Норфлоксацин (Norfloxacinum)
Норфлоксацин - 400 мг
Норфлоксацин — це синтетичний антибіотик, що належить до класу фторхінолонів. У даний час існує пероральна лікарська форма, яка показана для лікування інфекцій сечовивідних шляхів. Також 0,3% розчин норфлоксацину використовують в офтальмології. Молекулярною мішенню для норфлоксацину є ДНК-гіраза, яка регулює реплікацію ДНК. Норфлоксацин — антибіотик широкого спектра дії. Атом фтору в положенні 6 відповідає за широкий спектр активності в порівнянні з хінолонами першого покоління. Норфлоксацин є бактерицидним препаратом. Кількість стійких до норфлоксацину штамів невелика, і в даний час плазмід резистентності (невеликі молекули ДНК, які зустрічаються у бактерій і здатні до автономної реплікації, забезпечують стійкість бактерії до антибіотиків) не спостерігається. Це пояснює активність норфлоксацину щодо клінічних ізолятів бактерій, лікарська стійкість яких опосередкована плазмідами. Не існує перехресної резистентності між хінолонами й іншими класами препаратів, за винятком лікарської стійкості, пов’язаної зі змінами в бактеріальних білках зовнішньої мембрани. Зниження чутливості до норфлоксацину спостерігається в разі стійкості бактерій до хінолонів першого покоління. Вищезазначені властивості сприяють застосуванню норфлоксацину в офтальмології в формі розчину. Цей препарат є препаратом першого ряду для лікування поверхневих очних інфекцій і другого ряду — для терапії інфекцій, викликаних організмами, стійкими до інших препаратів (Grosset J. et al., 1990).
Фармакокінетика
Тільки близько 30–40% пероральної дози норфлоксацину швидко всмоктується. Сmax у плазмі крові (1,5 мкг/мл) досягається через 1–2 год після per os 400 мг препарату. Їжа може затримати всмоктування препарату. Норфлоксацин на 14% зв’язується з білками плазми крові, він має високу здатність розчинятися в ліпідах, при подальшому розподілі і хорошому проникнення його в органи і тканини. Норфлоксацин добре проникає в сечостатеву систему, через плаценту, гематоенцефалічний бар’єр. Відносно високі концентрації препарату досягаються в жовчі. Період напіврозпаду становить 3–4 год, але може бути більше (6,5 год) для пацієнтів з нирковою недостатністю (кліренс креатиніну (КК) <30 мл/хв на 1,73 м2). Норфлоксацин найменше розчинний при рН сечі 7,5. 30% дози препарату виділяється нирками в незміненому вигляді. Це відбувається протягом 24 год з моменту прийому препарату, і за рахунок цього утворюються високі концентрації препарату в сечі. У сечі також були ідентифіковані метаболіти норфлоксацину, тому було зроблено висновок, що частина препарату виводиться у вигляді метаболітів, вони теж мали антибактеріальну активність. 30% прийнятої внутрішньо дози виводиться з калом.
Показання. Дози
Норфлоксацин є фторхінолоновим антибактеріальним препаратом, властивості якого аналогічні властивостям ципрофлоксацину, але він, як правило, менш ефективний in vitro. Норфлоксацин призначають в основному для терапії інфекцій сечовивідних шляхів (ІСШ) і неускладненій гонореї. Норфлоксацин призначають перорально. Приймати препарат слід всередину, обов’язково дотримуватися часових періодів (1 год до або через 2 год після прийому їжі та/або рідини). При ІСШ терапевтична доза — 400 мг 2 рази на добу протягом 3–10 днів. Період лікування при хронічних рецидивуючих ІСШ становить до 12 тиж; проте можливе зниження дози (400 мг 1 раз на добу), якщо спостерігається адекватна відповідь організму на препарат протягом перших 4 тиж терапії. Якщо ж розглядати терапію гострого або хронічного простатиту, то слід призначати 28-денний курс лікування; дозування — 400 мг 2 рази на добу. Разовий пероральний прийом 800 мг призначається при лікуванні неускладненої гонореї. Очні краплі, що містять 0,3% розчин норфлоксацину, застосовують при лікуванні очних інфекцій. Для пацієнтів з нирковою недостатністю під час терапії з приводу ІСШ дозу норфлоксацину слід знизити до 400 мг 1 раз на добу.
Норфлоксацин не проявляє активності по відношенню до Chlamydiaceae, мікоплазмів або мікобактерій.
Особливі групи пацієнтів
Фармакокінетика похідних фторхінолонів широко вивчалася у пацієнтів з різним ступенем хронічної ниркової недостатності. Їх кінетичні профілі залежать від шляхів елімінації і ступеня метаболічної трансформації. Ниркова недостатність суттєво не змінює кінетику препаратів цієї групи. Для нових же хінолонів зниження швидкості клубочкової фільтрації нижче 20–30 мл/хв викликає збільшення кінцевого напіввиведення і зниження плазмового і ниркового кліренсу (при нирковій недостатності). Препарати цієї групи погано видаляються за допомогою гемодіалізу. Необхідно коригувати дозу, особливо коли у пацієнта відзначається тяжка ниркова недостатність і він приймає препарати, які майже виключно виводяться через нирки в незміненому вигляді (Fillastre J.P. et al., 1990).
Дослідження
У літературі систематизована маса досліджень щодо ефективності Норфлоксацину в різних групах пацієнтів і при лікуванні різних захворювань. Розглянемо лише деякі з них.
Були досліджені ефективність і безпека 0,3% офтальмологічного розчину норфлоксацину у 120 пацієнтів з бактеріальним кон’юнктивітом або блефаритом. Пацієнти відбиралися для дослідження за наступним принципом: якщо у них була виявлена гіперемія кон’юнктиви і хоча б 3 з наступних критеріїв: а) симптоми поверхневої очної інфекції; б) гнійні виділення; в) кірка вій і г) потовщені червоні краї повік. Після взяття зразка для визначення збудника з краю кон’юнктиви або вій тестований препарат вводили в інфіковане око з періодичністю кожні 2 год протягом однієї доби, а потім 4 рази на добу протягом одного тижня. Із 120 добровольців, які брали участь в дослідженні, 84,1% були вилікувані. Серйозних побічних реакцій не спостерігалося (Huber-Spitzy V. et al., 1991).
Далі були оцінені ефективність і безпека застосування Норфлоксацину у 18 дітей з інфекційними захворюваннями. Призначали дози від 5,6 до 18,8 мг/кг/добу для прийому всередину. Причинами запальних захворювань були бактерії Campylobacter jejuni в 3 випадках, Salmonella typhimurium — в 1, Staphylococcus aureus — в 2, Haemophilus influenzae — в 1 і невідомі — в 11 випадках. За винятком 1 штаму S. aureus, всі бактерії, згадані вище, були знищені. Клінічні ефекти були чудовими у 8 пацієнтів, хорошими — у 8, поганими — у 2, а загальна ефективність становила 88,9%. Серйозних побічних ефектів або аномальних результатів лабораторних досліджень не виявлено. Ці результати показали, що норфлоксацин є ефективним лікарським засобом при інфекційних захворюваннях у педіатрії (Jpn J Antibiot et al., 1990). Однак, що стосується нашої країни, Норфлоксацин не призначають дітям та підліткам.
Рецидиви ІСШ часто відзначають у великої кількості людей у різних країнах. У більшості жінок з рецидивуючими ІСШ відзначають анатомічно правильну будову сечостатевої системи. Однак вважається, що джерелом інфекції є бактерії, що знаходяться в калі, звідки походить їх подальша вагінальна і періуретральна колонізація. Фторхінолони, наприклад норфлоксацин, діють шляхом пригнічення А-субодиниці ДНК-гірази, необхідного бактеріального ферменту. Плазмідопосередкована резистентність до фторхінолонів, як повідомляється, не виникає, але може розвинутися бактеріальна стійкість, яка часто є нестабільною формою резистентності. Норфлоксацин здатний вибірково дезактивувати бактерії, що знаходяться в анальній ділянці, і знищувати потенційні патогени з періуретральной ділянки на період до 1 року. Крім того, попередні дані дають підстави припускати, що Норфлоксацин може запобігти катетерасоційованій грамнегативній бацилурії в середньому протягом 17 днів. Дані, що стосуються 1130 інфікованих пацієнтів, які отримували норфлоксацин, свідчать, що розвиток резистентності відзначають нечасто (1,7%) (Goldstein E.J. et al., 1991).
У 7 дослідженнях складних і рецидивних ІСШ 285 пацієнтів отримували Норфлоксацин 400 мг 2 рази на добу протягом 7–90 днів. Більшість пацієнтів були чоловіками, багато — похилого віку. Основними захворюваннями у пацієнтів були нефролітіаз, пієлонефрит, простатит, бактеріальний простатит, рак передміхурової залози, заочеревенний фіброз, квадриплегія/параплегія, нейрогенний сечовий міхур і стриктура уретри. Багато інфекції були викликані Pseudomonas aeruginosa або іншими штамами, резистентними до багатьох антибактеріальних препаратів. Понад 95% бактеріальних ізолят до лікування були сприйнятливими до норфлоксацину. Показник бактеріологічного лікування становив 67–100%. З 45 пацієнтів з хронічним бактеріальним простатитом 40 (89%) були вилікувані. І лише в кількох випадках терапії виявлена бактеріальна резистентність. З 29 рецидивуючих інфекцій 6 (20%) були викликані стійкими бактеріями. Побічні реакції були нечастими і незначними і рідко потребували припинення терапії. Норфлоксацин, мабуть, є ефективним лікарським засобом з чудовим профілем безпеки для лікування складних і рецидивних ІСШ (Schaeffer A.J. et al., 1990).
Був також представлений огляд всесвітніх клінічних досліджень норфлоксацину для лікування неускладнених ІСШ у 215 пацієнтів. Майже всі пацієнти отримували 400 мг 2 рази на добу протягом 3–15 днів. Бактеріологічна ерадикація була досягнута більше ніж у 90% пацієнтів. Короткострокова терапія (3 дні) норфлоксацином виявилася настільки ж ефективною і добре переносимою, як і звичайна 10–14-денна схема терапії при лікуванні неускладнених ІСШ нижніх відділів сечовивідних шляхів. Загальна частота побічних ефектів, пов’язаних з препаратом, становила 2,3% (Miano L. et al., 1990).
Одне з досліджень було проведено для визначення переваги терапії гострої неускладненої ІСШ у жінок одноразовою дозою норфлоксацину в порівнянні з 3 днями терапії норфлоксацином, а також оцінені побічні ефекти. Це було багатоцентрове рандомізоване подвійне сліпе дослідження. Жінки з гострою неускладненою ІСШ були розділені для отримання норфлоксацину 800 мг — разова доза або 400 мг 2 рази на добу (3 дні). Клінічні і лабораторні оцінки були отримані до початку терапії, а також через 3 і 7 днів, 4–6 тиж після початку терапії. Результати виявилися такими: у 83 жінок, які отримували 3-денну терапію, відмічено значно покращений результат порівняно з 73 жінками, які отримували одноразову терапію (порівняння проводилися через 3 і 7 днів після початку терапії). Через 4–6 тиж 88% суб’єктів, які отримали 3-денну терапію, були вилікувані в порівнянні з 78% (інфекція не піддалася терапії) тих, які отримували однодозову терапію. Триденна і однодозова терапія були призначені проти одного і того самого збудника інфекції — Escherichia coli і виявилися ефективними. Однак однодозова терапія була значно менш ефективною для інших бактерій, у першу чергу через неефективність лікування інфекції, викликаної Staphylococcus saprophyticus. Жінки віком старше 40 років були значно менш схильні до лікування під час застосування як схеми лікування, так і однодозової терапії. Побічні ефекти були однаковими для обох схем лікування.
Виходячи з вищевикладеного, можна зробити висновки, що 3 дні лікування норфлоксацином виявилися більш ефективними, ніж однодозова терапія для жінок з гострою неускладненою ІСШ. Ці два режими однаково ефективні для призначення при терапії інфекції, викликаної кишковою паличкою, але однодозова терапія неефективна при інфекції, викликаній S. saprophyticus (Saginur R. et al., 1992).
Цікавою є інформація за описаним дослідженням, наведена нижче, додамо, що в інструкції для застосування Норфлоксацину в нашій країні такого роду показання відсутні.
Норфлоксацин, пероральний фторхінолон (доза 400 мг на добу), порівнювали з плацебо в подвійному сліпому рандомізованому дослідженні для профілактики діареї мандрівників. У дослідженні брали участь співробітники військово-морських сил і корпусу морської піхоти, що знаходяться на береговій лінії в Олександрії, Єгипет. Усього було доступно 222 пацієнти (105 приймали норфлоксацин, 117 — плацебо). У групі плацебо у 26% (30/117) розвинулася гостра діарея в порівнянні з 2% (2/105) в групі норфлоксацину. У жодній групі не виявлено суттєвих побічних ефектів.