0
UA | RU

Нітроксолін (Nitroxoline)

Технолог

Склад і форма випуску

РечовинаКількість
Нітроксолін50 мг
№ UA/4040/01/01 від 26.06.2020
За рецептом
Класифікація
Лікарські засоби
Активна речовина

Актуальна інформація

Інфекції сечовивідних шляхів (ІСШ) ― дуже поширене захворювання, що уражує всі верстви населення. Його найбільш частими збудниками є Escherichia coli та інші види Enterobacteriaceae. Також у якості патогенів були виявлені грампозитивні бактерії, такі як стафілококи й ентерококи, і грамнегативні неферментуючі бактерії, такі як Pseudomonas aeruginosa (Wagenlehner F.M.E. et al., 2003; Naber K. G. et al., 2008). Причиною ж фунгемії може бути Candida spp., яка в основному виявляється у пацієнтів з факторами ризику, наприклад з ослабленим імунітетом або з інфекціями, викликаними чужорідними тілами (Bukhary Z.A. et al., 2008). Підвищення лікарської стійкості бактерій у всьому світі стало загальною терапевтичною проблемою. У деяких країнах показники резистентності кишкової палички щодо триметоприму і ко-тримоксазолу значно перевищують 20% поріг, прийнятий для емпіричної терапії (Tandogdu Z. et al., 2013). Хоча в багатьох країнах він все ще нижче 20%. У всіх країнах також підвищуються показники стійкості кишкової палички до фторхінолонів. Тому ко-тримоксазол, триметоприм, фторхінолони (Warren JW et al., 1999), а також амоксицилін з клавулановою кислотою і без неї, пероральні цефалоспорини в багатьох сучасних посібниках у якості антибактеріальних препаратів першої лінії для лікування неускладнених ІСШ (циститу) не рекомендуються (Gupta K. et al., 2011; Grabe M. et al., 2014; Wagenlehner F.M.E. et al., 2014). Таким чином, сьогодні в основному рекомендуються більш «старі пероральні антибактеріальні препарати», такі як фосфоміцин, трометамол, нітрофурантоїн, які до сих пір зберігають свою антибактеріальну активність відносно кишкової палички та інших уропатогенів у якості препаратів першої лінії в терапії даних захворювань (Grabe M. et al., 2014). Але необхідно шукати інші альтернативи.

Цей давно відомий нітроксолін

В епоху підвищення множинної лікарської стійкості старі антибактеріальні препарати, такі як нітроксолін, знову привертають до себе увагу в якості пероральних терапевтичних або профілактичних лікарських засобів при гострих інфекціях сечовивідних шляхів (ІСШ). З 1962 р. нітроксолін застосовується для лікування і профілактики гострих і рецидивуючих ІСШ, викликаних кишковою паличкою, у дітей і дорослих (Naber K.G. et al., 2014). У деяких країнах його призначають при катетерасоційованих інфекціях, це пов’язано з його антибіоплівочними властивостями (Kresken M. et al., 2014; El Sakka N. et al., 2016; Abouelhassan Y. et al. 2017). Але застосовують препарат тільки в країнах Східної Європи, а також у Німеччині, де лікарська стійкість до кишкової палички все ще залишається низькою (Kresken M. et al., 2014). Однак клінічна ефективність нітроксоліну не була переконливо продемонстрована (Huttner A. et al., 2015; Muller A.E. et al., 2016; Forstner C. et al., 2018). Хоча кілька досліджень in vitro продемонстрували його активність проти уропатогенів, а метааналіз 4 клінічних досліджень показав терапевтичну ефективність при порівнянні нітроксоліну з ко-тримоксазол або норфлоксацином, але відсутні добре структуровані рандомізовані клінічні дослідження, щоб довести його ранню ефективність при ІСШ (Hof H. et al., 2017).

У цілому для «старих антибактеріальних препаратів», таких як нітроксолін, дуже важливими є дані щодо їх фармакокінетики (ФК) у відповідних рідинах: плазмі крові, сечі. Але цієї інформації дуже мало або вона взагалі відсутня (Muller A.E. et al., 2015). І цей факт є важливим обмеженням, оскільки застосування нітроксоліну збільшилося, а оптимізація ФК покращує результати лікування пацієнтів і зводить до мінімуму ризик виникнення лікарської стійкості (Mouton J.W. et al., 2011; Roberts J.A. et al., 2012). Знання ФК також необхідні в якості вихідних даних для моделей фармакодинаміки (ФД) in vitro, щоб дослідити вплив концентрації антибіотиків на патоген в організмі людини і, таким чином, встановити клінічні контрольні точки (діаметр зони пригнічення росту бактерій і мінімальну переважну концентрацію (МПК)) .

Механізм дії нітроксоліну

Нітроксолін (8-гідрокси-5-нітрохінолін) не належить до групи нітрофуранів. Це похідне гидроксихіноліну вважається структурно не пов’язаним з будь-яким іншим класом лікарських засобів. Стандартна терапевтична доза препарату ― 250 мг кожні 8 год (Kresken M. et al., 2014). Механізм дії нітроксоліну ґрунтується на хелатуванні з різними двовалентними катіонами металів, що призводить до пригнічення бактеріальної адгезії до епітеліальних клітин сечового міхура, це, у свою чергу, обумовлює бактеріостатичний ефект, який посилюється в кислих середовищах (Pelletier C. et al., 1995; Dorsch R. еt al., 2015; El Sakka N. et al., 2016). Спектр його активності включає кишкову паличку, Staphylococcus aureus, штами Acinetobacter baumannii (Abouelhassan Y. et al. 2017). Рівень резистентності кишкової палички до нітроксоліну, як і раніше, низький, можливо, через застосування низьких доз препарату (Kresken M. et al., 2014).

Клінічне застосування нітроксоліну

Дані in vitro дозволяють припустити, що нітроксолін буде ефективний у лікуванні неускладнених ІСШ (El Sakka N. et al., 2016; Hof H. et al. 2017). У метааналізі 4 контрольованих досліджень вивчені результати терапії 234 жінок з ІСШ, які отримували 250 мг нітроксоліну кожні 8 год, група порівняння ― 232 жінки, які приймали ко-тримоксазол або норфлоксацин (Naber K. G. et al., 2014). Результати дослідження свідчать про порівнянну токсичність (з групою порівняння) і мікробіологічну ефективність, яка визначається як зниження бактеріурії з ≥105 до <104 КУО/мл через 7–13 діб після закінчення терапії; це зниження спостерігалося у >90% пацієнтів після 5 (гостра ІСШ) або 10 (рецидивна ІСШ) діб лікування. Клінічна ефективність визначалася як зменшення вираженості симптомів, було зафіксовано, що вона була подібною в групах лікування (Naber K.G. et al., 2014). Крім того, вчені дійшли висновку, що стабільні концентрації в сечі препарату в дозі 250 мг кожні 8 год у здорових добровольців мали бактеріостатичну активність in vitro протягом 24 год.

Однак зафіксували й протилежний результат у проспективному дослідженні, у якому нітроксолін вводили в зареєстрованій дозі протягом 7 днів 30 госпіталізованим геріатричним пацієнтам з ІСШ (Forstner C. et al., 2018). Тільки 17 пацієнтам вдалося провести терапію за планом, тому висновки за результатами терапії були обмежені. Мікробіологічний результат визначали наступним чином: на 12-й день терапії брали сечу на аналіз (проводили бакпосів), у результаті зафіксували зниження бактеріурії з ≥105 до <104КОЕ/мл. Але ці результати не зафіксовано у пацієнтів похилого віку із супутніми захворюваннями (наприклад цукровий діабет) або з катетерасоційованими чи іншими ускладненими ІСШ. Клінічні симптоми все ще відмічали у 23,5% пацієнтів на 7-й день. Дослідження припинили достроково, що пов’язано з негативними результатами мікробіологічної та клінічної відповіді. Оскільки концентрації в сечі некон’югованої і кон’югованої форми можна було порівняти з такими у здорових добровольців (група порівняння), малоймовірно, що різниця в мікробіологічних показниках була обумовлена відмінністю в діях. Тому статичного результату щодо нітроксоліну може бути недостатньо для успішного лікування інфекцій сечовивідних шляхів у популяції пацієнтів, з яких у 50% відзначені ускладнення (пов’язані з катетером) ІСШ (Wagenlehner F.M.E. et al., 2014). Ймовірно, для лікування цієї групи пацієнтів можуть призначати бактерицидні антибіотики. Навпаки, цього статичного результату було досить для успішного лікування 90% пацієнтів з неускладненими ІСШ, як показано в метааналізі (Naber K.G. et al., 2014).

У цілому в даний час є лише скромні докази раннього мікробіологічного і клінічного успіху застосування нітроксоліну в якості терапії при ІСШ. Однак слід враховувати різницю між різними групами пацієнтів. У терапії молодих і відносно здорових жінок з ІСШ нітроксолін може бути одним із можливих варіантів перорального лікування. При терапії ж пацієнтів старшого віку з великою кількістю супутніх захворювань нітроксолін виявився не зовсім відповідним препаратом (підтверджено результатами мікробіологічних досліджень). Для оцінки істинної ефективності препарату необхідне проведення рандомізованих клінічних досліджень з більш тривалим періодом спостереження і чітко визначеними клінічними результатами. Додаткові дослідження необхідні для вивчення антибактеріальної активності його метаболітів; у той же час його застосування повинно бути ретельно продумано (Rixt A. Wijma et al., 2018).

Нітроксолін: новий вектор застосування

В останні роки стає популярним процес повторного (іншого) застосування препаратів, так званий процес виявлення нових напрямків застосування (дуже часто кардинально протилежних) вже існуючих лікарських засобів. Основною перевагою цього підходу є те, що фармакокінетичні, фармакодинамічні і токсичні профілі відомих лікарських засобів зазвичай добре вивчені (Gupta S.C. et al., 2013; Shim J.S. et al., 2014). Таким чином, наприклад, вивчення протиракової активності існуючих препаратів дає можливість швидко просувати терапевтичні стратегії в клінічні дослідження. Для швидкого просування застосування нітроксоліну для протиракового лікування в клінічних дослідженнях була проведена системна доклінічна фармакодинамічна оцінка нітроксоліну, щоб підтвердити його протиракову активність, обрати типи злоякісних пухлин, які піддаються терапії нітроксоліном, і забезпечити режим стандартної дози для майбутніх клінічних досліджень.

Останнім часом нітроксолін привернув велику увагу завдяки своїм потужним протираковим властивостями. Вперше за допомогою двох паралельних скринінгів він був ідентифікований як ефективний інгібітор ангіогенезу (Shim J. S. et al., 2010). Після цього додаткові дослідження підтвердили протиракову активність нітроксоліну і додатково продемонстрували його протираковий механізм (Shim J.S. et al., 2010; Jiang H. et al., 2011; Lazovic J. et al., 2015). Зокрема, нітроксолін продемонстрував сильну протиракову активність проти різних типів ракових клітин, включаючи лімфому, лейкоз, гліому, рак сечового міхура, рак молочної залози, рак підшлункової залози і рак яєчника (Shim J.S. et al., 2010; Jiang H. et al., 2011; Lazovic J. et al., 2015). Поряд з пригніченням ангіогенезу, нітроксолін також здатний викликати апоптоз ракових клітин (Lazovic J. et al., 2015) і пригнічувати їх міграцію й інвазію (Mirković B. et al., 2011). Нітроксолін (препарат для лікування інфекції сечовивідних шляхів) продемонстрував великий потенціал у якості нового препарату в терапії пухлин.

Було встановлено, що низьких доз нітроксоліну (30 мг/кг маси тіла 2 р/добу) було досить для значного інгібування урологічного зростання пухлини на моделях з ортотопічними мишами. Більш високі дози нітроксоліну (60–240 мг/кг маси тіла 2 р/добу) продемонстрували явно підвищену протиракову ефективність без відповідного підвищення токсичності.

Крім того, у результаті дослідження було встановлено, що нітроксоліну сульфат, один з найбільш поширених метаболітів нітроксоліну в сечі, може ефективно пригнічувати проліферацію клітин T24 і HUVEC. Сульфатна кон’югація підвищує розчинність у воді вихідного лікарського засобу нітроксоліну, щоб забезпечити ниркову екскрецію; однак це знижує розчинність нітроксоліну в ліпідах, ускладнюючи проходження нітроксоліну сульфату через клітинну мембрану і його протиракову активність. Хоча нітроксоліну сульфат продемонстрував відносно низьку протиракову активність порівняно з вихідним препаратом нітроксоліну в одному з досліджень, його високі концентрації і рівні екскреції з сечею в 30–60 разів вище, ніж у нітроксоліну (Wagenlehner F.M. et al., 2014). А це означає, що його може бути досить для пригнічення росту пухлини. Результати дослідження значною мірою підвищили можливість використання нітроксоліну для клінічного протиракового застосування, особливо в лікуванні раку сечового міхура.

Таким чином, у дослідженні продемонстровано, що нітроксолін і його метаболіт ― нітроксоліну сульфат володіють потужним протираковим потенціалом в терапії урологічних пухлин, і схема застосування нітроксоліну для лікування інфекції сечовивідних шляхів у людини виявилася ефективною і при лікуванні урологічного раку. Ці результати на додаток до добре відомих профілів безпеки нітроксоліну і чітко визначених фармакокінетичних властивостей дозволять успішно просунути нітроксолін в клінічну фазу II в Китаї для лікування нем’язово-інвазивного раку сечового міхура (Zhang Q.I. et al., 2016).

Інструкція МОЗ

Склад

діюча речовина: 1 таблетка містить нітроксоліну 50 мг;

допоміжні речовини: лактози моногідрат, крохмаль картопляний, тальк, магнію стеарат, кремнію діоксид колоїдний безводний, цукор білий, повідон 25, титану діоксид (Е 171), желатин, магнію карбонат важкий, поліетиленгліколь 6000 (макрогол 6000), жовтий захід FCF (Е 110).

Лікарська форма

Таблетки, вкриті оболонкою.

Основні фізико-хімічні властивості: таблетки круглої форми, вкриті оболонкою, від жовто-оранжевого до оранжевого кольору, верхня та нижня поверхня яких опуклі.

На розламі при розгляданні під лупою видно ядро, оточене двома суцільними шарами.

Фармакотерапевтична група

Антибактеріальні засоби для системного застосування. Інші антибактеріальні засоби. Нітроксолін.

Код АТХ J01Х Х07.

Фармакологічні властивості

Фармакодинаміка.

Нітроксолін — синтетичний уроантисептик, що діє за механізмом хелатування. Він блокує функцію ферменту, зв’язуючи іони металів у ферментах мікроорганізмів, запобігаючи таким чином зв’язуванню цих ферментів зі специфічним субстратом. Це призводить до бактеріостатичного, бактерицидного і фунгіцидного ефекту. У субінгібуючих концентраціях у сечі нітроксолін як у початковому стані, так і в глюкуронідній формі пригнічує фіксацію уропатогенної бактерії Escherichia coli в епітелії сечостатевого тракту.

Нітроксолін ефективний щодо широкого спектра грампозитивних, грамнегативних бактерій і грибів. Спектр його антибактеріальної та протигрибкової активності поширюється на більшість мікроорганізмів, що інфікують сечовивідні шляхи.

До мікроорганізмів, чутливих до нітроксоліну, належать Escherichia coli, Ureaplasma urealyticum, Mycoplasma hominis, Candida spp., Torulopsis spp.

До мікроорганізмів, частково чутливих до нітроксоліну, належать Proteus spp., Staphylococcus spp.

До мікроорганізмів, нечутливих до нітроксоліну, належать Pseudomonas spp., Providencia spp., Klebsiella spp., Enterobacter spp., Serratia spp., анаеробні бактерії.

Також встановлена чутливість до нітроксоліну стрептококів, Corynebacterium diphteriae, Enterococcus spp., Salmonella spp., Shigella spp., Neisseria gonorrhoeae та Hemophillus influenzae.

Фармакокінетика.

Нітроксолін швидко та майже повністю (90%) всмоктується з травного тракту після перорального застосування. Середня пікова концентрація у плазмі крові після разової пероральної дози 200 мг досягається через 1,5–2 години і становить 4–4,7 мг/л. Період напіввиведення із сироватки крові становить приблизно 2 години. Після застосування внутрішньо нітроксоліну досягаються високі концентрації у сечі як кон’югованого, так і некон’югованого нітроксоліну. Нітроксолін метаболізується у печінці, де він кон’югує з глюкуроновою і сірчаною кислотою. Нітроксолін виводиться у вигляді глюкуроніду, в основному, з сечею (55–60%) і меншою мірою — з жовчю. Тільки 5% виводиться з сечею у некон’югованій активній формі.

Клінічні характеристики

Показання

Гострі, хронічні та рецидивуючі інфекції сечовивідних шляхів, спричинені грампозитивними та грамнегативними мікроорганізмами і грибами, чутливими до нітроксоліну.

Профілактика рецидивуючих інфекцій сечовивідних шляхів.

Протипоказання

Підвищена чутливість до нітроксоліну або до будь-якого компонента препарату, а також до хінолінів; тяжка печінкова та ниркова недостатність (кліренс креатиніну менше 0,33 мл/с).

Взаємодія з іншими лікарськими засобами та інші види взаємодій

Нітроксолін не слід застосовувати разом із препаратами, що містять гідроксихіноліни або їх похідні.

При одночасному застосуванні з антацидними засобами, які містять магній, всмоктування Нітроксоліну сповільнюється.

Нітроксолін знижує ефективність налідиксової кислоти.

При сумісному застосуванні з препаратами групи тетрацикліну спостерігається сумація ефектів кожного препарату.

При застосуванні з ністатином та леворином відзначається потенціювання дії.

Не слід поєднувати нітроксолін із нітрофуранами для уникнення сумації негативного нейротропного ефекту.

Особливості застосування.

З обережністю призначати препарат пацієнтам із порушеннями функції нирок через можливість кумуляції нітроксоліну. З обережністю препарат призначати пацієнтам із катарактою. При повторному та тривалому лікуванні високими дозами галогенопохідних гідроксихіноліну описані випадки розвитку периферичного невриту та невриту зорового нерва. Нітроксолін є нітропохідним хіноліну і для нього такі побічні явища не спостерігалися, однак рекомендується дотримуватися обережності при лікуванні нітроксоліном — такі пацієнти мають перебувати під ретельним наглядом лікаря. Лікування не має перевищувати 4 тижнів без додаткового медичного обстеження.

Препарат містить лактозу, тому пацієнтам з рідкісними спадковими формами непереносимості галактози, недостатністю лактази або синдромом глюкозо-галактозної мальабсорбції не слід застосовувати препарат.

Застосування у період вагітності або годування груддю.

Безпека та ефективність застосування препарату у період вагітності або годування груддю не встановлені, тому нітроксолін не слід призначати у ці періоди.

Здатність впливати на швидкість реакції при керуванні автотранспортом або іншими механізмами.

Немає даних про негативний вплив препарату на швидкість реакції при керуванні автотранспортом або роботі з іншими механізмами.

Спосіб застосування та дози

Дорослі: рекомендована добова доза — 400–800 мг, розподілена на 4 прийоми. Середня добова доза становить 400 мг (по 2 таблетки 4 рази на добу до їди). При тяжких захворюваннях добову дозу можна збільшити до 800 мг (по 4 таблетки 4 рази на добу). Максимальна добова доза для дорослих становить 800 мг.

Діти віком від 3 років: рекомендована добова доза становить 200–400 мг (по 1–2 таблетки 4 рази на добу до їди).

Тривалість лікування визначає лікар залежно від характеру та перебігу захворювання. При хронічних інфекціях препарат призначати повторними курсами тривалістю 2 тижні з двотижневими перервами (курс лікування може тривати кілька місяців).

Порушення функції нирок.

Пацієнтам із помірною нирковою недостатністю (кліренс креатиніну більше 0,33 мл/с) звичайну дозу слід зменшити вдвічі.

Порушення функції печінки.

При порушенні функції печінки звичайну дозу слід зменшити вдвічі.

Пацієнти літнього віку.

Корекція дози не потрібна.

Діти.

Дітям віком до 3 років не рекомендується застосування препарату у формі таблеток, вкритих оболонкою.

Передозування

Інформація щодо передозування нітроксоліном відсутня. Лікування симптоматичне.

Побічні реакції

З боку шлунково-кишкового тракту: у поодиноких випадках можливі диспептичні явища (нудота, блювання, вздуття, втрата апетиту), яких можна запобігти, застосовуючи препарат під час їди.

З боку печінки і жовчовивідних шляхів: зниження активності трансаміназ, порушення функції печінки.

З боку імунної системи: можливі алергічні реакції, такі як шкірні висипання, свербіж, що швидко минають після припинення застосування препарату; дуже рідко — алергічні реакції з розвитком тромбоцитопенії.

З боку нервової системи: рідко — головний біль, атаксія, парестезії, полінейропатія.

З боку нирок: зменшення вмісту сечової кислоти у плазмі крові.

Оскільки нітроксолін виводиться нирками, сеча забарвлюється в інтенсивний жовтий колір.

Інші: загальна слабкість, тахікардія.

Препарат містить барвник жовтий захід FCF (Е 110), який може провокувати алергічні реакції, у тому числі астму. Особливо це стосується пацієнтів із підвищеною чутливістю до ацетилсаліцилової кислоти.

Термін придатності

4 роки.

Умови зберігання

Зберігати в оригінальній упаковці при температурі не вище 25 °С.

Зберігати в недоступному для дітей місці.

Упаковка

По 10 таблеток у блістері; по 1 або по 5 блістерів у пачці з картону.

По 10 таблеток у блістері; по 80 блістерів у коробці з картону.

Категорія відпуску

За рецептом.

Виробник

ПрАТ «Технолог».

Місцезнаходження виробника та адреса місця провадження його діяльності

Україна, 20300, Черкаська обл., місто Умань, вулиця Стара прорізна, будинок 8.

Дата додавання: 19.10.2021 р.
© Компендіум 2019

Діагнози, при яких застосовують Нітроксолін

Гострий тубулоінтерстиціальний нефрит МКХ N10
Гострий цистит МКХ N30.0
Захворювання нирок МКХ N28.9
ЗНО (злоякісне новоутворення) нирки, крім ниркової миски МКХ C64
Інші камені в нижніх відділах сечових шляхів МКХ N21.8
Ниркова колька МКХ N23
Урогенітальні інфекції МКХ N39.0
Хронічний епідидиміт МКХ N45.9
Цистит МКХ N30.9

Рекомендовані аналоги Нітроксолін:

5-Нок
таблетки, вкриті оболонкою 50 мг, № 50
Sandoz
Спеціалізований мобільний додаток
для пошуку інформації про лікарські препарати
Наведіть камеру на QR-код, щоб завантажити
На нашому сайті застосовуються файли cookies для більшої зручності використання та покращенняя роботи сайту. Продовжуючи, ви погоджуєтесь з застосуванням cookies.
Developed by Maxim Levchenko