномідом, фенілбутазоном, трамадолом, антиепілептичними препаратами (фосфенітоїном, фенітоїном) та дисульфірамом. Етанол може посилювати дію варфарину.
У пацієнтів, які приймали глюкозамін та антагоніст вітаміну К перорально, було зареєстровано підвищення МНІ. Тому пацієнти, які отримують антагоніст вітаміну К перорально, повинні бути під ретельним наглядом на початку терапії глюкозаміном або після її припинення.
Препарати з деяких лікарських рослин також можуть як підсилювати ефект варфарину, наприклад гінкго білоба, часник, дягель лікарський, папайя, шавлія, так і знижувати, наприклад женьшень, звіробій.
Посилювати дію варфарину може також хінін, який міститься у тонізуючих напоях.
Слід уникати одночасного застосування з соком із журавлини та іншими продуктами, що містять журавлину, оскільки вони значно посилюють ефект варфарину.
Їжа, яка містить велику кількість вітаміну К (наприклад зелені овочі), послаблює дію варфарину.
При одночасному застосуванні варфарину з препаратами ацетилсаліцилової кислоти показник МНІ має перебувати у межах 2,0–2,5.
При одночасному застосуванні з антитромботичними або гемостатичними засобами можуть посилюватися фармакологічні ефекти варфарину, що підвищує ризик виникнення кровотеч. Стрептокіназа та алтеплаза протипоказані пацієнтам, які приймають варфарин. При застосуванні варфарину слід уникати прийому інгібіторів тромбіну, нефракціонованих гепаринів та їх похідних, гепаринів з низькою молекулярною масою, фондапарину, ривароксабану, антагоністів рецепторів глікопротеїну ІІЬ/ІІІа, простацикліну, інгібіторів зворотного захоплення серотоніну, ерлотинібу, метилфенідату, пероральних контрацептивів. За неможливості ці лікарські засоби слід призначати з обережністю під посиленим клінічним і лабораторним контролем. Раптове вживання алкоголю у великій кількості може сповільнити метаболізм варфарину та підвищити МНІ.
Хронічне вживання алкоголю може прискорити метаболізм варфарину.
Лактулоза може потенціювати ефект варфарину при довготривалому застосуванні.
У разі потреби тимчасового знеболення пацієнтам, які отримують варфарин, рекомендується призначати парацетамол або опіати.

підвищений рівень МНІ є показником передозування варфарину, внаслідок цього підвищується ризик виникнення кровотеч. Зменшення вдвічі рівня фактора згортання крові ІV вказує на підвищення МНІ. Підвищений рівень МНІ проявляється протягом 24 год і досягає максимального значення протягом 36–72 год після прийому препарату.
Клінічні прояви починають з’являтися через декілька днів або тижнів після прийому препарату і характеризуються носовими кровотечами, кровоточивістю ясен, блідістю, гематомами, наявністю крові у сечі та калі. Іншими симптомами можуть бути біль у спині, кровоточивість губ, кровоточивість слизових оболонок, біль у животі, блювання і петехія.
У подальшому можуть виникати центральний параліч внаслідок кровотеч, рясні кровотечі і летальний наслідок.
Лікування. Симптоматична та підтримувальна терапія при передозуванні. У випадках поступового передозування при незначних кровотечах необхідно знизити дозу препарату або припинити лікування на короткий термін до досягнення цільового рівня МНІ. При гострому передозуванні не рекомендується спорожнення шлунка через небезпеку кровотечі, для запобігання всмоктуванню доцільно призначити активоване вугілля.
У разі тяжкої кровотечі призначати вітамін K до відновлення коагулянтної активності (в/в у дозі 5–10 мг). При кровотечах, що загрожують життю, – переливання концентрату факторів протромбінового комплексу або свіжозамороженої плазми, або цільної крові. Оскільки Т_½ варфарину становить 20–60 год, необхідно спостерігати за пацієнтом протягом тривалого часу.
Для терапії при передозуванні вживати таких заходів:

при температурі не вище 25 °C.