ТАКСОТЕР®

Санофі

СКЛАД І ФОРМА ВИПУСКУ

конц. д/р-ну д/інф. 20 мг фл. 1 мл, № 1

конц. д/р-ну д/інф. 80 мг фл. 4 мл, № 1

Затверджено МОЗ Украiни від 2015-09-01 р. № 554. Р.п. № UA/5488/01/02

ІНСТРУКЦІЯ для медичного застосування препарату

Склад

діюча речовина: доцетаксел;

1 мл концентрату містить: доцетакселу тригідрату, у перерахуванні на доцетаксел безводний 20 мг;

допоміжні речовини: полісорбат 80, етанол безводний.

Лікарська форма

Концентрат для розчину для інфузій.

Фармакотерапевтична група

Антинеопластичні засоби.

Код АТС L01C D02.

Клінічні характеристики

Показання

Рак молочної залози

ТАКСОТЕР® (доцетаксел) у комбінації з доксорубіцином і циклофосфамідом призначений для ад’ювантної терапії хворих з:

  • операбельним раком молочної залози з ураженням лімфовузлів;
  • операбельним раком молочної залози без ураження лімфовузлів.

Хворим з операбельним раком молочної залози без ураження лімфовузлів ад’ювантну терапію потрібно проводити, якщо пацієнти підлягають хіміотерапії відповідно до прийнятих міжнародних критеріїв для первинної терапії ранніх стадій раку молочної залози.

ТАКСОТЕР® (доцетаксел) у комбінації з доксорубіцином призначений для лікування хворих з місцевопрогресуючим або метастатичним раком молочної залози, які раніше не отримували цитотоксичну терапію з приводу цього захворювання.

ТАКСОТЕР® (доцетаксел) як монотерапія призначений для лікування хворих з місцевопрогресуючим або метастатичним раком молочної залози після неефективної цитотоксичної терапії, яка включала антрациклін або алкілувальний препарат.

ТАКСОТЕР® (доцетаксел) у комбінації з трастузумабом призначений для лікування хворих з метастатичним раком молочної залози з підвищеною експресією НЕR-2 пухлинними клітинами, які раніше не отримували хіміотерапію з приводу метастазів.

ТАКСОТЕР® (доцетаксел) у комбінації з капецитабіном призначений для лікування хворих з місцевопрогресуючим або метастатичним раком молочної залози після неефективної терапії, яка включала антрациклін.

Недрібноклітинний рак легенів

ТАКСОТЕР® (доцетаксел) призначений для лікування хворих з місцевопрогресуючим або метастатичним недрібноклітинним раком легенів після неефективної хіміотерапії.

ТАКСОТЕР® (доцетаксел) у комбінації з цисплатином призначений для лікування хворих з неоперабельним, місцевопрогресуючим або метастатичним недрібноклітинним раком легенів, якщо попередня хіміотерапія з приводу цього стану не проводилася.

Рак передміхурової залози

ТАКСОТЕР® (доцетаксел) у комбінації з преднізоном або преднізолоном призначений для лікування хворих з гормонорефрактерним метастатичним раком передміхурової залози.

Аденокарцинома шлунка

ТАКСОТЕР® (доцетаксел) у комбінації з цисплатином і 5-фторурацилом призначений для лікування хворих з метастатичною аденокарциномою шлунка, в тому числі аденокарциномою гастро-езофагального відділу, які попередньо не отримували хіміотерапію з приводу метастазів.

Рак голови та шиї

ТАКСОТЕР® (доцетаксел) у комбінації з цисплатином та 5-фторурацилом призначений для індукційної терапії хворих на місцевопрогресуючу сквамозно-клітинну карциному голови та шиї.

Протипоказання

Гіперчутливість до діючої речовини або до будь-яких допоміжних речовин. Вихідний рівень нейтрофілів <1500 клітин/мм3. Вагітність або період годування груддю. Тяжкі порушення функції печінки (див. розділи «Спосіб застосування та дози» та «Особливості застосування»).

Слід враховувати також протипоказання для застосування інших лікарських препаратів, які призначаються в комбінації з доцетакселом.

Спосіб застосування та дози

Застосування доцетакселу має обмежуватися відділеннями, що спеціалізуються на цитотоксичній хіміотерапії. Доцетаксел повинен призначатися виключно під наглядом терапевта, компетентного у застосуванні протиракової хіміотерапії!

Рекомендовані дози

При лікуванні раку молочної залози, недрібноклітинного раку легень, раку шлунка та раку голови та шиї може застосовуватися (якщо не протипоказана) премедикація кортикостероїдами для перорального застосування, такими як дексаметазон 16 мг на добу (наприклад, 8 мг двічі на день) протягом 3 днів; перша доза вводиться за 1 день до першого введення доцетакселу (див. розділ «Особливості застосування»). Для зменшення ризику гематологічних проявів токсичності доцетакселу може профілактично застосовуватися гранулоцитарний колонієстимулюючий фактор (Г-КСФ).

При лікуванні раку простати рекомендований режим премедикації пероральним дексаметазоном, враховуючи одночасне застосування преднізону чи преднізолону, має включати призначення 8 мг препарату за 12 годин, за 3 години та за 1 годину до початку першої інфузії доцетакселу (див. розділ «Особливості застосування»).

Доцетаксел вводиться інфузійно протягом однієї години кожні 3 тижні.

Рак молочної залози

Для ад’ювантної терапії операбельного раку молочної залози з ураженням лімфатичних вузлів та без нього рекомендована доза доцетакселу становить 75 мг/м2, що вводиться через 1 годину після застосування доксорубіцину (50 мг/м2) та циклофосфаміду (500 мг/м2) кожні 3 тижні, всього 6 циклів (див. також підрозділ «Корекція дози під час лікування»).

Для лікування пацієнток з місцевопрогресуючим або метастатичним раком молочної залози рекомендована доза доцетакселу для монотерапії становить 100 мг/м2. Як терапію першої лінії доцетаксел 75 мг/м2 застосовують у комбінації з доксорубіцином (50 мг/м2).

У комбінації з трастузумабом (що вводиться щотижня) доцетаксел застосовують у рекомендованій дозі 100 мг/м2 кожні 3 тижні. В опорному клінічному дослідженні доцетакселу перша інфузія препарату проводилася наступного дня після введення першої дози трастузумабу. В подальшому дози доцетакселу призначалися негайно після завершення інфузій трастузумабу, якщо щойно введений трастузумаб добре переносився хворим. Особливості дозування та способу призначення трастузумабу викладені в «Загальній характеристиці лікарського засобу» трастузумабу.

У комбінації з капецитабіном доцетаксел застосовується в рекомендованій дозі 75 мг/м2 кожні 3 тижні; капецитабін при цьому вводиться у дозі 1250 мг/м2 двічі на день (не пізніше ніж через 30 хв після їди) протягом 2 тижнів з наступною 1-тижневою перервою. Особливості розрахунку дози капецитабіну відповідно до площі поверхні тіла викладені в «Загальній характеристиці лікарського засобу» капецитабіну.

Недрібноклітинний рак легень

При лікуванні пацієнтів з недрібноклітинним раком легень, що раніше не отримували хіміотерапію, рекомендоване застосування доцетакселу в дозі 75 мг/м2, одразу після чого вводиться цисплатин 75 мг/м2 протягом 30–60 хв. Для лікування пацієнтів, у яких раніше хіміотерапія препаратами на основі платини виявилася неуспішною, рекомендована монотерапія доцетакселом у дозі 75 мг/м2.

Рак простати

Рекомендована доза доцетакселу становить 75 мг/м2. При цьому безперервним курсом призначається також преднізон або преднізолон 5 мг двічі на день перорально (див. розділ «Фармакодинамічні властивості»).

Аденокарцинома шлунка

Рекомендована доза доцетакселу становить 75 мг/м2, що вводиться інфузійно протягом 1 години, одразу після чого призначається цисплатин 75 мг/м2 інфузійно протягом 1–3 годин (обидва препарати застосовуються лише в 1-й день циклу); негайно після закінчення введення цисплатину починається інфузія 5-фторурацилу (750 мг/м2/добу), що продовжується безперервно 5 діб. Цей цикл повторюється кожні 3 тижні. При цьому пацієнти повинні отримувати премедикацію антиеметичними препаратами та відповідну гідратацію (отримувати достатньо рідини) на тлі введення цисплатину. Для зменшення ризику гематологічних проявів токсичності хіміотерапії повинен профілактично застосовуватися Г-КСФ (див. також підрозділ «Корекція дози під час лікування»).

Рак голови та шиї

Пацієнти повинні отримувати премедикацію антиеметичними препаратами та відповідну гідратацію (до та після введення цисплатину). Для зменшення ризику гематологічних проявів токсичності хіміотерапії може профілактично застосовуватися Г-КСФ. Всі пацієнти, що брали участь у клінічних дослідженнях TAX 323 і TAX 324 в складі груп, у яких призначався доцетаксел, отримували антибіотики з метою профілактики.

  • Індукційна хіміотерапія, після якої призначається променева терапія (згідно з даними дослідження TAX 323).

Для індукційної хіміотерапії неоперабельної місцевопрогресуючої сквамозно-клітинної карциноми голови та шиї (СККГШ) рекомендована доза доцетакселу становить 75 мг/м2, що вводиться інфузійно протягом 1 години, одразу після чого в 1-й день циклу призначається цисплатин 75 мг/м2 інфузійно протягом 1–3 годин; негайно після закінчення введення цисплатину починається інфузія 5-фторурацилу (750 мг/м2/добу), що продовжується безперервно 5 діб. У такому режимі ці препарати призначаються кожні 3 тижні протягом 4 циклів. Після хіміотерапії пацієнти повинні отримувати променеву терапію.

  • Індукційна хіміотерапія, після якої призначається хіміорадіотерапія (згідно з даними дослідження TAX 324).

Для індукційної хіміотерапії місцевопрогресуючої СККГШ (технічно нерезектабельної, з низькою імовірністю проведення хірургічного лікування або необхідністю застосування органозберігаючого підходу) рекомендована доза доцетакселу становить 75 мг/м2, що вводиться інфузійно протягом 1 години, одразу після чого в 1-й день циклу призначається цисплатин 100 мг/м2 інфузійно протягом 0,5–3 годин; негайно після закінчення введення цисплатину починається інфузія 5-фторурацилу (1000 мг/м2/добу), що продовжується безперервно 4 доби. В такому режимі ці препарати призначаються кожні 3 тижні протягом 5 циклів. Після хіміотерапії пацієнти повинні отримувати хіміорадіотерапію.

Особливості корекції доз цисплатину та 5-фторурацилу викладені у відповідних «Загальних характеристиках лікарського засобу».

Корекція дози під час лікування

Загальні принципи

Доцетаксел слід застосовувати за умови, що кількість нейтрофілів становить ≥1500 клітин/мм3. Якщо на тлі терапії доцетакселом або розвивається фебрильна нейтропенія, або кількість нейтрофілів становить <500 клітин/мм3 протягом більше одного тижня, або виникають гострі тяжкі чи поступово наростають кумулятивні реакції з боку шкіри, або значно виражена периферійна нейропатія, дозу доцетакселу слід зменшити з 100 до 75 мг/м2 і/або з 75 до 60 мг/м2. Якщо подібні реакції спостерігаються і на тлі прийому дози 60 мг/м2, препарат слід відмінити.

Ад’ювантна терапія раку молочної залози

Для пацієнтів, які отримують ад’ювантну терапію доцетакселом, доксорубіцином і циклофосфамідом (схема TAC), слід зважити доцільність первинної профілактики за допомогою Г-КСФ. Пацієнтам, у яких розвивається фебрильна нейтропенія та/або нейтропенічна інфекція, слід зменшити дозу доцетакселу до 60 мг/м2 у всіх подальших циклах лікування (див. розділи «Особливості застосування» та «Побічні реакції»). Пацієнтам, у яких розвинувся стоматит 3 або 4 ступеня вираженості, необхідно зменшити дозу доцетакселу до 60 мг/м².

У комбінації з цисплатином

Для пацієнтів, у яких під час попереднього курсу на тлі прийому доцетакселу в дозі 75 мг/м2 в комбінації з цисплатином пік зниження рівня лейкоцитів був <25 000 клітин/мм3, для пацієнтів, у яких на тлі прийому доцетакселу розвинулася фебрильна нейтропенія, а також для пацієнтів, у яких виникли серйозні негематологічні прояви токсичності препарату, слід в наступних курсах зменшити дозу доцетакселу до 65 мг/м2. Особливості корекції дози цисплатину викладені в «Загальній характеристиці лікарського засобу» цисплатину.

У комбінації з капецитабіном

  • Особливості корекції дози капецитабіну викладені в «Загальній характеристиці лікарського засобу» капецитабін.
  • Пацієнтам, у яких вперше виникли прояви токсичності II ступеня, що зберігаються і на той час, коли має проводитися наступне введення доцетакселу/капецитабіну, лікування слід перервати, поки прояви токсичності не знизяться до 0-I ступеня, а потім поновити із застосуванням 100% початкової дози препаратів.
  • Пацієнтам, у яких у будь-який час в ході циклу лікування вдруге виникли прояви токсичності II ступеня або вперше виникли прояви токсичності III ступеня, терапію слід перервати, поки прояви токсичності не знизяться до 0-I ступеня, а потім поновити, застосовуючи доцетаксел у дозі 55 мг/м2.
  • У випадку наступної появи токсичних явищ або якщо виникли прояви токсичності IV ступеня, лікування доцетакселом слід відмінити.

Особливості корекції дози трастузумабу викладені в «Загальній характеристиці лікарського засобу» трастузумабу.

У комбінації з цисплатином та 5-фторурацилом

У випадку, якщо у пацієнта розвивається епізод фебрильної нейтропенії, тривалої нейтропенії або інфекції на тлі нейтропенії, незважаючи на прийом Г-КСФ, дозу доцетакселу слід зменшити з 75 до 60 мг/м2. Якщо і в подальшому розвиваються епізоди ускладненої нейтропенії, доза препарату знижується з 60 до 45 мг/м2. У випадку, якщо у пацієнта розвивається епізод тромбоцитопенії 4 ступеня тяжкості, дозу доцетакселу слід зменшити із 75 до 60 мг/м2. Не можна повторювати курс терапії в наступних циклах, поки вміст нейтрофілів у крові не повернеться до рівня >1500 клітин/мм3, тромбоцитів — до рівня >100 000 клітин/мм3. Якщо прояви токсичності зберігаються і після цих заходів, необхідно відмінити терапію доцетакселом (див. розділ «Особливості застосування»).

Рекомендовані заходи щодо корекції дози хіміопрепаратів у пацієнтів, що приймають комбінацію доцетакселу, цисплатину та 5-фторурацилу:

Прояви токсичності Корекція доз
Діарея ІІІ ступеня тяжкості Перший епізод: знизити дозу 5-фторурацилу на 20%.

Другий епізод: знизити дозу доцетакселу на 20%.

Діарея ІV ступеня тяжкості Перший епізод: знизити дози доцетакселу та

5-фторурацилу на 20%.

Другий епізод: відмінити терапію.

Стоматит або інші запальні процеси слизових оболонок ІІІ ступеня тяжкості Перший епізод: знизити дозу 5-фторурацилу на 20%.

Другий епізод: відмінити 5-фторурацил на всі наступні цикли лікування.

Третій епізод: знизити дозу доцетакселу на 20%.

Стоматит або інші запальні процеси слизових оболонок ІV ступеня тяжкості Перший епізод: відмінити 5-фторурацил на всі наступні цикли лікування.

Другий епізод: знизити дозу доцетакселу на 20%.

Особливості корекції доз цисплатину та 5-фторурацилу викладені у відповідних «Загальних характеристиках лікарського засобу».

В опорному клінічному дослідженні доцетакселу пацієнтам, у яких на тлі терапії СККГШ розвивалася ускладнена нейтропенія (в тому числі тривала нейтропенія, фебрильна нейтропенія або інфекційні захворювання), було рекомендовано застосовувати профілактично Г-КСФ (наприклад, з 6-ї по 15-у добу циклу) в усіх наступних циклах хіміотерапії.

Особливі групи пацієнтів

Пацієнти з порушенням функції печінки

Згідно з даними вивчення фармакокінетики доцетакселу в умовах монотерапії цим препаратом у дозі 100 мг/м2, для пацієнтів з підвищеними рівнями трансаміназ (АЛТ і/або АСТ) більше ніж у 1,5 разу порівняно з верхньою межею норми (ВМН), а також лужної фосфатази — більше ніж у 2,5 разу порівняно з ВМН, рекомендована доза доцетакселу становить 75 мг/м2. Для пацієнтів, у яких спостерігається підвищення сироваткового рівня білірубіну (>ВМН) і/або АЛТ і АСТ більш ніж у 3,5 разу порівняно з ВМН, що супроводжується підвищенням рівня лужної фосфатази більше ніж у 6 разів порівняно з ВМН, зменшення дози не рекомендується, але доцетаксел взагалі не слід застосовувати, якщо немає крайньої необхідності.

В опорному клінічному дослідженні доцетакселу в комбінації з цисплатином і 5-фторурацилом у хворих з аденокарциномою шлунка одними з критеріїв виключення пацієнтів були підвищені рівні АЛТ і/або АСТ більш ніж у 1,5 разу порівняно з ВМН, лужної фосфатази — більше ніж у 2,5 разу порівняно з ВМН, білірубіну — більше ВМН; відповідно, для таких пацієнтів зменшення дози доцетакселу не може бути рекомендоване, і препарат взагалі не слід застосовувати у цієї категорії хворих, якщо немає крайньої необхідності.

Даних про застосування доцетакселу у комбінованій терапії при інших показаннях у хворих із порушенням функції печінки немає.

Люди літнього віку

Згідно з даними популяційного фармакокінетичного аналізу особливих вказівок щодо застосування препарату у пацієнтів літнього віку немає.

При комбінованому застосуванні доцетакселу з капецитабіном у пацієнтів віком 60 років і старше рекомендовано зменшити початкову дозу капецитабіну до 75% (див. «Загальну характеристику лікарського засобу» капецитабіну).

Побічні реакції

Зведені дані профілю безпечності препарату для всіх показань

Дані про побічні реакції, які було розцінено як імовірно пов’язані із застосуванням доцетакселу, були отримані з досліджень за участю таких пацієнтів:

  • 1312 та 121 пацієнти, які отримували доцетаксел у формі монотерапії у дозах 100 мг/м² та 75 мг/м² відповідно.
  • 258 пацієнтів, які отримували доцетаксел у комбінації з доксорубіцином.
  • 406 пацієнтів, які отримували доцетаксел у комбінації з цисплатином.
  • 92 пацієнти, які отримували доцетаксел у комбінації з трастузумабом.
  • 255 пацієнтів, які отримували доцетаксел у комбінації з капецитабіном.
  • 332 пацієнт , які отримували доцетаксел у комбінації з преднізоном або преднізолоном (наведені клінічно значущі побічні реакції, пов’язані з лікуванням).
  • 1276 пацієнтів (744 і 532 пацієнти у дослідженнях TAX 316 та GEICAM 9805 відповідно), які отримували доцетаксел у комбінації з доксорубіцином та циклофосфамідом (наведено клінічно значущі побічні реакції, пов’язані з лікуванням).
  • 300 пацієнтів з аденокарциномою шлунка (221 пацієнт з частини дослідження у рамках III фази і 79 пацієнтів з частини дослідження у рамках II фази клінічного вивчення препарату), які отримували доцетаксел у комбінації з цисплатином та 5-фторурацилом (наведено клінічно значущі побічні реакції, пов’язані з лікуванням).
  • 174 та 251 пацієнт з раком голови та шиї, які отримували доцетаксел у комбінації з цисплатином та 5-фторурацилом (наведено клінічно значущі побічні реакції, пов’язані з лікуванням).

Ці реакції були описані з використанням Загальних критеріїв токсичності Національного онкологічного інституту Канади [National Cancer Institute, NCI] (ступінь вираженості 3 = G3; ступінь вираженості 3–4 = G3/4; ступінь вираженості 4 = G4), Символів кодування для словника термінів побічних реакцій (COSTART) і термінів Медичного словника нормативно-правової діяльності (MedDRA).

Частота розвитку побічних ефектів визначалася таким чином: дуже часто (>1/10), часто (>1/100 та <1/10), нечасто (>1/1000 та <1/100), рідко (>1/10 000 та <1/1000), дуже рідко (<1/10 000), частота не відома (не може бути оцінена за доступними даними).

У складі кожної групи побічні ефекти представлені в порядку зменшення серйозності.

Найчастіші побічні реакції, що виникали на тлі монотерапії доцетакселом: нейтропенія (має зворотний та некумулятивний характер; в середньому пік зниження кількості нейтрофілів у крові спостерігається на 7-у добу; середня тривалість тяжкої нейтропенії (<500 клітин/мм3) в середньому становить 7 днів), анемія, алопеція, нудота, блювання, стоматит, діарея, астенія. Вираженість побічних явищ, обумовлених застосуванням доцетакселу, може зростати при комбінуванні препарату з іншими засобами для хіміотерапії.

При застосуванні комбінації доцетакселу з трастузумабом побічні ефекти (будь-якого ступеня) спостерігалися у ≥10% пацієнтів. Порівняно з монотерапією доцетакселом, така комбінація збільшувала частоту серйозних побічних ефектів (40 проти 31%) та частоту побічних ефектів IV ступеня (34 проти 23%).

Найбільш часті (≥5%) побічні ефекти комбінації доцетакселу з капецитабіном, що спостерігалися у клінічному дослідженні III фази у пацієнток з раком молочної залози, у яких попередня терапія антрациклінами виявилася неефективною, представлені в «Загальній характеристиці лікарського засобу» капецитабіну.

При застосуванні доцетакселу найчастіше спостерігалися наступні побічні явища:

Ураження імунної системи

Реакції гіперчутливості, як правило, розвивалися протягом декількох хвилин після початку інфузії доцетакселу і за ступенем тяжкості коливалися від легких до помірних. Найчастіше повідомлялося про такі симптоми, як почервоніння шкіри, висипання (зі свербежем шкіри або без нього), відчуття стиснення у грудях, біль у спині, задишка, гарячка або озноб. Тяжкі побічні реакції проявлялися у вигляді артеріальної гіпотензії і/або бронхоспазму, або генералізованого висипання/еритеми (див. розділ «Особливості застосування»).

Ураження нервової системи

Розвиток тяжких периферійних нейротоксичних реакцій вимагає зменшення дози препарату (див. розділи «Спосіб застосування та дози» та «Побічні реакції»). Прояви нейросенсорних реакцій легкого та помірного ступенів включали парестезію, дизестезію або больові відчуття, в тому числі відчуття печіння. Нейромоторні реакції проявлялися загальною слабкістю.

Ураження шкіри та підшкірної клітковини

Спостерігалися зворотні реакції з боку шкіри, які за тяжкістю, як правило, були легкими або помірними. Ці реакції проявлялися висипанням, в тому числі локалізованим на стопах та кистях рук (включаючи тяжкий долонно-подошовний синдром, або пальмарно-плантарну еритродизестезію), а також на руках, обличчі або грудній клітці, яке часто супроводжувалося свербежем. Найчастіше висипання з’являлося протягом тижня після інфузії доцетакселу. Рідше зустрічалися тяжкі прояви, наприклад висипання з наступною десквамацією епітелію, що іноді обумовлювало необхідність переривання лікування чи повної відміни доцетакселу (див. розділи «Спосіб застосування та дози» та «Особливості застосування»). Серйозні ураження нігтів проявлялися гіпо- чи гіперпігментацією, а в деяких випадках — болем та оніхолізисом.

Загальні порушення та місцеві реакції

Реакції у місці введення препарату були переважно легкими та проявлялися гіперпігментацією, запаленням, почервонінням чи сухістю шкіри, флебітом чи крововиливами та набряком вени, через яку проводилася інфузія препарату.

Випадки затримки рідини в організмі включали такі явища, як периферичні набряки, рідше — плевральний чи перикардіальний випіт, асцит та збільшення маси тіла. Периферичні набряки найчастіше починалися з нижніх кінцівок та могли ставати генералізованими, обумовлюючи зростання загальної маси тіла на 3 кг і більше. Затримка рідини має кумулятивний характер і щодо частоти розвитку цього побічного явища, і щодо ступеня його вираженості (див. розділ «Особливості застосування»).

Монотерапія препаратом Таксотер® у дозі 100 мг/м2

Класи систем органів відповідно до MedDRA

[Medical Dictionary for Regulatory Activities, Медичний словник нормативно-правової діяльності]

Дуже часті побічні явища Часті побічні явища Нечасті побічні явища
Інфекційні та паразитарні захворювання Інфекційні захворювання (G3/4: 5,7%; у тому числі сепсис і пневмонія, фатальні — у 1,7% випадків) Інфекції, асоційовані з нейтропенією G4

(G3/4: 4,6%)

Ураження крові та лімфатичної системи Нейтропенія (G4: 76,4%);

анемія (G3/4: 8.9%);

фебрильна нейтропенія

Тромбоцитопенія

(G4: 0,2%)

Ураження імунної системи Реакції гіперчутливості (G3/4: 5,3%)
Метаболічні та нутритивні розлади Анорексія
Ураження нервової системи Периферична сенсорна нейропатія (G3: 4,1%);

периферична моторна нейропатія (G3/4: 4%);

дисгевзія (тяжка: 0,07%)

Ураження серця Аритмія (G3/4: 0,7%) Серцева недостатність
Ураження судин   Артеріальна гіпотензія;

артеріальна гіпертензія;

геморагічні ускладнення

Ураження респіраторної системи, грудної клітки та середостіння Задишка (тяжка: 2,7%)
Ураження травної системи Стоматит (G3/4: 5,3%);

діарея (G3/4: 4%);

нудота (G3/4: 4%);

блювання (G3/4: 3%)

Запори (тяжкі: 0,2%);

біль у животі

(тяжкий: 1%);

шлунково-кишкові кровотечі (тяжкі: 0,3%)

Езофагіт

(тяжкий: 0,4%)

Ураження шкіри та підшкірної клітковини Алопеція;

шкірні реакції

(G3/4: 5,9%);

ураження нігтів

(тяжкі: 2,6%)

Ураження опорно-рухового апарату та сполучної тканини Міалгія (тяжка: 1,4%) Артралгія
Загальні порушення та місцеві реакції Затримка рідини в організмі (тяжка: 6,5%);

астенія (тяжка: 11,2%);

біль

Місцеві реакції після введення препарату;

некардіальний біль у грудях (тяжкий: 0,4%)

Результати досліджень G3/4 Підвищений рівень білірубіну крові (<5%);

G3/4 підвищений рівень лужної фосфатази (<4%);

G3/4 підвищений рівень АСТ (<3%);

G3/4 підвищений рівень АЛТ (<2%)

Ураження крові та лімфатичної системи

Рідко: кровотечі або крововиливи на тлі тромбоцитопенії ІІІ/ІV ступеня.

Ураження нервової системи

Відомі дані щодо зворотності ураження нервової системи у 35,3% пацієнтів, у яких воно розвинулося після монотерапії доцетакселом у дозі 100 мг/м2. Ці розлади спонтанно зникли протягом 3 місяців.

Ураження шкіри та підшкірної клітковини

Дуже рідко: відомий один випадок розвитку незворотної алопеції в кінці дослідження. 73% реакцій з боку шкіри були зворотними і зникали протягом 21-ї доби.

Загальні порушення та місцеві реакції

Середня кумулятивна доза до відміни препарату становила більше ніж 1000 мг/м2, а середній час до зворотного розвитку затримки рідини в організмі — 16,4 тижня (від 0 до 42 тижнів). Розвиток затримки рідини середнього та тяжкого ступенів був відкладений у пацієнтів, що отримали премедикацію (середня кумулятивна доза — 818,9 мг/м2), порівняно із пацієнтами, яким премедикація не проводилася (середня кумулятивна доза — 489,7 мг/м2); однак повідомлялося про декілька випадків появи цього побічного явища під час ранніх курсів терапії.

Монотерапія препаратом Таксотер® у дозі 75 мг/м2

Класи систем органів відповідно до MedDRA Дуже часті побічні явища Часті побічні явища
Інфекційні та паразитарні захворювання Інфекційні захворювання (G3/4: 5%)
Ураження крові та лімфатичної системи Нейтропенія (G4: 54,2%);

анемія (G3/4: 10,8%); тромбоцитопенія (G4: 1,7%)

Фебрильна нейтропенія
Ураження імунної системи Реакції гіперчутливості (тяжких не було)
Метаболічні та нутритивні розлади Анорексія
Ураження нервової системи Периферична сенсорна нейропатія (G3/4: 0,8%) Периферична моторна нейропатія (G3/4: 2,5%)
Ураження серця Аритмія (тяжких не було)
Ураження судин Артеріальна гіпотензія
Ураження травної системи Нудота (G3/4: 3,3%);

стоматит (G3/4: 1,7%);

блювання (G3/4: 0,8%);

діарея (G3/4: 1,7%)

Запори
Ураження шкіри та підшкірної клітковини Алопеція;

шкірні реакції (G3/4: 0,8%)

Ураження нігтів (тяжкі: 0,8%)
Ураження опорно-рухового апарату та сполучної тканини Міалгія
Загальні порушення та місцеві реакції Астенія (тяжка: 12,4%);

затримка рідини в організмі (тяжка: 0,8%); біль

Результати досліджень G3/4 Підвищений рівень білірубіну крові (<2%)

Таксотер® у дозі 75 мг/м2 у комбінації з доксорубіцином

Класи систем органів відповідно до MedDRA Дуже часті побічні явища Часті побічні явища Нечасті побічні явища
Інфекційні та паразитарні захворювання Інфекційні захворювання

(G3/4: 7,8%)

Ураження крові та лімфатичної системи Нейтропенія

(G4: 91,7%); анемія (G3/4: 9,4%);

фебрильна нейтропенія;

тромбоцитопенія

(G4: 0,8%)

 
Ураження імунної системи   Реакції гіперчутливості (G3/4: 1,2%)
Метаболічні та нутритивні розлади Анорексія
Ураження нервової системи Периферична сенсорна нейропатія (G3: 0,4%) Периферична моторна нейропатія

(G3/4: 0,4%)

Ураження серця Серцева недостатність;

аритмія (тяжких не було)

Ураження судин Артеріальна гіпотензія
Ураження травної системи Нудота (G3/4: 5%);

стоматит (G3/4: 7,8%);

діарея (G3/4: 6,2%);

блювання (G3/4: 5%);

запори

 
Ураження шкіри та підшкірної клітковини Алопеція; ураження нігтів

(тяжкі: 0,4%);

шкірні реакції (тяжких не було)

Ураження опорно-рухового апарату та сполучної тканини Міалгія
Загальні порушення та місцеві реакції Астенія (тяжка: 8,1%); затримка рідини в організмі (тяжка: 1,2%); біль Місцеві реакції після введення препарату
Результати досліджень   G3/4 Підвищений рівень білірубіну крові (<2,5%);

G3/4 підвищений рівень лужної фосфатази (<2,5%)

G3/4 Підвищений рівень АСТ (<1%);

G3/4 підвищений рівень АЛТ (<1%)

Таксотер® у дозі 75 мг/му комбінації з цисплатином

Класи систем органів відповідно до MedDRA Дуже часті побічні явищ

а

Часті побічні явища Нечасті побічні явища
Інфекційні та паразитарні захворювання Інфекційні захворювання

(G3/4: 5,7%)

 
Ураження крові та лімфатичної системи Нейтропенія

(G4: 51,5%);

анемія (G3/4: 6,9%);

тромбоцитопенія

(G4: 0,5%)

Фебрильна нейтропенія  
Ураження імунної системи Реакції гіперчутливості (G3/4: 2,5%)
Метаболічні та нутритивні розлади Анорексія
Ураження нервової системи Периферична сенсорна нейропатія (G3: 3,7%);

периферична моторна нейропатія (G3/4: 2%)

Ураження серця Аритмія

(G3/4: 0,7%)

Серцева недостатність
Ураження судин Артеріальна гіпотензія

(G3/4: 0,7%)

Ураження травної системи Нудота (G3/4: 9,6%);

блювання (G3/4: 7,6%);

діарея (G3/4: 6,4%);

стоматит (G3/4: 2%)

Запори
Ураження шкіри та підшкірної клітковини Алопеція; ураження нігтів (тяжкі: 0,7%);

шкірні реакції

(G3/4: 0,2%)

Ураження опорно-рухового апарату та сполучної тканини Міалгія (тяжка: 0,5%)  
Загальні порушення та місцеві реакції Астенія (тяжка: 9,9%); затримка рідини в організмі (тяжка: 0,7%);

гарячка (G3/4: 1,2%)

Місцеві реакції після введення препарату;

біль

Результати досліджень G3/4 Підвищений рівень білірубіну крові (2,1%);

G3/4 підвищений рівень AЛТ (1,3%)

G3/4 Підвищений рівень АСТ (0,5%);

G3/4 підвищений рівень лужної фосфатази (0,3%)

Таксотер® у дозі 100 мг/м2у комбінації з трастузумабом

Класи систем органів відповідно до MedDRA Дуже часті побічні явища Часті побічні явища
Ураження крові та лімфатичної системи Нейтропенія (G3/4: 32%);

фебрильна нейтропенія (у тому числі нейтропенія, асоційована з гарячкою і прийомом антибіотиків) або нейтропенічний сепсис

Метаболічні та нутритивні розлади Анорексія
Розлади з боку психіки Безсоння
Ураження нервової системи Парестезія; головний біль; дисгевзія; гіпестезія
Ураження серця   Серцева недостатність
Ураження судин Лімфоедема
Ураження респіраторної системи, грудної клітки та середостіння Носові кровотечі; фаринголарингеальний біль; назофарингіт; задишка;

кашель; ринорея

Ураження травної системи Нудота; діарея; блювання; запори; стоматит; диспепсія; біль у животі
Ураження шкіри та підшкірної клітковини Алопеція; еритема; висипання; ураження нігтів
Ураження опорно-рухового апарату та сполучної тканини Міалгія; артралгія; біль у кінцівках; кістковий біль; біль у спині
Загальні порушення та місцеві реакції Астенія; периферичні набряки; гарячка; підвищена втомлюваність; запалення слизових оболонок; біль; гостре респіраторне захворювання; біль у грудях; озноб Летаргія
Результати досліджень Збільшення маси тіла

Ураження крові та лімфатичної системи

Дуже часті: Гематологічна токсичність комбінованої терапії трастузумабом та доцетакселом зростала порівняно з монотерапією доцетакселом (32% випадків розвитку нейтропенії ІІІ/ІV ступеня проти 22%, якщо використовувати критерії NCI-CTC [National Cancer Institute — Common Toxicity Criteria; Загальноприйняті критерії токсичності Національного інституту раку США]). Слід звернути увагу, що частота розвитку цього побічного явища у даної категорії пацієнтів може бути недооціненою, оскільки навіть при монотерапії доцетакселом у дозі 100 мг/м2 нейтропенія, згідно з існуючими даними, виникає у 97% пацієнтів, при цьому у 76% — ІV ступеня (відповідно до пікового зниження рівня нейтрофілів у крові). Частота розвитку фебрильної нейтропенії або нейтропенічного сепсису також зростає у пацієнтів, що приймають комбінацію герцептину та доцетакселу (23 проти 17% порівняно з пацієнтами, що знаходяться на монотерапії доцетакселом).

Ураження серця

Симптомна серцева недостатність була виявлена у 2,2% пацієнтів, що приймали комбінацію трастузумабу та доцетакселу, порівняно з 0% випадків цього побічного явища у пацієнтів, що знаходилися на монотерапії. У групі дослідження, в якій призначалася комбінація доцетакселу та трастузумабу, 64% пацієнтів у попередніх курсах лікування отримували антрацикліни як ад’ювантну терапію, в той час як у групі, в якій призначалася монотерапія доцетакселом, антрацикліни отримували 55% пацієнтів.

Таксотер® у дозі 75 мг/м2 у комбінації з капецітабіном

Класи систем органів відповідно до MedDRA Дуже часті побічні явища Часті побічні явища
Інфекційні та паразитарні захворювання   Кандидоз слизової оболонки порожнини рота (G3/4: <1%)
Ураження крові та лімфатичної системи Нейтропенія (G3/4: 63%); анемія (G3/4: 10%) Тромбоцитопенія (G3/4: 3%)
Метаболічні та нутритивні розлади Анорексія (G3/4: 1%);

зниження апетиту

Зневоднення (G3/4: 2%)
Ураження нервової системи Дисгевзія (G3/4: <1%);

парестезія (G3/4: <1%)

Запаморочення;

головний біль (G3/4: <1%);

периферична нейропатія

Ураження органа зору Лакримація
Ураження респіраторної системи, грудної клітки та середостіння Фаринголарингеальний біль (G3/4: 2%) Задишка (G3/4: 1%);

кашель (G3/4: <1%);

носові кровотечі (G3/4: <1%)

Ураження травної системи Стоматит (G3/4: 18%);

діарея (G3/4: 14%);

нудота (G3/4: 6%);

блювання (G3/4: 4%);

запори (G3/4: 1%);

біль у животі (G3/4: 2%);

диспепсія

Біль у верхніх відділах живота;

сухість у роті

Ураження шкіри та підшкірної клітковини Долонно-подошовний синдром (G3/4: 24%);

алопеція (G3/4: 6%);

ураження нігтів (G3/4: 2%)

Дерматит;

еритематозні висипання (G3/4: <1%);

зміна кольору нігтів;

оніхолізис (G3/4: 1%)

Ураження опорно-рухового апарату та сполучної тканини Міалгія (G3/4: 2%);

артралгія (G3/4: 1%)

Біль у кінцівках (G3/4: <1%);

біль у спині (G3/4: 1%)

Загальні порушення та місцеві реакції Астенія (G3/4: 3%);

гарячка (G3/4: 1%);

підвищена втомлюваність/ загальна слабкість (G3/4: 5%);

периферичні набряки (G3/4: 1%)

Летаргія;

біль

Результати досліджень   Збільшення маси тіла;

G3/4 Підвищений рівень білірубіну крові (9%)

Таксотер® у дозі 75 мг/му комбінації з преднізоном або преднізолоном

Класи систем органів відповідно до MedDRA Дуже часті побічні явища Часті побічні явища
Інфекційні та паразитарні захворювання Інфекційні захворювання (G3/4: 3,3%)
Ураження крові та лімфатичної системи Нейтропенія (G3/4: 32%);

анемія (G3/4: 4,9%)

Тромбоцитопенія (G3/4: 0,6%);

фебрильна нейтропенія

Ураження імунної системи   Реакції гіперчутливості (G3/4: 0,6%)
Метаболічні та нутритивні розлади Анорексія (G3/4: 0,6%)
Ураження нервової системи Периферична сенсорна нейропатія (G3/4: 1,2%);

дисгевзія (G3/4: 0%)

Периферична моторна нейропатія (G3/4: 0%)
Ураження органа зору Лакримація (G3/4: 0,6%)
Ураження серця Погіршення функції лівого шлуночка (G3/4: 0,3%)
Ураження респіраторної системи, грудної клітки та середостіння Носові кровотечі (G3/4: 0%);

задишка (G3/4: 0,6%);

кашель (G3/4: 0%)

Ураження травної системи Нудота (G3/4: 2,4%);

діарея (G3/4: 1,2%);

стоматит/фарингіт

(G3/4: 0,9%);

блювання (G3/4: 1,2%)

Ураження шкіри та підшкірної клітковини Алопеція;

ураження нігтів (тяжких не було)

Висипання зі злущуванням (G3/4: 0,3%)
Ураження опорно-рухового апарату та сполучної тканини Артралгія (G3/4: 0,3%);

міалгія (G3/4: 0,3%)

Загальні порушення та місцеві реакції Підвищена втомлюваність (G3/4: 3,9%);

затримка рідини в організмі (тяжка: 0,6%)

Таксотер® у дозі 75 мг/м2 у комбінації з доксорубіцином та циклофосфамідом

Класи систем органів відповідно до MedDRA Дуже часті побічні явища Часті побічні явища Нечасті побічні явища
Інфекційні та паразитарні захворювання Інфекційні захворювання

(G3/4: 2,4%);

нейтропенічні інфекції (G3/4: 2,6%);

 
Ураження крові та лімфатичної системи Анемія (G3/4: 3%);

нейтропенія

(G3/4: 59,2%);

тромбоцитопенія (G3/4: 1,6%);

фебрильна нейтропенія

 
Ураження імунної системи Реакції гіперчутливості

(G3/4: 0,6%)

Метаболічні та нутритивні розлади Анорексія

(G3/4: 1,5%)

Ураження нервової системи Дисгевзія

(G3/4: 0,6%);

периферична сенсорна нейропатія (G3/4: <0,1%);

Периферична моторна нейропатія (G3/4: 0%);

нейрокортикальні розлади (G3/4: 0,3%);

мозочкові розлади (G3/4: 0,1%)

Синкопе (G3/4: 0%);

прояви нейротоксичності (G3/4: 0%);

сонливість (G3/4: 0%)

Ураження органів зору Кон’юнктивіт

(G3/4: <0,1%);

Лакримація

(G3/4: <0,1%)

Ураження серця Аритмія (G3/4: 0,2%);

застійна серцева недостатність

Ураження судин Вазодилатація

(G3/4: 0,5%)

Артеріальна гіпотензія (G3/4: 0%); флебіт (G3/4: 0%) Лімфоедема

(G3/4: 0%)

Ураження респіраторної системи, грудної клітки та середостіння Кашель (G3/4: 0%)
Ураження травної системи Нудота (G3/4: 5,0%);

стоматит (G3/4: 6,0%);

блювання (G3/4: 4,2%);

діарея (G3/4: 3,4%);

запори (G3/4: 0,5%)

Біль у животі

(G3/4: 0,4%)

Коліти/ентерити/ перфорація товстої кишки

Ураження шкіри та підшкірної клітковини Алопеція (G3/4: <0,1%);

шкірні прояви токсичності

(G3/4: 0,6%);

ураження нігтів

(G3/4: 0,4%)

Ураження опорно-рухового апарату та сполучної тканини Міалгія (G3/4:0,7%);

артралгія (G3/4: 0,2%)

Загальні порушення та місцеві реакції Астенія (G3/4: 10%);

гарячка (G3/4: НЗ);

периферичні набряки (G3/4: 0,2%)

Ураження репродуктивної системи та молочних залоз Аменорея
Результати досліджень Збільшення маси тіла (G3/4: 0%) зменшення маси тіла (G3/4: 0,2%)

Розлади з боку нервової системи

У дослідженні за участі пацієнтів з раком молочної залози з метастазами у лімфатичні вузли (дослідження TAX 316) із 84 пацієнтів, у яких на момент закінчення хіміотерапії спостерігалася периферична сенсорна нейропатія, у 10 пацієнтів ця нейропатія зберігалась і впродовж періоду подальшого спостереження.

Розлади з боку серця

У дослідженні TAX 316 у 26 пацієнтів (3,5%) в групі застосування схеми TAC і у 17 пацієнтів (2,3%) в групі застосування схеми FAC розвинулася застійна серцева недостатність (ЗСН). В усіх пацієнтів, за винятком одного пацієнта в кожній з груп, ЗСН була діагностована через більш ніж 30 днів після початку періоду лікування. 2 пацієнти в групі застосування схеми TAC і 4 пацієнти в групі застосування схеми FAC померли через серцеву недостатність.

Розлади з боку шкіри та підшкірної клітковини

У дослідженні TAX 316 було зареєстровано 687 пацієнтів в групі застосування схеми TAC і 645 пацієнтів в групі застосування схеми FAC, у яких алопеція зберігалася після закінчення хіміотерапії і впродовж періоду подальшого спостереження.

На кінець періоду подальшого спостереження алопеція залишалася у 29 пацієнтів в групі застосування схеми TAC (4,2%) і у 16 пацієнтів у групі застосування схеми FAC (2,4%).

Розлади з боку репродуктивної системи та молочних залоз

У дослідженні TAX 316 із 202 пацієнток, у яких на момент закінчення хіміотерапії спостерігалася аменорея, у 121 пацієнтки аменорея зберігалась і впродовж періоду подальшого спостереження.

Загальні розлади та реакції у місці введення

У дослідженні TAX 316 з-поміж 119 пацієнтів з периферичними набряками, які спостерігалися на момент закінчення хіміотерапії в групі застосування схеми TAC, у 19 пацієнтів периферичні набряки зберігалися і впродовж періоду подальшого спостереження; з-поміж 23 пацієнтів з периферичними набряками, які спостерігалися на момент закінчення хіміотерапії в групі застосування схеми FAC, у 4 пацієнтів периферичні набряки зберігалися і впродовж періоду подальшого спостереження.

У дослідженні GEICAM 9805 з-поміж 5 пацієнтів з лімфатичним набряком, який спостерігався на момент закінчення хіміотерапії, у 4 пацієнтів лімфатичний набряк зберігався і впродовж періоду подальшого спостереження.

Гострий лейкоз / мієлодиспластичний синдром

Протягом 10 років подальшого спостереження у рамках дослідження TAX 316 гострий лейкоз був виявлений у 4 із 744 пацієнтів в групі застосування схеми TAC і у 1 з 736 пацієнтів у групі застосування схеми FAC. Мієлодиспластичний синдром був діагностований у 2 із 744 пацієнтів у групі застосування схеми TAC і у 1 з 736 пацієнтів у групі застосування схеми FAC.

За медіани тривалості подальшого спостереження 77 місяців в одного із 532 (0,2%) пацієнтів, які приймали доцетаксел, доксорубіцин і циклофосфамід у ході дослідження GEICAM 9805, виник гострий лейкоз. Немає повідомлень про випадки гострого лейкозу у пацієнтів, які приймали фторурацил, доксорубіцин і циклофосфамід. У жодного пацієнта з усіх груп лікування не діагностовано мієлодиспластичного синдрому.

У таблиці нижче показано, що частота виникнення нейтропенії 4 ступеня, фебрильної нейтропенії та нейтропенічної інфекції в пацієнтів, які проходили первинну профілактику Г-КСФ, знизилась після того, як така профілактика стала обов’язковою у групі TAC дослідження GEICAM.

Нейтропенічні ускладнення у пацієнтів, які приймали TAC з первинною профілактикою за допомогою Г-КСФ чи без такої профілактики (дослідження GEICAM 9805)

Без первинної профілактики за допомогою Г-КСФ (n = 111) n (%) З первинною профілактикою за допомогою Г-КСФ (n = 421) n (%)
Нейтропенія (4 ступінь ) 104 (93,7) 135 (32,1)
Фебрильна нейтропенія 28 (25,2) 23 (5,5)
Нейтропенічна інфекція 14 (12,6) 21 (5,0)
Нейтропенічна інфекція (3–4 ступінь) 2 (1,8) 5 (1,2)

Таксотер® у дозі 75 мг/м2 у комбінації з цисплатином та 5-фторурацилом для лікування аденокарциноми шлунка

Класи систем органів відповідно до MedDRA Дуже часті побічні явища Часті побічні явища
Інфекційні та паразитарні захворювання Нейтропенічні інфекції;

інфекційні захворювання (G3/4: 11,7%)

 
Ураження крові та лімфатичної системи Анемія (G3/4: 20,9%);

нейтропенія (G3/4: 83,2%);

тромбоцитопенія

(G3/4: 8,8%);

фебрильна нейтропенія

Ураження імунної системи Реакції гіперчутливості (G3/4: 1,7%)
Метаболічні та нутритивні розлади Анорексія (G3/4: 11,7%)
Ураження нервової системи Периферична сенсорна нейропатія (G3/4: 8,7%) Запаморочення (G3/4: 2,3%);

периферична моторна нейропатія (G3/4: 1,3%)

Ураження органа зору Лакримація (G3/4: 0%)
Ураження органа слуху та рівноваги Погіршення слуху

(G3/4: 0%)

Ураження серця Аритмія (G3/4: 1,0%)
Ураження травної системи Діарея (G3/4: 19,7%);

нудота (G3/4: 16%);

стоматит (G3/4: 23,7%);

блювання (G3/4: 14,3%)

Запори (G3/4: 1,0%);

біль у животі (G3/4: 1,0%);

езофагіт/дисфагія/

одинофагія (G3/4: 0,7%)

Ураження шкіри та підшкірної клітковини Алопеція (G3/4: 4,0%) Висипання зі свербежем (G3/4: 0,7%);

ураження нігтів (G3/4: 0,7%);

посилене злущування шкірного епітелію

(G3/4: 0%)

Загальні порушення та місцеві реакції Летаргія (G3/4: 19,0%);

гарячка (G3/4: 2,3%);

затримка рідини в організмі (тяжка/небезпечна для життя: 1%)

Ураження крові та лімфатичної системи

Фебрильна нейтропенія та нейтропенічні інфекції розвивалися у 17,2% та 13,5% пацієнтів відповідно, якщо не враховувати, чи застосовувався Г-КСФ. Г-КСФ призначався з метою вторинної профілактики у 19,3% пацієнтів (10,7% всіх проведених циклів хіміотерапії). Фебрильна нейтропенія та нейтропенічні інфекції розвинулися відповідно у 12,1% та 3,4% пацієнтів, що отримували Г-КСФ, і в 15,6% та 12,9% пацієнтів, яким профілактика за допомогою Г-КСФ не проводилася (див. розділ 4.2).

ТАКСОТЕР® у дозі 75 мг/м2 у комбінації з цисплатином та 5-фторурацилом для лікування раку голови та шиї

  • Індукційна хіміотерапія з наступним застосуванням променевої терапії (дослідження TAX 323)
Класи систем органів відповідно до MedDRA Дуже часті побічні явища Часті побічні явища Нечасті побічні явища
Інфекційні та паразитарні захворювання Інфекційні захворювання (G3/4: 6,3%);

нейтропенічні інфекції

   
Пухлини доброякісні, злоякісні та не визначені (в тому числі кісти та поліпи) Біль, обумовлений злоякісною пухлиною (G3/4: 0,6%)
Ураження крові та лімфатичної системи Нейтропенія

(G3/4: 76,3%);

анемія (G3/4: 9,2%);

тромбоцитопенія (G3/4: 5,2%)

Фебрильна нейтропенія
Ураження імунної системи Реакції гіперчутливості (тяжких не було)
Метаболічні та нутритивні розлади Анорексія

(G3/4: 0,6%)

Ураження нервової системи Дисгевзія / паросмія;

периферична сенсорна нейропатія

(G3/4: 0,6%)

Запаморочення
Ураження органа зору Лакримація; кон’юнктивіт
Ураження органа слуху та рівноваги Погіршення слуху
Ураження серця Ішемія міокарда (G3/4:1,7%) Аритмія (G3/4: 0,6%)
Ураження судин Ураження вен

(G3/4: 0,6%)

Ураження травної системи Нудота

(G3/4: 0,6%);

стоматит

(G3/4: 4,0%);

діарея (G3/4: 2,9%);

блювання

(G3/4: 0,6%)

Запори;

езофагіт/дисфагія/ одинофагія

(G3/4: 0,6%);

біль у животі;

диспепсія;

шлунково-кишкові кровотечі

(G3/4: 0,6%)

Ураження шкіри та підшкірної клітковини Алопеція

(G3/4: 10,9%)

Висипання зі свербежем;

підвищена сухість шкіри;

посилене злущування шкірного епітелію (G3/4: 0,6%)

Ураження опорно-рухового апарату та сполучної тканини Міалгія (G3/4: 0,6%)
Загальні порушення та місцеві реакції Летаргія

(G3/4: 3,4%);

гарячка

(G3/4: 0,6%);

затримка рідини в організмі;

набряки

Результати досліджень Збільшення маси тіла
  • Індукційна хіміотерапія з наступним застосуванням хіміорадіотерапії (дослідження TAX 324)   
  • Класи систем органів відповідно до MedDRA Дуже часті побічні явища Часті побічні явища Нечасті побічні явища
    Інфекційні та паразитарні захворювання Інфекційні захворювання

    (G3/4: 3,6%)

    Нейтропенічні інфекції  
    Пухлини доброякісні, злоякісні та невизначені (в тому числі кісти та поліпи) Біль, обумовлений злоякісною пухлиною

    (G3/4: 1,2%)

    Ураження крові та лімфатичної системи Нейтропенія

    (G3/4: 83,5%);

    анемія (G3/4: 12,4%);

    тромбоцитопенія (G3/4: 4,0%);

    фебрильна нейтропенія

     
    Ураження імунної системи Реакції гіперчутливості
    Метаболічні та нутритивні розлади Анорексія

    (G3/4: 12,0%)

    Ураження нервової системи Дисгевзія/паросмія (G3/4: 0,4%);

    периферична сенсорна нейропатія (G3/4: 1,2%)

    Запаморочення (G3/4: 2,0%);

    периферична моторна нейропатія

    (G3/4: 0,4%)

    Ураження органа зору Лакримація Кон’юнктивіт
    Ураження органа слуху та рівноваги Погіршення слуху (G3/4: 1,2%)
    Ураження серця Аритмія

    (G3/4: 2,0%)

    Ішемія міокарда
    Ураження судин Ураження вен
    Ураження травної системи Нудота (G3/4: 13,9%);

    стоматит

    (G3/4: 20,7%);

    блювання

    (G3/4: 8,4%);

    діарея (G3/4: 6,8%);

    езофагіт/дисфагія/ одинофагія

    (G3/4: 12,0%);

    запори (G3/4: 0,4%)

    Диспепсія

    (G3/4: 0,8%);

    біль у животі

    (G3/4: 1,2%);

    шлунково-кишкові кровотечі

    (G3/4: 0,4%)

    Ураження шкіри та підшкірної клітковини Алопеція

    (G3/4: 4,0%);

    висипання зі свербежем

    Підвищена сухість шкіри;

    посилене злущування шкірного епітелію

    Ураження опорно-рухового апарату та сполучної тканини Міалгія

    (G3/4: 0,4%)

    Загальні порушення та місцеві реакції Летаргія (G3/4: 4,0%);

    гарячка (G3/4: 3,6%);

    затримка рідини в організмі

    (G3/4: 1,2%);

    набряки (G3/4: 1,2%)

    Результати досліджень Зменшення маси тіла Збільшення маси тіла

    Дані постмаркетингового спостереження

    Пухлини доброякісні, злоякісні та невизначені (в тому числі кісти та поліпи)

    Прийом доцетакселу в комбінації з іншими хіміотерапевтичними препаратами і/або променевою терапією асоціювався з дуже рідкісними випадками розвитку гострого мієлолейкозу та маніфестації мієлодиспластичного синдрому.

    Ураження крові та лімфатичної системи

    Повідомлялося про пригнічення функції кісткового мозку та інші гематологічні побічні ефекти. Були також повідомлення про розвиток синдрому дисемінованого внутрішньосудинного згортання крові, часто в асоціації із сепсисом або поліорганною недостатністю.

    Ураження імунної системи

    Повідомлялося про кілька випадків розвитку анафілактичного шоку, іноді фатальних.

    Ураження нервової системи

    Призначення доцетакселу обумовило рідкісні випадки розвитку судом або минущої втрати свідомості. Ці реакції іноді спостерігалися під час інфузії препарату.

    Ураження органа зору

    Повідомлялося про дуже рідкісні випадки минущих порушень зору (спалахи, миготіння світла перед очима, скотоми), що, як правило, розвивалися під час інфузії препарату і супроводжувалися реакціями гіперчутливості. Ці розлади самостійно проходили після припинення інфузії. Були повідомлення про рідкісні випадки лакримації із супутнім кон’юнктивітом або без нього, що розвивалися як наслідок обструкції слізної протоки та обумовлювали посилену сльозотечу.

    У пацієнтів, які отримували доцетаксел, спостеригалися випадки кистоподібного набряку макули (КНМ).

    Ураження органів слуху та рівноваги

    Повідомлялося про рідкісні випадки розвитку ототоксичності, погіршення і/або втрати слуху.

    Ураження серця

    Повідомлялося про рідкісні випадки розвитку інфаркту міокарда.

    Ураження судин

    Повідомлялося про рідкісні випадки розвитку венозних тромбоемболічних порушень.

    Ураження респіраторної системи, грудної клітки та середостіння

    Повідомлялося про рідкісні випадки гострого респіраторного дистрес-синдрому, інтерстиційної пневмонії/пневмоніту, інтерстиційного захворювання легень, фіброзу легень та дихальної недостатності, які іноді були летальними. У пацієнтів, які отримували супутню променеву терапію, спостерігалися рідкісні випадки променевого пневмоніту.

    Ураження травної системи

    Повідомлялося про рідкісні випадки розвитку зневоднення як наслідок шлунково-кишкових розладів, перфорацій травного тракту, ішемічного коліту, коліту іншої етіології та нейтропенічного ентероколіту. Були повідомлення про рідкісні випадки розвитку кишкової непрохідності та обструкції кишечнику.

    Гепатобіліарні ураження

    Повідомлялося про дуже рідкісні випадки розвитку гепатиту, іноді фатального (переважно у пацієнтів, що мали печінкову дисфункцію ще до початку хіміотерапії).

    Ураження нирок та сечовивідних шляхів

    Повідомлялося про випадки дисфункції нирок та ниркової недостатності. Приблизно у 20% цих випадків не було виявлено жодних факторів ризику розвитку гострої ниркової недостатності, таких як супутнє застосування нефротоксичних лікарських засобів або шлунково-кишкові розлади.

    Ураження шкіри та підшкірної клітковини

    Повідомлялося про дуже рідкісні випадки розвитку на тлі прийому доцетакселу системного червоного вовчаку та бульозних висипань, таких як мультиформна еритема, синдром Стівенса-Джонсона, токсичний епідермальний некроліз. У деяких випадках розвиток цих побічних явищ могли обумовлювати супутні фактори. Були повідомлення також про розвиток на тлі прийому доцетакселу склеродермоподібних уражень, яким передувала периферична лімфоедема. Повідомлялося про випадки стійкої алопеції.

    Загальні порушення та місцеві реакції

    Повідомлялося про рідкісні випадки появи феномену повернення променевої реакції (гострі променеві реакції на тлі хіміотерапії, що проводиться через кілька тижнів, місяців або років після променевої терапії).

    Затримка рідини в організмі не супроводжувалася гострими епізодами олігурії або артеріальної гіпотензії.

    Повідомлялося про рідкісні випадки розвитку зневоднення та набряку легень.

    Метаболічні та аліментарні розлади

    Повідомлялося про випадки гіпонатріємії, головним чином асоційовані із дегідратацією, блюванням та пневмонією.

    Передозування. Існує кілька повідомлень про випадки передозування препарату. Специфічний антидот доцетакселу дотепер невідомий. У випадку передозування препарату необхідно госпіталізувати пацієнта у спеціалізоване відділення та проводити ретельний моніторинг життєвих функцій. При передозуванні слід очікувати на посилення побічних ефектів препарату. В першу чергу, передбачається розвиток таких розладів, як пригнічення функції кісткового мозку, периферичні нейротоксичні порушення та запалення слизових оболонок. Після встановлення факту передозування потрібно якнайшвидше ввести пацієнту терапевтичні дози Г-КСФ. Якщо є необхідність, вживають інших необхідних симптоматичних заходів.

    Застосування у період вагітності або годування груддю.

    Даних про застосування доцетакселу вагітним жінкам немає. В експериментах на тваринах доцетаксел виявляв ембріотоксичний та фетотоксичний вплив; крім того, у пацюків застосування препарату призвело до зниження фертильності. Як і інші цитотоксичні лікарські препарати, доцетаксел в разі застосування вагітним жінкам може завдати шкідливого впливу на плід. У зв’язку з цим доцетаксел не можна призначати під час вагітності, за винятком випадків, коли для цього існує нагальна потреба. Жінкам репродуктивного віку, які приймають доцетаксел, слід рекомендувати уникати вагітності і негайно повідомити лікаря у разі настання вагітності.

    Протягом всього періоду лікування слід користуватися ефективними методами контрацепції.

    У ході доклінічних дослідженнь доцетаксел виявляв генотоксичну дію і міг впливати на фертильність дослідних тварин-самців. Таким чином, чоловікам, які приймають доцетаксел, рекомендовано застосовувати належні засоби контрацепції під час лікування і впродовж 6 місяців після його припинення. Їм слід звернутися за консультацією щодо консервування сперми перед початком лікування.

    Доцетаксел є ліпофільною субстанцією, але невідомо, чи проникає він у грудне молоко. Отже, враховуючи ризик розвитку побічних ефектів у немовлят, які перебувають на вигодовуванні грудним молоком, протягом курсу лікування доцетакселом слід припинити годування дитини груддю.

    Діти.

    Таксотер® не рекомендований для застосування дітям через обмежену кількість доказових даних щодо безпечності і/або ефективності препарату для цієї категорії хворих.

    Результати досліджень щодо ефективності та безпеки застосування Таксотеру® для лікування дітей не отримані.

    Безпечність та ефективність Таксотеру® для лікування карциноми носоглотки у дітей віком від 1 місяця до 18 років поки що не встановлені.

    Немає значущих доказових даних про застосування Таксотеру® дітям для лікування раку молочної залози, недрібноклітинного раку легенів, раку передміхурової залози, карциноми шлунка, а також раку голови та шиї, за винятком низькодиференційованої карциноми носоглотки ІІ і ІІІ типів.

    Особливості застосування

    У пацієнтів з раком молочної залози або недрібноклітинним раком легень за відсутності протипоказань премедикація кортикостероїдами для перорального застосування, такими як дексаметазон 16 мг на добу (наприклад 8 мг двічі на день) протягом 3 днів, починаючи за 1 день до призначення доцетакселу, може зменшити частоту розвитку та вираженість затримки рідини в організмі та реакцій гіперчутливості. У пацієнтів з раком простати премедикація проводиться пероральним препаратом дексаметазону у дозі 8 мг за 12 годин, 3 години та 1 годину до початку інфузії доцетакселу.

    Гематологічні зміни при застосуванні препарату

    Найчастіша побічна реакція при лікуванні доцетакселом — нейтропенія. Найнижчі рівні нейтрофілів спостерігалися в середньому на 7-й день лікування, але час досягнення піку нейтропенії міг бути коротшим у пацієнтів, які раніше зазнавали неодноразових курсів протипухлинної терапії. У всіх пацієнтів, які приймають доцетаксел, необхідно проводити ретельний моніторинг картини периферичної крові. Доцетаксел можна вводити повторно в складі нового циклу хіміотерапії лише після того, як кількість нейтрофілів після завершення попереднього циклу відновиться до ≥1500 клітин/мл3.

    Якщо на тлі лікування доцетакселом розвивається тяжка нейтропенія (<500 клітин/мл3 протягом 7 днів або довше), рекомендується зменшити дозу препарату в наступному циклі хіміотерапії або застосувати відповідне симптоматичне лікування.

    У пацієнтів, що отримували комбіновану терапію доцетакселом, цисплатином та 5-фторурацилом (TCF), фебрильна нейтропенія та нейтропенічні інфекції розвивалися рідше, якщо застосовувався Г-КСФ. Пацієнти, які лікуються TCF, для зниження ризику ускладнених нейтропеній (фебрильної нейтропенії, тривалої нейтропенії або нейтропенічних інфекцій) мають отримувати профілактично Г-КСФ. Пацієнти, які лікуються TCF, повинні перебувати під пильним наглядом (див. розділи «Спосіб застосування та дози» та «Побічні реакції»).

    У пацієнтів, які отримували лікування доцетакселом у комбінації з доксорубіцином і циклофосфамідом (TAC), фебрильна нейтропенія та/або нейтропенічна інфекція виникали рідше, якщо хворі проходили первинну профілактику за допомогою Г-КСФ. Для пацієнтів, які отримують ад’ювантну терапію TAC з приводу раку молочної залози, доцільно розглянути можливість первинної профілактики Г-КСФ з метою зниження ризику ускладненої нейтропенії (фебрильної нейтропенії, пролонгованої нейтропенії чи нейтропенічної інфекції). Пацієнти, які отримують лікування за схемою TAC, повинні перебувати під ретельним наглядом (див. розділи «Спосіб застосування та дози» та «Побічні реакції»).

    Реакції гіперчутливості

    Необхідно ретельно контролювати стан пацієнтів щодо можливих реакцій гіперчутливості, особливо під час першої та другої інфузії. Реакції гіперчутливості можуть розвиватися вже в перші хвилини після початку інфузії доцетакселу, тому слід мати в наявності всі необхідні засоби для лікування артеріальної гіпотензії та бронхоспазму. Реакція гіперчутливості з незначними симптомами, такими як почервоніння чи локалізовані реакції з боку шкіри, не потребує переривання терапії. Однак тяжкі реакції, такі як виражена артеріальна гіпотензія, бронхоспазм чи генералізовані висипання/еритема, потребують негайного припинення введення доцетакселу та проведення відповідної терапії. Пацієнтам, які перенесли тяжку реакцію гіперчутливості, повторне застосування доцетакселу не показане.

    Реакції з боку шкіри

    Спостерігалися випадки розвитку локалізованої еритеми шкіри кінцівок (на долонях та підошвах стоп), що супроводжувалася набряком та подальшою десквамацією епітелію. Повідомлялося також про випадки тяжких симптомів, наприклад, поширених шкірних висипань з подальшою десквамацією епітелію, які обумовлювали необхідність переривання лікування доцетакселом або повної відміни препарату.

    Затримка рідини в організмі

    Необхідно ретельно контролювати стан пацієнтів, у яких спостерігається значна затримка рідини в організмі, наприклад, у вигляді плеврального, перикардіального випоту і асциту.

    Респіраторні розлади

    Повідомлялося про випадки гострого респіраторного дистрес-синдрому, інтерстиційної пневмонії/пневмоніту, інтерстиційного захворювання легень, фіброзу легень та дихальної недостатності, які можуть бути летальними. У пацієнтів, які отримували супутню променеву терапію, спостерігалися випадки променевого пневмоніту.

    При виникненні нових легеневих симптомів або посиленні вже існуючих необхідно забезпечити пильний нагляд за пацієнтом, невідкладне обстеження та належне лікування. До встановлення діагнозу терапію доцетакселом рекомендується припинити. Раннє застосування засобів підтримувальної терапії може допомогти покращити стан пацієнта. Слід ретельно оцінити користь від поновлення терапії доцетакселом.

    Пацієнти з порушенням функції печінки

    Пацієнти, у яких на тлі монотерапії доцетакселом 100 мг/м2 визначаються підвищені рівні трансаміназ (АЛТ і/або АСТ) більше ніж у 1,5 разу порівняно з ВМН і лужної фосфатази більше ніж у 2,5 разу порівняно з ВМН, мають більш високий ризик розвитку тяжких побічних реакцій, таких як летальні наслідки внаслідок токсичної дії препарату, в тому числі внаслідок сепсису та шлунково-кишкової кровотечі, а також фебрильна нейтропенія, інфекції, тромбоцитопенія, стоматит та астенія. У зв’язку з цим рекомендована доза доцетакселу для пацієнтів з підвищеними рівнями «печінкових ферментів» становить 75 мг/м2; вміст «печінкових ферментів» необхідно визначати перед початком лікування та перед кожним новим циклом хіміотерапії.

    Для пацієнтів, у яких спостерігається підвищення сироваткового рівня білірубіну (>ВМН) і/або АЛТ і АСТ більш ніж у 3,5 раза порівняно з ВМН, що супроводжується підвищенням рівня лужної фосфатази більше ніж у 6 разів порівняно з ВМН, зменшення дози не рекомендується, але доцетаксел, взагалі, не слід застосовувати, якщо немає крайньої необхідності.

    В опорному клінічному дослідженні доцетакселу в комбінації з цисплатином і 5-фторурацилом у хворих з аденокарциномою шлунка одними з критеріїв виключення пацієнтів були підвищені рівні АЛТ і/або АСТ більш ніж у 1,5 разу порівняно з ВМН, лужної фосфатази — більше ніж у 2,5 разу порівняно з ВМН, білірубіну — більше ВМН; відповідно, для таких пацієнтів зменшення дози доцетакселу не може бути рекомендоване, і препарат взагалі не слід застосовувати у цієї категорії хворих, якщо немає крайньої необхідності. Даних про застосування доцетакселу у комбінованій терапії при інших показаннях у хворих із порушенням функції печінки немає.

    Пацієнти з порушенням функції нирок

    Даних про лікування доцетакселом пацієнтів із тяжкими порушеннями функції нирок немає.

    Нервова система

    Виникнення серйозних периферичних нейротоксичних явищ вимагає зменшення дози препарату (див. розділ «Спосіб застосування та дози»).

    Кардіотоксична дія

    У пацієнтів, які приймали доцетаксел у комбінації з трастузумабом, особливо якщо в попередньому курсі хіміотерапії застосовувалися антрацикліни (доксорубіцин чи епірубіцин), спостерігалися випадки розвитку серцевої недостатності. Така сердцева недостатність могла бути помірною або тяжкою і асоціювалася з високим ризиком смерті. Якщо є необхідність застосовувати доцетаксел у комбінації з трастузумабом, слід до початку терапії оцінити стан серцево-судинної системи пацієнта. Під час лікування цими препаратами необхідно регулярно контролювати функцію серця (наприклад, кожні 3 місяці), що допоможе виявити пацієнтів, у яких може розвинутися кардіальна дисфункція. Більш детальна інформація міститься в «Загальній характеристиці лікарського засобу» трастузумабу.

    Розлади з боку органів зору

    У пацієнтів, які отримували доцетаксел, спостерігалися випадки кистоподібного набряку макули (КНМ). Пацієнтам з порушеннями зору необхідно зробити невідкладне та повне офтальмологічне обстеження. У випадку діагностування КНМ необхідно відмінити доцетаксел і розпочати відповідне лікування (див. розділ «Побічні реакції»).

    Інші застереження

    Протягом усього періоду лікування (як для чоловіків, так і для жінок) та упродовж принаймні 6 місяців після його припинення (лише для чоловіків) потрібно застосовувати методи контрацепції (див. розділ «Застосування у період вагітності або годування груддю»).

    Додаткові застереження щодо застосування доцетакселу для ад’ювантної терапії раку молочної залози

    Ускладнена нейтропенія

    Для пацієнтів, у яких розвивається ускладнена нейтропенія (тривала нейтропенія, фебрильна нейтропенія або інфекції), слід розглянути доцільність застосування Г-КСФ та зменшення дози доцетакселу.

    Реакції з боку шлунково-кишкового тракту

    Такі симптоми, як біль у животі, чутливість та болісність живота при пальпації, гарячка, діарея (на тлі нейтропенії чи без неї), можуть бути проявами серйозної гастроінтестинальної токсичності і вимагають негайного обстеження та лікування.

    Застійна серцева недостатність

    Слід спостерігати за станом пацієнтів для виявлення можливих симптомів застійної серцевої недостатності під час лікування і в ході подальшого спостереження. Було показано, що у пацієнтів, які отримують терапію за схемою TAC з приводу раку молочної залози з метастазами у лімфатичні вузли, протягом першого року після лікування підвищується ризик розвитку ЗСН (див. розділи «Побічні реакції» та «Фармакодинамічні властивості»).

    Лейкоз

    Ризик відстроченої маніфестації мієлодисплазії або розвитку гострого міелолейкозу у пацієнтів, що лікувалися комбінацією доцетакселу, доксорубіцину та циклофосфаміду (TAC), обумовлює необхідність контролю основних гематологічних показників у ході подальшого спостереження.

    Пацієнти з метастазами в ≥4 лімфатичні вузли

    Оскільки переваги, які спостерігалися у пацієнтів з метастазами у 4 і більше лімфовузлів, не були статистично значущими для безрецидивної виживаності (БРВ) та загальної виживаності (ЗВ), у остаточному аналізі не було у повній мірі продемонстровано позитивне співвідношення «користь/ризик» схеми терапії TAC у таких пацієнтів (див. розділ «Фармакодинамічні властивості»).

    Пацієнти літнього віку

    Дані про застосування доцетакселу в комбінації з доксорубіцином та циклофосфамідом особам віком від 70 років відсутні.

    Із 333 пацієнтів, які отримували доцетаксел кожні три тижні у дослідженні з вивчення раку передміхурової залози, 209 пацієнтів були віком від 65 років, а 68 пацієнтів були віком понад 75 років. Серед пацієнтів, які отримували доцетаксел кожні три тижні, пов’язані з лікуванням зміни у нігтях у пацієнтів віком від 65 років реєстрували на ≥ 10% частіше, ніж у молодших пацієнтів. Зумовлені лікуванням випадки підвищення температури тіла, діареї, відсутності апетиту та периферичних набряків виникали у пацієнтів віком від 75 років на ≥ 10% частіше, ніж у пацієнтів віком до 65 років.

    Серед 300 пацієнтів (221 пацієнт у частині дослідження в рамках ІІІ фази і 79 пацієнтів у частині дослідження в рамках ІІ фази клінічного вивчення препарату), які отримували доцетаксел у комбінації з цисплатином і 5-фторурацилом у дослідженні з вивчення раку шлунка, 74 пацієнти були віком від 65 років, а 4 пацієнти — віком від 75 років. Частота виникнення серйозних побічних ефектів у пацієнтів старшого віку була вищою, ніж у молодших. У пацієнтів віком від 65 років на ≥ 10% частіше, ніж у молодших пацієнтів, виникали такі побічні ефекти (усіх ступенів вираженості): в’ялість, стоматит, нейтропенічна інфекція.

    При застосуванні комбінації TCF слід забезпечити ретельний нагляд за пацієнтами літнього віку.

    Застереження щодо допоміжних речовин

    Цей лікарський препарат містить етиловий спирт, кількість якого становить 50% від загального об’єму концентрату, тобто до 0,395 г (0,5 мл) на один флакон; за кількістю спирту це еквівалентно 10 мл пива або 4 мл вина.

    Це обумовлює шкідливість препарату для тих пацієнтів, що страждають на алкоголізм, а також при лікуванні дітей та пацієнтів, що належать до груп високого ризику, наприклад, осіб із захворюваннями печінки або з епілепсією.

    Інструкції щодо застосування та поводження з препаратом

    (Особливі запобіжні заходи при видаленні невикористаних лікарських засобів чи їх відходів)

    Таксотер® відноситься до антинеопластичних препаратів і, як і будь-який інший потенційно токсичний засіб, вимагає дотримання заходів безпеки при поводженні з ним та приготуванні розчинів із препаратом Таксотер®. При роботі з препаратом рекомендоване використання захисних рукавичок.

    Якщо концентрат Таксотер® або його розчин для інфузій потрапив на шкіру, потрібно негайно та ретельно змити його водою з милом. Якщо концентрат Таксотер® або його розчин для інфузій потрапив на слизові оболонки, потрібно негайно та ретельно змити його водою.

    Приготування розчину для внутрішньовенного введення

    Не застосовуйте інші препарати доцетакселу, що містять 2 флакони (концентрат та розчинник), із цим препаратом (Таксотер® 20 мг/1 мл концентрату для приготування розчину для інфузій, що містить лише 1 флакон).

    Таксотер® 20 мг/1 мл концентрату для приготування розчину для інфузій не потребує попереднього розчинення і готовий для додавання до розчину для інфузій.

    Кожен флакон призначений для одного використання і має бути використаний негайно після відкриття.

    Якщо флакони зберігаються у холодильнику, безпосередньо перед застосуванням слід залишити необхідну кількість коробок препарату Таксотер®, концентрату для приготування розчину для інфузій, при кімнатній температурі (нижче 25 °C) на 5 хв.

    Для того, щоб отримати необхідну для пацієнта дозу, може знадобитися декілька флаконів препарату Таксотер®, концентрату для приготування розчину для інфузій. Дотримуючись правил асептики, наберіть необхідну кількість Таксотер®, концентрату для приготування розчину для інфузій, використовуючи калібрований шприц.

    У флаконі Таксотер® 20 мг/1 мл концентрація доцетакселу становить 20 мг/мл.

    Необхідну кількість Таксотер®, концентрату для приготування розчину для інфузій, слід ввести в 250 мл пакет або флакон для інфузій, що містить 5% розчин глюкози або 0,9% розчин (9 мг/мл) натрію хлориду для ін’єкцій.

    Якщо пацієнту потрібна доза доцетакселу, більша за 200 мг, слід використовувати більший об’єм розчину для інфузій, щоб не перевищувати концентрацію доцетакселу 0,74 мг/мл.

    Струсніть пакет чи флакон із розчином для інфузій, щоб їхній вміст перемішався із введеним концентратом.

    Приготований розчин для інфузій слід використати протягом 6 годин при температурі нижче +25 °C (у тому числі із врахуванням години самої інфузії).

    Перед застосуванням розчин Таксотер® для інфузії, як і усі препарати, призначені для парентерального введення, слід уважно оглянути; розчини, що містять осад, використовувати не можна.

    Невикористаний препарат або витратні матеріали підлягають знищенню у встановленому місцевими нормами порядку.

    Здатність впливати на швидкість реакції при керуванні автотранспортом або роботі з іншими механізмами.

    Дослідження по вивченню впливу доцетакселу на здатність керувати автотранспортом та працювати з механізмами не проводилися.

    Спирт, що міститься в доцетакселі, може порушувати здатність пацієнтів керувати автотранспортом та працювати з механізмами.

    Взаємодія з іншими лікарськими засобами та інші види взаємодій.

    Дослідження in vitro продемонстрували, що метаболізм доцетакселу може змінюватися при одночасному застосуванні препаратів, які викликають індукцію цитохрому P450–3A, інгібують його чи метаболізуються під його дією (а, отже, можуть обумовлювати його конкурентне інгібування), таких як циклоспорин, терфенадин, кетоконазол, еритроміцин та тролеандоміцин. У зв’язку з цим слід з обережністю вдаватися до одночасного прийому цих ліків, враховуючи ризик клінічно значущої взаємодії.

    Доцетаксел значною мірою зв’язується з білками плазми крові (>95%). Хоча можливі взаємодії цього препарату при його одночасному прийомі з іншими ліками формально не досліджувалися in vivo, за даними досліджень in vitro препарати, які також мають високий рівень зв’язування з білками плазми (такі як еритроміцин, дифенгідрамін, пропранолол, пропафенон, фенітоїн, саліцилати, сульфаметоксазол та натрію вальпроат), не погіршували зв’язування доцетакселу з білками плазми. Крім того, не погіршує зв’язування доцетакселу з білками плазми і дексаметазон. Доцетаксел не впливає на зв’язування з білками плазми дигітоксину.

    Фармакокінетика доцетакселу, доксорубіцину та циклофосфаміду не змінювалася при одночасному призначенні цих препаратів. Існують обмежені дані, отримані по результатах одного неконтрольованого дослідження, що дозволяють припустити наявність взаємодії між доцетакселом та карбоплатином. При застосуванні комбінації цих препаратів кліренс карбоплатину майже на 50% перевищував рівні цього показника, що були визначені на тлі монотерапії карбоплатином в раніше проведених дослідженнях.

    Повідомлялося про клінічні випадки, що узгоджувалися із підвищенням токсичності доцетакселу при його застосуванні у комбінації з ритонавіром. Механізм, що лежить в основі цієї взаємодії, полягає в інгібуванні ритонавіром ферменту CYP3A4 — основного ізоферменту, що опосередковує метаболізм доцетакселу. На основі екстраполяції даних, отриманих у ході фармакокінетичного дослідження з кетоконазолом, в якому взяли участь 7 пацієнтів, рекомендується зважити доцільність зниження дози доцетакселу на 50%, якщо пацієнти потребують одночасного застосування потужного інгібітора CYP3A4, наприклад азольних протигрибкових препаратів, ритонавіру та деяких макролідів (кларитроміцину, телітроміцину).

    Спирт, що міститься в доцетакселі, може змінювати клінічні ефекти інших лікарських препаратів.

    Фармакологічні властивості

    Фармакодинаміка.

    Доцетаксел є антинеопластичним препаратом, механізм дії якого базується на тому, що препарат сприяє накопиченню тубуліну у мікротрубочках клітин та перешкоджає їх розпаду, що веде до значного зниження рівня вільного тубуліну. Зв’язування доцетакселу з мікротрубочками не змінює кількість протофіламентів.

    У дослідженнях in vitro було продемонстровано, що доцетаксел порушує мікротубулярну мережу, яка відіграє важливу роль для реалізації вітальних функцій клітини як під час мітозу, так і в інтерфазі.

    Клоногенний аналіз in vitro показав цитотоксичність доцетакселу щодо різних мишачих та людських ліній пухлинних клітин, а також до клітин щойно видалених пухлин людей. Доцетаксел досягає значних концентрацій у міжклітинній рідині і забезпечує високу тривалість життя клітин. Крім того, доцетаксел виявляє активність щодо деяких, (хоча і не до всіх), клітинних ліній, у яких має місце експресія р-глікопротеїну, що кодується геном медикаментозної полірезистентності. У дослідженнях in vivo виявилося, що дія доцетакселу не залежить від режиму застосування та проявляється в експериментах широким спектром видів протипухлинної активності щодо поширених пухлин — як експериментальних пухлин мишей, так і прищеплених людських пухлин.

    Фармакокінетика.

    Абсорбція.

    Фармакокінетику доцетакселу вивчали в дослідженнях I фази у пацієнтів, хворих на рак, після призначення 20–115 мг/м2 препарату. Фармакокінетичний профіль доцетакселу не залежить від дози і відповідає трикамерній фармакокінетичній моделі з періодами напіввиведення для α-, β- та γ-фаз 4 хв, 36 хв та 11,1 години відповідно. Така тривалість цього показника в останній фазі частково зумовлена відносно повільним відтоком з периферійної камери.

    Розподіл.

    Після застосування дози 100 мг/м2, що вводилася інфузійно протягом 1 години, середня пікова концентрація препарату у плазмі — 3,7 мкг/мл — була отримана з відповідною AUC 4,6 мкг/мл/год. Середні показники загального кліренсу та рівноважного об’єму розподілу препарату склали відповідно 21 л/м2/год та 113 л. Міжіндивідуальні відмінності загального кліренсу досягали приблизно 50%. Доцетаксел зв’язується з білками плазми більш ніж на 95%.

    Елімінація.

    У трьох хворих на рак було проведено дослідження із застосуванням радіоізотопу 14С-доцетакселу. Після окисного метаболізму трет-бутилової ефірної групи під дією цитохрому Р450 доцетаксел виводився як із сечею, так і з калом протягом 7 днів; екскреція із сечею складала 6%, із калом — 75% кількості введеного радіоізотопу. Близько 80% ізотопу, що містився у калі, виводилося протягом перших 48 годин у вигляді одного основного неактивного метаболіту, трьох другорядних метаболітів та дуже малої кількості препарату у незміненому вигляді.

    Особливі групи пацієнтів

    Вік та стать

    Популяційний аналіз фармакокінетики доцетакселу проводився за участю 577 пацієнтів. Фармакокінетичні показники, що оцінювалися за допомогою цієї моделі, були дуже подібні до тих, які були отримані під час досліджень I фази. На фармакокінетику препарату не впливали ані вік, ані стать пацієнтів.

    Печінкова дисфункція

    У невеликої кількості пацієнтів (n=23), у яких за даними біохімічного аналізу крові були легкі та помірні порушення функції печінки (рівні АЛТ, АСТ у ≥1,5 разу вище за ВМН, разом зі зростанням рівня лужної фосфатази ≥2,5 вище за ВМН), загальний кліренс препарату знижувався, в середньому, на 27% (див. розділ «Спосіб застосування та дози»).

    Затримка рідини в організмі

    Кліренс доцетакселу не змінювався у хворих із легкою або помірною затримкою рідини в організмі; даних про кліренс доцетакселу у хворих із тяжкою затримкою рідини в організмі немає.

    Комбінована терапія.

    При застосуванні у комбінації з іншими препаратами доцетаксел не впливав на кліренс доксорубіцину та рівень доксорубіцину (та його метаболітів) у плазмі крові. Фармакокінетика доцетакселу, доксорубіцину та циклофосфаміду не змінювалася при їх одночасному застосуванні.

    Клінічне дослідження I фази, в якому оцінювався вплив капецитабіну на фармакокінетику доцетакселу та навпаки, не виявив ні впливу капецитабіну на фармакокінетику доцетакселу (Cmax та AUC), ні впливу доцетакселу на фармакокінетику відповідного метаболіту капецитабіну — 5′-DFUR (5′-дезокси-5-фторуридину).

    Кліренс доцетакселу, що застосовувався у комбінації з цисплатином, був подібний до того, що спостерігався при монотерапії доцетакселом. Фармакокінетичний профіль цисплатину, введеного одразу після інфузії доцетакселу, є подібним до того, що спостерігався при монотерапії цисплатином.

    Комбіноване застосування доцетакселу, цисплатину та 5-фторурацилу у 12 пацієнтів із солідними пухлинами не змінювало фармакокінетику жодного з цих лікарських препаратів.

    Вплив преднізону на фармакокінетику доцетакселу після стандартної премедикації дексаметазоном вивчався у 42 пацієнтів. Не спостерігалося якого-небудь впливу преднізону на фармакокінетику доцетакселу.

    Фармацевтичні характеристики

    Основні фізико-хімічні властивості: рідина від блідно-жовтого до коричнювато-жовтого кольору.

    Термін придатності.

    2 роки.

    Для упаковки 80 мг /4 мл, виробництва Санофі-Авентіс Дойчланд ГмбХ, Німеччина — 3 роки.

    Після відкриття флакону:

    Кожен флакон призначений для одного використання і має бути використаний негайно після відкриття. Якщо препарат не застосовується негайно, за тривалість та умови його зберігання відповідає користувач.

    Після додавання препарату в розчин для інфузії:

    З мікробіологічної точки зору в такому вигляді лікарський препарат має бути використаний негайно. Якщо препарат не застосовується негайно, за тривалість та умови його зберігання відповідає користувач. Рекомендується застосувати такий препарат протягом 6 годин при температурі нижче +25 °C (у тому числі із врахуванням години самої інфузії).

    Умови зберігання

    Зберігати в оригінальній упаковці для захисту від світла при температурі від +2 °С до +25 °С.

    Розчин для інфузій повинен бути використаний протягом наступних 6 годин при температурі нижче +25 °С, включаючи 1 годину інфузії (див. розділ «Термін придатності»).

    Упаковка

    Флакон 20 мг/мл.

    № 1: по 1 флакону об’ємом 7 мл у картонній коробці.

    Флакон 80 мг/4 мл.

    № 1: по 1 флакону об’ємом 7 мл у картонній коробці.

    Категорія відпуску

    За рецептом.

    Виробники

    Авентіс Фарма Дагенхем, Великобританія / Aventis Pharma Dagenham, United Kingdom.

    Санофі-Авентіс Дойчланд ГмбХ, Німеччина / Sanofi-Aventis Deutschland GmbH, Germany.

    Місцезнаходження

    Рейнхем Роуд Саус, Дагенхем Ессекс RM10 7XS, Великобританія / Rainham Road South, Dagenham Essex RM 10 7XS, United Kingdom.

    Індустріпарк Хьохст, Д-65926 Франкфурт-на-Майні, Німеччина / Industriepark Hоеchst, D-65926 Frankfurt am Main, Germany.

    Заявник

    ТОВ «Санофі-Авентіс Україна», Україна / Sanofi-Aventis Ukraine LLC, Ukraine.

Дата додавання: 12.07.2018 р.

Коментарі

Немає коментарів до цього матеріалу. Прокоментуйте першим

Додати свій