Крестор (Crestor^®)

1 таблетка містить: 10 мг розувастатину у вигляді 10,40 мг розувастатину кальцію.
Допоміжні речовини: лактоза, моногідрат; целюлоза мікрокристалічна, кальцію фосфат, кросповідон, магнію стеарат; плівкова оболонка: лактоза, моногідрат; гіпромелоза, гліцерол триацетат, титану діоксид (Е171), заліза оксид червоний (Е172).

Розувастатин - 10 мг

фармакодинаміка. Механізм дії. Розувастатин — це селективний та конкурентний інгібітор ГМГ-КоА-редуктази, ферменту, що визначає швидкість реакції та перетворює 3-гідрокси-3-метилглутарил кофермент А на мевалонат, попередник ХС. Основним місцем дії розувастатину є печінка, орган-мішень для зниження рівнів ХС.
Розувастатин збільшує кількість рецепторів ЛПНЩ на поверхні клітин печінки, посилюючи захоплення та катаболізм ЛПНЩ, та пригнічує печінковий синтез ЛПДНЩ, таким чином зменшуючи загальну кількість частинок ЛПДНЩ та ЛПНЩ.
Фармакодинамічна дія. Крестор знижує підвищений рівень ХС ЛПНЩ, загального ХС та ТГ і підвищує рівні ХС ЛПВЩ. Він також знижує рівні апоВ, ХС неЛПВЩ, ХС ЛПДНЩ, ТГ ЛПДНЩ та підвищує рівень апоА-І (табл. 1). Крестор також зменшує співвідношення ХС ЛПНЩ/ХС ЛПВЩ, загального ХС/ХС ЛПВЩ, ХС неЛПВЩ/ХС ЛПВЩ та апоВ/апоА-І.
Таблиця 1
Відповідь на дозу у пацієнтів із первинною гіперхолестеринемією типу IIa та IІb (відкоригована середня відсоткова зміна порівняно з вихідним рівнем)

Терапевтичний ефект досягається протягом 1 тиж після початку застосування лікарського засобу, 90% максимального ефекту — через 2 тиж. Максимальний ефект зазвичай досягається через 4 тиж та триває надалі.
Клінічна ефективність та безпека. Крестор ефективний у лікуванні дорослих із гіперхолестеринемією — із гіпертригліцеридемією або без неї — незалежно від раси, статі чи віку, а також у пацієнтів особливих груп, таких як хворі на цукровий діабет або пацієнти із сімейною гіперхолестеринемією.
За об’єднаними даними досліджень ІІІ фази, Крестор ефективно знижував рівні ХС у більшості пацієнтів із гіперхолестеринемією IIa та IIb типу (середній початковий рівень ХС ЛПНЩ близько 4,8 ммоль/л) до цільових значень, встановлених визнаним настановою Європейського товариства атеросклерозу (EAS; 1998); приблизно у 80% пацієнтів, які приймали лікарський засіб у дозі 10 мг, вдалося досягти нормативних цільових рівнів ХС ЛПНЩ за EAS (<3 ммоль/л).
У великому дослідженні 435 пацієнтів із гетерозиготною сімейною гіперхолестеринемією приймали Крестор у дозах 20–80 мг за схемою посиленого титрування дози. Сприятливий вплив лікарського засобу на показники ліпідів та досягнення цільових рівнів відзначався при всіх дозах. Після титрування до добової дози 40 мг (12 тиж лікування) ХС ЛПНЩ знизився на 53%. У 33% пацієнтів було досягнуто нормативних рівнів ХС ЛПНЩ за EAS (<3 ммоль/л).
У відкритому дослідженні посиленого титрування доз відповідь на застосування лікарського засобу Крестор у дозах 20–40 мг вивчалася у 42 пацієнтів (включаючи 8 дітей) із гомозиготною сімейною гіперхолестеринемією. У загальній популяції рівень ХС ЛПНЩ знизився в середньому на 22%.
У клінічних дослідженнях за участю обмеженої кількості пацієнтів спостерігався адитивний ефект лікарського засобу Крестор на зниження рівня ТГ при застосуванні у комбінації з фенофібратом та на підвищення рівнів ХС ЛПВЩ при застосуванні у комбінації з ніацином (див. ОСОБЛИВОСТІ ЗАСТОСУВАННЯ).
У багатоцентровому подвійному сліпому плацебо-контрольованому клінічному дослідженні (METEOR) 984 пацієнти віком 45–70 років із низьким ризиком розвитку ІХС (визначеним як ризик за Фрамінгемською шкалою <10% протягом 10 років), середнім значенням ХС ЛПНЩ 4,0 ммоль/л (154,5 мг/дл), але із субклінічним атеросклерозом (визначеним за збільшенням товщини комплексу інтима-медіа сонної артерії — ТКІМСА) були рандомізовані у дві групи та приймали один раз на добу або 40 мг розувастатину, або плацебо протягом 2 років. Порівняно із плацебо розувастатин значно сповільнював прогресування максимальної ТКІМСА у 12 точках сонної артерії на –0,0145 мм/рік (95% довірчий інтервал –0,0196, –0,0093; p<0,0001). Зміна порівняно з вихідним рівнем становила –0,0014 мм/рік (–0,12%/рік (статистично незначуща)) у групі розувастатину порівняно із прогресуванням +0,0131 мм/рік (1,12%/рік (p<0,0001)) у групі плацебо. Прямої кореляції між зменшенням ТКІМСА та зниженням ризику порушень з боку серцево-судинної системи не продемонстровано. До дослідження METEOR були залучені пацієнти із низьким ризиком ІХС, які не є представниками цільової популяції застосування лікарського засобу Крестор у дозі 40 мг. Дозу 40 мг слід призначати лише пацієнтам із тяжкою гіперхолестеринемією та високим ризиком серцево-судинних розладів (див. ЗАСТОСУВАННЯ).
В інтервенційному дослідженні розувастатину з метою обґрунтування застосування статинів як засіб первинної профілактики (JUPITER) вплив розувастатину на частоту значних атеросклеротичних серцево-судинних захворювань оцінювали у 17 802 чоловіків (≥50 років) та жінок (≥60 років).
Учасники дослідження були випадковим чином розподілені в групи плацебо (n=8901) або розувастатину в дозі 20 мг 1 раз на добу (n=8901) і їх спостерігали в середньому протягом 2 років.
Концентрація ХС ЛПНЩ знизилася на 45% (p<0,001) у групі розувастатину порівняно з групою плацебо.
У post-hoc аналізі даних підгрупи пацієнтів високого ризику із вихідним значенням >20% за Фрамінгемською шкалою (1558 учасників) виявлено значне зниження частоти комбінованої кінцевої точки, що охоплювала смерть від серцево-судинних подій, інсульт та інфаркт міокарда (р=0,028), у групі розувастатину порівняно з плацебо. Зниження абсолютного ризику становило 8,8 випадків на 1000 пацієнто-років. Показник загальної смертності залишався незміненим у цій групі високого ризику (р=0,193). У post-hoc аналізі даних підгрупи високого ризику (9302 учасники загалом) із вихідним значенням ≥5% за шкалою SCORE (екстрапольовано з метою включення даних учасників віком старше 65 років) виявлено значуще зниження частоти комбінованої кінцевої точки, що охоплювала смерть від серцево-судинних подій, інсульт та інфаркт міокарда (р=0,0003), у групі розувастатину порівняно з плацебо. Зниження абсолютного ризику, вираженого за частотою подій, становило 5,1 випадків на 1000 пацієнто-років. Показник загальної смертності у цій підгрупі високого ризику залишався незміненим (р=0,076).
У дослідженні JUPITER 6,6% учасників групи прийому розувастатину та 6,2% учасників групи плацебо припинили застосування досліджуваного лікарського засобу через небажані явища. Найбільш частими небажаними явищами, що призводили до припинення лікування, були міалгія (0,3% у групі розувастатину, 0,2% — плацебо), абдомінальний біль (0,03% у групі розувастатину, 0,02% — плацебо) та висип (0,02% у групі розувастатину, 0,03% — плацебо). Найбільш частими небажаними явищами, що спостерігалися у групі розувастатину із частотою, вищою або рівною відзначеній у групі плацебо, були інфекції сечових шляхів (8,7% у групі розувастатину, 8,6% — плацебо), назофарингіт (7,6% у групі розувастатину, 7,2% — плацебо), біль у спині (7,6% у групі розувастатину, 6,9% — плацебо) та міалгія (7,6% у групі розувастатину, 6,6% — плацебо).
Діти. У подвійному сліпому рандомізованому багатоцентровому плацебо-контрольованому 12-тижневому дослідженні (n=176; 97 учасників чоловічої та 79 — жіночої статі) із подальшим 40-тижневим періодом (n=173; 96 учасників чоловічої та 77 — жіночої статі) відкритого титрування дози розувастатину пацієнти віком 10–17 років (на II–IV стадії розвитку за Таннером, дівчата, у яких менструації почалися щонайменше 1 рік тому), із гетерозиготною сімейною гіперхолестеринемією протягом 12 тиж отримували розувастатин у дозі 5; 10 або 20 мг/добу або плацебо, після чого всі учасники щодня приймали розувастатин протягом 40 тиж. На початку дослідження вік близько 30% пацієнтів становив 10–13 років та близько 17; 18; 40 та 25% із них знаходились на ІІ, ІІІ, IV та V стадії розвитку за Таннером відповідно.
Рівень ХС ЛПНЩ знизився на 38,3; 44,6 та 50,0% відповідно у групах прийому розувастатину в дозі 5; 10 та 20 мг порівняно із 0,7% у групі плацебо.
Наприкінці 40-тижневого періоду відкритого титрування дози для досягнення цільового рівня (максимальна доза становила 20 мг 1 раз на добу) у 70 із 173 пацієнтів (40,5%) вдалося досягти цільового рівня ХС ЛПНЩ <2,8 ммоль/л.
Після 52 тиж досліджуваного лікування не виявлено жодного впливу на ріст, масу, індекс маси тіла (ІМТ) або статеве дозрівання (див. ОСОБЛИВОСТІ ЗАСТОСУВАННЯ). Це дослідження (n=176) неприйнятне для порівняння рідкісних небажаних явищ.
Розувастатин також вивчали у 2-річному відкритому дослідженні із цільовою титрацією дози у 198 дітей з гетерозиготною сімейною гіперхолестеринемією у віці 6–17 років (88 учасників чоловічої статі та 110 — жіночої статі, стадія розвитку за Таннером <II–V). Початкова доза для всіх пацієнтів становила 5 мг розувастатину один раз на добу. Пацієнтам віком 6–9 років (n=64) дозу титрували до максимальної дози 10 мг один раз на добу, а пацієнтам віком 10–17 років (n=134) — до максимальної дози 20 мг один раз на добу.
Після 24 міс лікування розувастатином середнє зниження від вихідного значення ХС ЛПНЩ, визначене за методом найменших квадратів, становило −43% (вихідний рівень: 236 мг/дл, 24-й місяць: 133 мг/дл). Для кожної вікової групи середнє зниження від вихідного значення ХС ЛПНЩ, визначене за методом найменших квадратів, становило −43% (вихідний рівень: 234 мг/дл, 24-й місяць: 124 мг/дл), −45% (вихідний рівень: 234 мг/дл, 24-й місяць: 124 мг/дл) та −35% (вихідний рівень: 241 мг/дл, 24-й місяць: 153 мг/дл) у вікових групах від 6 до <10, від 10 до <14 і від 14 до <18 років відповідно.
Результатом застосування розувастатину у дозах 5; 10 і 20 мг також були статистично значущі середні зміни у порівнянні з вихідними показниками таких вторинних змінних величин ліпідів і ліпопротеїнів: ХС ЛПВЩ, загальний ХС, ХС неЛПВЩ, ХС ЛПНЩ/ХС ЛПВЩ, загальний ХС/ХС ЛПВЩ, ТГ/ХС ЛПВЩ, ХС неЛПВЩ/ХС ЛПВЩ, апоВ, апоВ/апоА-І. Кожна з цих змін демонструвала поліпшення ліпідних реакцій і зберігалася протягом 2 років.
Після 24 міс лікування жодного впливу на ріст, масу тіла, ІМТ або статеве дозрівання виявлено не було (див. ОСОБЛИВОСТІ ЗАСТОСУВАННЯ).
У рандомізованому подвійному сліпому плацебо-контрольованому багатоцентровому перехресному дослідженні вивчали розувастатин у дозі 20 мг один раз на добу у порівнянні з плацебо за участю 14 дітей та підлітків (віком 6–17 років) з гомозиготною сімейною гіперхолестеринемією. Дослідження включало активну 4-тижневу підготовчу фазу з дотриманням дієти, під час якої пацієнтів лікували розувастатином у дозі 10 мг, перехресну фазу, що складалася з 6-тижневого періоду лікування розувастатином в дозі 20 мг із попереднім або подальшим 6-тижневим лікуванням плацебо, та 12-тижневу підтримуючу фазу, протягом якої всі пацієнти отримували 20 мг розувастатину. Пацієнти, які перебували на терапії езетимібом або аферезом, продовжували отримувати це лікування протягом усього дослідження.
Статистично значуще (p=0,005) зниження рівня ХС ЛПНЩ (22,3%; 85,4 мг/дл, або 2,2 ммоль/л) спостерігали через 6 тиж лікування розувастатином у дозі 20 мг у порівнянні з плацебо. Спостерігалося статистично значуще зниження рівня загального ХС (20,1%, р=0,003), ХС неЛПВЩ (22,9%, р=0,003) і апоВ (17,1%, р=0,024). Також спостерігалося зниження рівнів ТГ, ХС ЛПНЩ/ХС ЛПВЩ, загального ХС/ХС ЛПВЩ, ХС неЛПВЩ/ХС ЛПВЩ та апоВ/апоА-І після 6 тиж лікування розувастатином у дозі 20 мг у порівнянні з плацебо. Зниження рівня ХС ЛПНЩ через 6 тиж лікування розувастатином у дозі 20 мг з наступними 6 тиж лікування плацебо зберігалося протягом 12 тиж безперервної терапії. У одного пацієнта спостерігалося подальше зниження рівня ХС ЛПНЩ (8,0%), загального ХС (6,7%) і ХС неЛПВЩ (7,4%) після 6 тиж лікування з титруванням дози до 40 мг.
Під час продовження відкритого лікування розувастатином у дозі 20 мг у 9 з цих пацієнтів до 90 тиж зниження рівня ХС ЛПНЩ зберігалося в межах від −12,1% до −21,3%.
У відкритому дослідженні посиленого титрування доз у 7 оцінюваних дітей і підлітків (у віці 8–17 років) з гомозиготною сімейною гіперхолестеринемією (див. вище) відсоток зниження рівня ХС ЛПНЩ (21,0%), загального ХС (19,2%) та ХС неЛПВЩ (21,0%) від вихідного рівня після 6 тиж лікування розувастатином в дозі 20 мг відповідав тому, що спостерігалося у вищезгаданому дослідженні у дітей та підлітків з гомозиготною сімейною гіперхолестеринемією.
Європейське агентство з лікарських засобів відмовилося від зобов’язання надавати результати досліджень розувастатину у всіх підгрупах дітей з гомозиготною сімейною гіперхолестеринемією, первинною комбінованою (змішаною) дисліпідемією та для профілактики порушень з боку серцево-судинної системи (див. ЗАСТОСУВАННЯ для отримання інформації щодо застосування дітям).
Фармакокінетика. Всмоктування. C_max розувастатину в плазмі крові досягається приблизно через 5 год після перорального застосування. Абсолютна біодоступність становить близько 20%.
Розподіл. Розувастатин значним чином захоплюється печінкою, яка є основним місцем синтезу ХС та кліренсу ХС ЛПНЩ. Об’єм розподілу розувастатину становить близько 134 л. Близько 90% розувастатину зв’язується з білками плазми крові, переважно з альбуміном.
Метаболізм. Розувастатин зазнає незначного метаболізму (близько 10%). Дослідження метаболізму in vitro із використанням гепатоцитів людини свідчать, що розувастатин є слабким субстратом для метаболізму на основі ферментів цитохрому Р450. Основним задіяним ізоферментом є CYP 2C9, дещо меншу роль відіграють 2C19, 3A4 та 2D6. Основними визначеними метаболітами є N-десметиловий та лактоновий метаболіти. N-десметил-метаболіт приблизно на 50% менш активний, ніж розувастатин, лактоновий метаболіт вважається клінічно неактивним. На розувастатин припадає більше 90% активності циркулюючого інгібітора ГМГ-КоА-редуктази.
Виведення. Близько 90% дози розувастатину виводиться у незміненому стані з калом (разом всмоктана та невсмоктана діюча речовина), решта виводиться із сечею. Близько 5% виводиться із сечею у незміненій формі. Т_½ із плазми крові становить близько 19 год і не збільшується при підвищенні дози. Середнє геометричне значення кліренсу лікарського засобу із плазми крові становить близько 50 л/год (коефіцієнт варіації — 21,7%). Як і щодо інших інгібіторів ГМГ-КоА редуктази, печінкове захоплення розувастатину відбувається за участю мембранного транспортера OATP-C, який відіграє важливу роль в печінковій елімінації розувастатину.
Линійність. Системна експозиція розувастатину збільшується пропорційно дозі. При багаторазовому щоденному застосуванні параметри фармакокінетики не змінюються.
Особливі групи пацієнтів
Вік та стать. Не виявлено клінічного значущого впливу віку або статі на фармакокінетику розувастатину у дорослих. Фармакокінетика розувастатину у дітей та підлітків із гетерозиготною сімейною гіперхолестеринемією була подібною до фармакокінетики у дорослих добровольців (див. Діти).
Раса. Дослідження фармакокінетики виявили, що у пацієнтів монголоїдної раси (японської, китайської, філіппінської, в’єтнамської та корейської етнічної групи) медіанні значення AUC та C_max приблизно вдвічі вищі, ніж в осіб європеоїдної раси; у пацієнтів індійського походження медіанні значення AUC та C_max підвищені приблизно в 1,3 раза. Аналіз популяційної фармакокінетики не виявив клінічно значущої різниці між пацієнтами європеоїдної та негроїдної раси.
Порушення функції нирок. У дослідженні у пацієнтів із різним ступенем порушення функції нирок змін плазмових концентрацій розувастатину або N-десметил-метаболіту у осіб зі слабкою чи помірною недостатністю не відзначено. У пацієнтів із тяжкими порушеннями функції нирок (кліренс креатиніну <30 мл/хв) плазмові концентрації розувастатину були в 3 рази, а рівні N-десметил-метаболіту — в 9 разів вищими, ніж у здорових добровольців. Рівноважні плазмові концентрації розувастатину у пацієнтів, які перебувають на гемодіалізі, були приблизно на 50% вищими, ніж у здорових добровольців.
Порушення функції печінки. У дослідженні пацієнтів із різними ступенями порушення печінкових функцій ознак підвищеної експозиції розувастатину не виявлено у пацієнтів, стан яких оцінювався у ≤7 балів за шкалою Чайлда — П’ю. Однак у двох пацієнтів, які набрали 8 та 9 за шкалою Чайлда — П’ю, системна експозиція була щонайменше вдвічі вища, ніж у пацієнтів із меншими балами. Досвід застосування розувастатину у пацієнтів, стан яких оцінюється у >9 балів за шкалою Чайлда — П’ю, відсутній.
Генетичний поліморфізм. Розподіл інгібіторів ГМГ-КоА-редуктази, в тому числі розувастатину, відбувається за участю транспортних білків ОАТР1В1 та BCRP. У пацієнтів із генетичним поліморфізмом SLCO1B1 (OATP1B1) та/або ABCG2 (BCRP) існує ризик підвищеної експозиції розувастатину. При окремих формах поліморфізму SLCO1B1 с.521СС та ABCG2 с.421АА експозиція розувастатину (AUC) підвищена порівняно із генотипами SLCO1B1 с.521ТТ або ABCG2 с.421СС. Спеціальне генотипування в клінічній практиці не передбачене, але пацієнтам із таким поліморфізмом рекомендується застосовувати нижчу добову дозу лікарського засобу Крестор.
Діти. Два дослідження фармакокінетики розувастатину (у вигляді таблеток) у дітей із гетерозиготною сімейною гіперхолестеринемією віком 10–17 років або 6–17 років (загалом 214 пацієнтів) показали, що експозиція лікарського засобу в дітей нижча або подібна до експозиції у дорослих пацієнтів. Експозиція розувастатину була передбачуваною відповідно до дози та тривалості прийому протягом більш ніж 2 роки спостережень.

лікування гіперхолестеринемії. Дорослим, підліткам та дітям віком від 6 років із первинною гіперхолестеринемією (ІІа типу, в тому числі із гетерозиготною сімейною гіперхолестеринемією) або змішаною дисліпідемією (IІb типу) як доповнення до дієти, коли дотримання дієти та застосування інших немедикаментозних засобів (наприклад фізичних вправ, зниження маси тіла) є недостатнім.
Дорослим, підліткам та дітям віком від 6 років при гомозиготній сімейній гіперхолестеринемії як доповнення до дієти та інших ліпідознижуючих засобів лікування (наприклад аферезу ЛПНЩ) або у випадках, коли таке лікування є недоречним.
Профілактика серцево-судинних порушень. Запобігання значним серцево-судинним порушенням у пацієнтів, яким, за оцінками, загрожує високий ризик першого випадку серцево-судинного порушення (див. Фармакодинаміка), як доповнення до корекції інших факторів ризику.

перед початком лікування пацієнту слід призначити стандартну гіпохолестеринемічну дієту, якої він повинен дотримуватися і протягом лікування. Дозу слід підбирати індивідуально залежно від мети терапії та відповіді пацієнта на лікування, керуючись рекомендаціями поточних загальноприйнятих настанов.
Лікарський засіб Крестор можна приймати у будь-який час дня, незалежно від прийому їжі.
Лікування гіперхолестеринемії. Рекомендована початкова доза становить 5 або 10 мг перорально один раз на добу як для пацієнтів, які раніше не застосовували статини, так і переведених на лікарський засіб з прийому іншого інгібітора ГМГ-КоА-редуктази. При виборі початкової дози слід враховувати рівні ХС в кожного окремого пацієнта та ризик серцево-судинних порушень у майбутньому, а також ймовірність розвитку небажаних реакцій. За необхідності підвищувати дозу до наступного рівня можна через 4 тиж (див. Фармакодинаміка). З огляду на те, що на фоні застосування лікарського засобу в дозі 40 мг небажані реакції виникають частіше, ніж при нижчих дозах (див. ПОБІЧНА ДІЯ), остаточно титрувати дозу до 40 мг варто лише пацієнтам із тяжкою гіперхолестеринемією та високим ризиком серцево-судинних порушень (зокрема у хворих із сімейною гіперхолестеринемією), у яких не вдалося досягти мети лікування при застосуванні дози 20 мг і які перебуватимуть під регулярним наглядом (див. ОСОБЛИВОСТІ ЗАСТОСУВАННЯ). На початку прийому лікарського засобу в дозі 40 мг рекомендований нагляд спеціалістів.
Профілактика серцево-судинних подій. У дослідженні зниження ризику порушень з боку серцево-судинної системи лікарський засіб застосовували у дозі 20 мг/добу (див. Фармакодинаміка).
Пацієнти літнього віку. Рекомендована початкова доза для пацієнтів віком >70 років становить 5 мг (див. ОСОБЛИВОСТІ ЗАСТОСУВАННЯ). Інша корекція дози з огляду на вік не потрібна.
Пацієнти із нирковою недостатністю. Пацієнтам із легкими або помірними порушеннями функції нирок корекція дози не потрібна.
Рекомендована початкова доза для пацієнтів із помірними порушеннями функції нирок (кліренс креатиніну <60 мл/хв) становить 5 мг. Доза 40 мг протипоказана пацієнтам із помірними порушеннями функції нирок. Застосування лікарського засобу Крестор у пацієнтів із тяжкими порушеннями ниркових функції протипоказано у будь-яких дозах (див. ПРОТИПОКАЗАННЯ та Фармакокінетика).
Пацієнти із порушеннями функції печінки. У пацієнтів із порушеннями функцій печінки, що оцінювалися у ≤7 балів за шкалою Чайлда — П’ю, підвищення системної експозиції розувастатину не виявлено. Однак у осіб із порушеннями у 8 та 9 балів за шкалою Чайлда — П’ю системна експозиція зростала (див. Фармакокінетика). У таких пацієнтів доцільною є оцінка функції нирок (див. ОСОБЛИВОСТІ ЗАСТОСУВАННЯ). Досвід застосування лікарського засобу пацієнтам, які набрали >9 балів за шкалою Чайлда — П’ю, відсутній. Крестор протипоказаний пацієнтам із активними захворюваннями печінки (див. ПРОТИПОКАЗАННЯ).
Раса. У пацієнтів монголоїдної раси виявлена підвищена системна експозиція лікарського засобу (див. ПРОТИПОКАЗАННЯ, ОСОБЛИВОСТІ ЗАСТОСУВАННЯ та Фармакокінетика). Рекомендована початкова доза для пацієнтів монголоїдної раси становить 5 мг; доза 40 мг таким пацієнтам протипоказана.
Генетичний поліморфізм. Певні типи генетичного поліморфізму можуть призводити до підвищення експозиції розувастатину (див. Фармакокінетика). Пацієнтам із відомою наявністю таких типів поліморфізму рекомендується застосовувати нижчу добову дозу лікарського засобу Крестор.
Пацієнти зі схильністю до розвитку міопатії. Рекомендована початкова доза для пацієнтів із факторами ризику розвитку міопатії становить 5 мг (див. ОСОБЛИВОСТІ ЗАСТОСУВАННЯ).
Доза 40 мг протипоказана деяким із таких пацієнтів (див. ПРОТИПОКАЗАННЯ).
Одночасне застосування. Розувастатин є субстратом різних транспортних білків (наприклад ОАТР1В1 та BCRP). Ризик міопатії (в тому числі рабдоміолізу) зростає при одночасному застосуванні Крестору із певними лікарськими засобами, що можуть підвищувати концентрацію розувастатину в плазмі крові внаслідок взаємодії із цими транспортними білками (наприклад циклоспорином та певними інгібіторами протеази, в тому числі комбінаціями ритонавіру з атазанавіром, лопінавіром та/або типранавіром; див. ОСОБЛИВОСТІ ЗАСТОСУВАННЯ та ВЗАЄМОДІЯ З ІНШИМИ ЛІКАРСЬКИМИ ЗАСОБАМИ). По можливості слід розглянути застосування альтернативних лікарських засобів та, у разі необхідності, тимчасово перервати терапію лікарським засобом Крестор. Якщо одночасного застосування цих лікарських засобів із Крестором уникнути неможливо, слід ретельно зважити користь та ризик від поєднаного застосування та відповідним чином відкоригувати дозу лікарського засобу Крестор (див. ВЗАЄМОДІЯ З ІНШИМИ ЛІКАРСЬКИМИ ЗАСОБАМИ).
Діти. Застосування лікарського засобу у дітей має проводити лише спеціаліст.
Діти та підлітки віком 6–17 років (стадія за Таннером ˂<ІІ–V)
Гетерозиготна сімейна гіперхолестеринемія. Звичайна початкова добова доза для дітей та підлітків із гетерозиготною сімейною гіперхолестеринемією становить 5 мг на добу.
• Звичайна доза для дітей віком 6–9 років із гетерозиготною сімейною гіперхолестеринемією становить від 5 мг до 10 мг перорально один раз на добу. Безпека та ефективність застосування лікарського засобу у дозах більше 10 мг у цій популяції не досліджувалися.
• Звичайна доза для дітей віком 10–17 років із гетерозиготною сімейною гіперхолестеринемією становить від 5 мг до 20 мг перорально один раз на добу. Безпека та ефективність застосування лікарського засобу в дозах більше 20 мг у цій популяції не досліджувалися.
Підвищувати дозу слід відповідно до індивідуальної відповіді дитини на лікування та переносимості лікарського засобу, дотримуючись рекомендацій щодо лікування дітей (див. ОСОБЛИВОСТІ ЗАСТОСУВАННЯ). Перед початком терапії розувастатином дітям та підліткам слід призначити стандартну гіпохолестеринемічну дієту, якої пацієнти мають дотримуватися і протягом лікування.
Гомозиготна сімейна гіперхолестеринемія. Рекомендована максимальна доза для дітей віком 6–17 років із гомозиготною сімейною гіперхолестеринемією становить 20 мг один раз на добу.
Рекомендована початкова доза становить від 5 мг до 10 мг один раз на добу залежно від віку, маси тіла та попереднього застосування статинів. Підвищувати до максимальної дози 20 мг один раз на добу слід відповідно до індивідуальної відповіді дитини на лікування та переносимості лікарського засобу, дотримуючись рекомендацій щодо лікування дітей (див. ОСОБЛИВОСТІ ЗАСТОСУВАННЯ). Перед початком терапії розувастатином дітям та підліткам слід призначити стандартну гіпохолестеринемічну дієту, якої пацієнти мають дотримуватися і протягом лікування.
Досвід лікування цієї популяції у дозах більше 20 мг обмежений.
Таблетки по 40 мг не застосовують дітям.
Діти віком до 6 років
Безпека та ефективність застосування лікарського засобу дітям віком до 6 років не вивчались. Таким чином, лікарський засіб Крестор не рекомендується застосовувати дітям віком до 6 років.

Крестор протипоказаний:
– пацієнтам із підвищеною чутливістю до розувастатину або будь-якої із допоміжних речовин лікарського засобу;
– пацієнтам із активним захворюванням печінки, в тому числі стійким підвищенням рівня трансаміназ у сироватці крові невідомої етіології та будь-якими підвищенням рівня трансаміназ у сироватці крові, що втричі перевищують верхню межу норми (ВМН);
– пацієнтам із тяжким порушенням функції нирок (кліренсом креатиніну <30 мл/хв);
– пацієнтам із міопатією;
– пацієнтам, які одночасно отримували комбінацію софосбувір/велпатасвір/воксилапревір (див. ВЗАЄМОДІЯ З ІНШИМИ ЛІКАРСЬКИМИ ЗАСОБАМИ);
– пацієнтам, які одночасно отримують циклоспорин;
– в період вагітності та годування грудьми, а також жінкам репродуктивного віку, які не застосовують належні засоби контрацепції.
Доза 40 мг протипоказана пацієнтам зі схильністю до міопатії/рабдоміолізу.
До факторів такого ризику належать:
– помірне порушення функції нирок (кліренс креатиніну <60 мл/хв);
– гіпотиреоз;
– наявність в особистому або родинному анамнезі спадкових м’язових захворювань;
– наявність в анамнезі міотоксичності на фоні застосування інших інгібіторів ГМГ-КоА-редуктази або фібратів;
– зловживання алкоголем;
– ситуації, що можуть призвести до підвищення концентрації лікарського засобу в плазмі крові;
– належність до монголоїдної раси;
– одночасне застосування фібратів
(див. ОСОБЛИВОСТІ ЗАСТОСУВАННЯ, ВЗАЄМОДІЯ З ІНШИМИ ЛІКАРСЬКИМИ ЗАСОБАМИ та Фармакокінетика).

небажані явища, що відзначаються при застосуванні Крестору, зазвичай легкі та тимчасові. У контрольованих клінічних дослідженнях менше 4% пацієнтів, які застосовували Крестор, вийшли із дослідження через небажані реакції.
У нижченаведеній таблиці представлений профіль небажаних реакцій на розувастатин за даними клінічних досліджень та великого досвіду післяреєстраційного застосування. Небажані реакції класифіковані за частотою та системно-органними класами.
За частотою небажані реакції розподілені таким чином: часто (≥1/100 та <1/10), нечасто (≥1/1000 та <1/100), рідко (≥1/10 000 та <1/1000), дуже рідко (<1/10 000), невідомої частоти (неможливо оцінити за наявними даними).
Таблиця 2
Побічні реакції за даними клінічних досліджень та досвіду післяреєстраційного застосування

¹Частота залежить від наявності факторів ризику (рівень глюкози натще ≥5,6 ммоль/л, ІМТ >30 кг/м², підвищені рівні ТГ, артеріальна гіпертензія в анамнезі).
Як і при застосуванні інших інгібіторів ГМГ-КоА, частота небажаних реакцій має тенденцію залежати від дози.
Вплив на нирки. Протеїнурія, виявлена в результаті аналізу за тест-смужками та переважно канальцевого походження, виявлена у пацієнтів, які застосовували Крестор. Зміни вмісту білка у сечі від нуля або слідів до значення ++ або більше спостерігалися у <1% пацієнтів періодично в ході застосування лікарського засобу в дозах 10 та 20 мг і у приблизно 3% — при дозі 40 мг. Невелике підвищення частоти зміни вмісту від нуля або слідів до значення + спостерігалися при дозі 20 мг. У більшості випадків протеїнурія зменшувалася або зникала спонтанно при продовженні терапії. За даними клінічних досліджень та постмаркетингових спостережень, на сьогодні не виявлено причинно-наслідкового зв’язку між протеїнурією та гострим або прогресуючим захворюванням нирок.
На фоні застосування лікарського засобу Крестор відзначено випадки гематурії; за даними клінічних досліджень частота її низька.
Вплив на скелетні м’язи. Ураження скелетних м’язів, такі як міалгія, міопатія (в тому числі міозит), та зрідка рабдоміоліз із гострою нирковою недостатністю (ГНН) чи без неї були відзначені при застосуванні будь-яких доз Крестору, особливо при дозах >20 мг.
У пацієнтів, які приймали розувастатин, відмічали дозозалежне підвищення рівнів креатинкінази (КК); в більшості випадків явище було слабким, асимптомним та тимчасовим. Якщо рівні КК підвищені (>5 разів вище верхньої межі норми (ВМН)), лікування слід припинити (див. ОСОБЛИВОСТІ ЗАСТОСУВАННЯ).
Вплив на печінку. Як і при застосуванні інших інгібіторів ГМГ-КоА-редуктази, у невеликої кількості пацієнтів, які приймали розувастатин, відзначалося дозозалежне підвищення рівня трансаміназ; у більшості випадків явище було слабким, асимптомним та тимчасовим.
На фоні застосування деяких статинів відзначалися такі небажані явища.
Розлад статевої функції. Окремі випадки інтерстиціальної хвороби легень, особливо при тривалому застосуванні (див. ОСОБЛИВОСТІ ЗАСТОСУВАННЯ).
Частота повідомлень про рабдоміоліз, серйозні порушення з боку нирок та печінки (переважно підвищення активності печінкових трансаміназ) вища при застосуванні лікарського засобу в дозі 40 мг.
Діти. Підвищення рівня КК >10 разів вище ВМН та симптоми з боку м’язів після фізичного навантаження або підвищеної фізичної активності відмічали частіше у 52-тижневому клінічному дослідженні за участю дітей та підлітків порівняно із дорослими (див. ОСОБЛИВОСТІ ЗАСТОСУВАННЯ). Проте профіль безпеки розувастатину у дітей та підлітків був подібним до такого у дорослих.
Повідомлення про підозрювані побічні реакції після реєстрації лікарського засобу є важливим. Це дає змогу продовжувати контроль за співвідношенням користь/ризик застосування лікарського засобу. Спеціалісти у галузі охорони здоров’я зобов’язані повідомляти про будь-які випадки підозрюваних побічних реакцій через національну систему звітності.

вплив на нирки. Протеїнурія, виявлена в результаті аналізу за тест-смужками та переважно канальцевого походження, виявлена у пацієнтів, які лікувалися вищими дозами Крестору, зокрема 40 мг, і в більшості випадків була тимчасовою або переривчастою. Протеїнурія не була провісником гострої або прогресуючої хвороби нирок (див. ПОБІЧНА ДІЯ). Частота повідомлень про серйозні явища з боку нирок у постмаркетингових дослідженнях вища при застосуванні дози 40 мг. У пацієнтів, які приймають лікарський засіб у дозі 40 мг, в ході спостереження слід регулярно перевіряти функцію нирок.
Вплив на скелетні м’язи. Порушення з боку скелетних м’язів, наприклад міалгія, міопатія та зрідка рабдоміоліз, відмічалися у пацієнтів, які приймали Крестор у будь-яких дозах, особливо >20 мг. Дуже рідко випадки рабдоміолізу відзначалися при застосуванні езетимібу у комбінації з інгібіторами ГМГ-КоА-редуктази. Не можна виключати можливість фармакодинамічної взаємодії (див. ВЗАЄМОДІЯ З ІНШИМИ ЛІКАРСЬКИМИ ЗАСОБАМИ), а тому таку комбінацію слід застосовувати з обережністю.
Як і при застосуванні інших інгібіторів ГМГ-КоА-редуктази, частота повідомлень про випадки рабдоміолізу, пов’язаного із застосуванням Крестору, у постмаркетинговий період була вищою при дозі 40 мг.
Рівень КК не слід вимірювати після значних фізичних навантажень або за наявності можливих альтернативних причин підвищення КК, що можуть ускладнювати інтерпретацію результатів. Якщо вихідні рівні КК значно підвищені (>5 разів вище ВМН), протягом 5–7 днів необхідно зробити повторний аналіз, щоб підтвердити результати. Якщо результати повторного аналізу підтверджують, що вихідне значення КК більше ніж у 5 разів перевищує ВНМ, застосування лікарського засобу починати не слід.
Перед початком лікування. Крестор, як і решту інгібіторів ГМГ-КоА редуктази, слід з обережністю призначати пацієнтам зі схильністю до міопатії/рабдоміолізу. До факторів такого ризику належать:
— порушення функції нирок;
— гіпотиреоз;
— наявність в особистому або родинному анамнезі спадкових захворювань м’язів;
— наявність в анамнезі міотоксичності на фоні застосування інших інгібіторів ГМГ-КоА редуктази або фібратів;
— зловживання алкоголем;
— вік >70 років;
— ситуації, що можуть призвести до підвищення рівня лікарського засобу в плазмі крові (див. ЗАСТОСУВАННЯ, ВЗАЄМОДІЯ З ІНШИМИ ЛІКАРСЬКИМИ ЗАСОБАМИ та Фармакокінетика);
— одночасне застосування фібратів.
У таких пацієнтів пов’язаний із лікуванням ризик потрібно оцінювати, порівнюючи з очікуваною користю; також рекомендується клінічний моніторинг. Якщо вихідні рівні КК значно підвищені (>5 разів вище ВМН), лікування починати не слід.
В період лікування. Пацієнтів слід попросити негайно повідомляти про м’язовий біль, слабкість або судоми невідомої етіології, особливо якщо вони супроводжуються нездужанням або лихоманкою. У таких пацієнтів потрібно вимірювати рівні КК. Застосування лікарського засобу слід припинити, якщо рівні КК значно підвищені (>5 разів вище ВМН) або якщо симптоми з боку м’язів тяжкі та спричиняють щоденний дискомфорт (навіть якщо рівні КК ≤5 ВМН). У разі зникнення симптомів та повернення рівня КК до норми можна поновити терапію лікарським засобом Крестор або альтернативним інгібітором ГМГ-КоА-редуктази у найнижчій дозі та під ретельним наглядом. Регулярно перевіряти рівні КК у асимптоматичних пацієнтів немає потреби. Дуже рідко повідомлялося про випадки імуноопосередкованої некротизуючої міопатії під час або після терапії статинами, в тому числі розувастатином. Клінічними проявами імуноопосередкованої некротизуючої міопатії є слабкість проксимальних м’язів та підвищення рівня КК у плазмі крові, що зберігається навіть після припинення застосування статинів.
У клінічних дослідженнях не отримано доказів підвищеного впливу на скелетні м’язи у невеликої кількості пацієнтів, які приймали Крестор та супутні лікарські засоби. Однак підвищення частоти міозиту та міопатії відзначалося у пацієнтів, які приймали інші інгібітори ГМГ-КоА-редуктази разом із похідними фіброєвої кислоти, в тому числі гемфіброзилом, циклоспорином, нікотиновою кислотою, азольними протигрибковими лікарськими засобами, інгібіторами протеази та макролідними антибіотиками. Гемфіброзил підвищує ризик міопатії при одночасному застосуванні з деякими інгібіторами ГМГ-КоА. Тому застосовувати Крестор у комбінації із гемфіброзилом не рекомендується. Користь подальшої зміни рівня ліпідів при застосуванні лікарського засобу Крестор у комбінації із фібратами або ніацином потрібно ретельно зважувати порівняно із потенційними ризиками, пов’язаними із застосуванням таких комбінацій. Доза 40 мг протипоказана при одночасному застосуванні фібратів (див. ВЗАЄМОДІЯ З ІНШИМИ ЛІКАРСЬКИМИ ЗАСОБАМИ та ПОБІЧНА ДІЯ).
Крестор не слід застосовувати спільно з системними лікарськими засобами фузидової кислоти або протягом 7 днів після припинення лікування фузидовою кислотою. Пацієнтам, у яких застосування системної фузидової кислоти вважається необхідним, лікування статинами слід припинити на весь термін лікування фузидовою кислотою. Повідомлялося про рабдоміоліз (в тому числі декілька смертельних випадків) у пацієнтів, які отримували комбінацію фузидової кислоти та статинів (див. розділ ВЗАЄМОДІЯ З ІНШИМИ ЛІКАРСЬКИМИ ЗАСОБАМИ). Пацієнтам слід порадити негайно звернутися по медичну допомогу, якщо вони відчувають будь-які симптоми м’язової слабкості, болю або хворобливої чутливості. Терапію статинами можна повторно поновити через сім днів після останньої дози фузидової кислоти. У виняткових випадках, коли необхідна пролонгована системна фузидова кислота, наприклад, для лікування тяжких інфекцій, необхідність одночасного застосування Крестору та фузидової кислоти повинна розглядатися тільки в кожному конкретному випадку й під ретельним медичним наглядом.
Крестор не слід застосовувати у пацієнтів із гострими серйозними станами, що свідчать про міопатію або можливість розвитку ниркової недостатності внаслідок рабдоміолізу (таких як сепсис, артеріальна гіпотензія, велике хірургічне втручання, травма, тяжкі метаболічні, ендокринні та електролітичні розлади або неконтрольовані судоми).
Вплив на печінку. Які і інші інгібітори ГМГ-КоА-редуктази, Крестор слід з обережністю застосовувати у пацієнтів, які зловживають алкоголем та/або мають в анамнезі захворювання печінки.
Рекомендовано перевіряти біохімічні показники функції печінки перед початком лікування та через 3 міс після того. Застосування лікарського засобу Крестор слід припинити або знизити дозу, якщо рівень трансаміназ у сироватці крові більше ніж втричі перевищує ВМН. Частота повідомлень про серйозні явища з боку печінки (переважно про підвищення рівня трансаміназ печінки) у післяреєстраційний період була вищою при застосуванні дози 40 мг.
У пацієнтів із вторинною гіперхолестеринемією, зумовленою гіпотиреозом або нефротичним синдромом, слід спочатку вилікувати основну хворобу, перш ніж починати терапію лікарським засобом Крестор.
Расова належність. Дослідження фармакокінетики свідчать про зростання експозиції у пацієнтів монголоїдної раси приблизно вдвічі порівняно з особами європеоїдної раси (див. ЗАСТОСУВАННЯ, ПРОТИПОКАЗАННЯ та Фармакокінетика).
Інгібітори протеази. Підвищена системна експозиція до розувастатину виявлена в осіб, які застосовували розувастатин одночасно з різними інгібіторами протеази у поєднанні із ритонавіром. Слід обміркувати як користь від зниження рівня ліпідів за допомогою лікарського засобу Крестор у пацієнтів із ВІЛ, які отримують інгібітори протеази, так і можливість підвищення концентрації розувастатину в плазмі крові на початку терапії та при підвищенні дози Крестору у пацієнтів, які отримують інгібітори протеази. Одночасне застосування лікарського засобу з деякими інгібіторами протеази не рекомендується, якщо доза Крестору не скоригована (див. ЗАСТОСУВАННЯ та ВЗАЄМОДІЯ З ІНШИМИ ЛІКАРСЬКИМИ ЗАСОБАМИ).
Непереносимість лактози. Пацієнтам із рідкісними спадковими проблемами непереносимості галактози, дефіцитом лактази Лаппа або глюкозо-галактозною мальабсорбцією не слід застосовувати цей лікарський засіб.
Інтерстиціальна хвороба легень. Під час застосування деяких статинів, особливо при тривалому лікуванні, повідомлялося про виняткові випадки інтерстиціальної хвороби легень (див. ПОБІЧНА ДІЯ). До проявів цієї хвороби можна віднести задишку, непродуктивний кашель та загальне погіршення стану (стомлюваність, зменшення маси тіла та лихоманка). У разі підозри на інтерстиціальну хворобу легень застосування статинів слід припинити.
Цукровий діабет. Деякі факти свідчать, що статини, як клас, підвищують рівень глюкози в крові та у деяких пацієнтів, яким загрожує високий ризик розвитку цукрового діабету в майбутньому, можуть спричиняти гіперглікемію такого рівня, за якого необхідне належне лікування цукрового діабету. Цю загрозу, однак, перевищує зниження ризику судинних порушень при застосуванні статинів, і тому вона не має бути підставою для припинення терапії статинами. У пацієнтів групи ризику (рівень глюкози натще 5,6-6,0 ммоль/л, ІМТ >30 кг/м², підвищений рівень ТГ, АГ) слід встановити як клінічний, так і біохімічний контроль згідно з національними настановами.
У дослідженні JUPITER зареєстрована загальна частота цукрового діабету становила 2,8% у групі прийому розувастатину та 2,3% — у групі плацебо, переважно у пацієнтів із рівнем глюкози натще 5,6–6,9 ммоль/л.
Діти. Оцінка лінійного росту, маси тіла, ІМТ та вторинних характеристик статевого дозрівання за Таннером у дітей віком 6–17 років, які приймали розувастатин, обмежена періодом тривалістю 2 роки. Після 2 років досліджуваного лікування жодного впливу на ріст, масу тіла, ІМТ або статеве дозрівання не виявлено (див. Фармакодинаміка).У клінічному дослідженні у дітей та підлітків, які приймали розувастатин протягом 52 тиж, підвищення рівня КК >10 разів вище ВНМ та симптоми з боку м’язів після фізичного навантаження або підвищеної фізичної активності відмічали частіше порівняно з такими у дорослих (див. ПОБІЧНА ДІЯ).
Застосування у період вагітності або годування грудьми. Крестор протипоказаний у період вагітності та годування грудьми.
Жінки, репродуктивного віку повинні використовувати належні засоби контрацепції.
Оскільки ХС та інші продукти біосинтезу ХС відіграють істотну роль у розвитку плода, потенційний ризик від пригнічення ГМГ-КоА-редуктази перевищує користь від застосування лікарського засобу в період вагітності. Дані досліджень на тваринах щодо токсичного впливу на репродуктивну функцію обмежені. Якщо пацієнтка завагітніє в період застосування цього лікарського засобу, лікування слід негайно припинити.
Розувастатин потрапляє у молоко щурів. Даних щодо проникнення лікарського засобу у грудне молоко людини немає (див. ПРОТИПОКАЗАННЯ).
Здатність впливати на швидкість реакції при керуванні транспортними засобами або іншими механізмами. Дослідження впливу лікарського засобу Крестор на здатність керувати автомобілем та працювати з механізмами не проводилися. Однак, з огляду на фармакодинамічні властивості лікарського засобу, малоймовірно, що Крестор чинитиме вплив на таку здатність. При керуванні транспортними засобами або роботі з іншими механізмами слід враховувати можливість запаморочення в період лікування.

вплив інших лікарських засобів на розувастатин
Інгібітори транспортних білків. Розувастатин є субстратом для деяких транспортних білків, у тому числі печінкового транспортера захоплення ОАТР1В1 та ефлюксного транспортера BCRP. Одночасне застосування лікарського засобу Крестор із лікарськими засобами, що пригнічують ці транспортні білки, може призводити до підвищення концентрації розувастатину в плазмі крові та ризику розвитку міопатії (див. ЗАСТОСУВАННЯ, ОСОБЛИВОСТІ ЗАСТОСУВАННЯ, ВЗАЄМОДІЯ З ІНШИМИ ЛІКАРСЬКИМИ ЗАСОБАМИ, табл. 3).
Циклоспорин. У період одночасного застосування лікарського засобу Крестор та циклоспорину значення AUC розувастатину були в середньому приблизно у 7 разів вищими, ніж ті, які виявлені у здорових добровольців (див. табл. 3). Крестор протипоказаний пацієнтам, які одночасно отримують циклоспорин (див. ПРОТИПОКАЗАННЯ).
Одночасне застосування не впливало на концентрації циклоспорину в плазмі крові.
Інгібітори протеази. Хоча точний механізм взаємодії невідомий, одночасне застосування інгібіторів протеази може значно збільшувати експозицію розувастатину (див. табл. 3). Наприклад, у дослідженні фармакокінетики одночасне застосування 10 мг розувастатину та комбінованого лікарського засобу, що містив два інгібітори протеази (300 мг атазанавіру/100 мг ритонавіру), у здорових добровольців супроводжувалося підвищенням AUC та C_max розувастатину приблизно в 3 та 7 разів відповідно. Одночасне застосування лікарського засобу Крестор та деяких комбінацій інгібіторів протеази можливе після ретельного обміркування корекції дози лікарського засобу Крестор, виходячи з очікуваного зростання експозиції розувастатину (див. ЗАСТОСУВАННЯ, ОСОБЛИВОСТІ ЗАСТОСУВАННЯ, ВЗАЄМОДІЯ З ІНШИМИ ЛІКАРСЬКИМИ ЗАСОБАМИ, табл. 3).
Гемфіброзил та інші ліпідознижуючі засоби. Одночасне застосування лікарського засобу Крестор та гемфіброзилу призводило до зростання AUC та C_max розувастатину в 2 рази (див. ОСОБЛИВОСТІ ЗАСТОСУВАННЯ).
Враховуючи дані спеціальних досліджень, фармакокінетично значущої взаємодії з фенофібратом не очікується, однак можлива фармакодинамічна взаємодія. Гемфіброзил, фенофібрат, інші фібрати та ліпідознижувальні дози (≥1 г/добу) ніацину (нікотинової кислоти) підвищують ризик міопатії при одночасному застосуванні з інгібіторами ГМГ-КоА, ймовірно, за рахунок того, що вони можуть спричиняти міопатію, коли їх застосовують окремо. Доза 40 мг протипоказана при одночасному застосуванні фібратів (див. ПРОТИПОКАЗАННЯ та ОСОБЛИВОСТІ ЗАСТОСУВАННЯ). Таким пацієнтам також слід починати терапію з дози 5 мг.
Езетиміб. Одночасне застосування лікарського засобу Крестор в дозі 10 мг та езетимібу 10 мг пацієнтам із гіперхолестеринемією призводило до зростання AUC розувастатину в 1,2 раза (див. табл. 3). Не можна виключати фармакодинамічної взаємодії між лікарським засобом Крестор та езетимібом, що може призвести до небажаних явищ (див. ОСОБЛИВОСТІ ЗАСТОСУВАННЯ).
Антацидні лікарські засоби. Одночасне застосування лікарського засобу Крестор із суспензіями антацидів, що містять гідроксид алюмінію або магнію, знижувало концентрацію розувастатину в плазмі крові приблизно на 50%. Цей ефект був менш вираженим у разі застосування антацидних засобів через 2 год після лікарського засобу Крестор. Клінічна значущість цієї взаємодії не вивчалася.
Еритроміцин. Одночасне застосування лікарського засобу Крестор та еритроміцину знижувало AUC розувастатину на 20%, а C_max — на 30%. Ця взаємодія може бути спричинена посиленою перистальтикою кишечнику внаслідок дії еритроміцину.
Ферменти цитохрому Р450. Результати досліджень in vitro та in vivo свідчать, що розувастатин не інгібує і не стимулює ізоферменти цитохрому Р450. Окрім цього, розувастатин є слабким субстратом цих ізоферментів. Таким чином, взаємодії з лікарськими засобами в результаті метаболізму, опосередкованого Р450, не очікується. Не виявлено клінічно значущих взаємодій між розувастатином та флуконазолом (інгібітором CYP 2C9 та CYP 3A4) або кетоконазолом (інгібітором CYP 2A6 та CYP 3A4).
Взаємодії, що потребують корекції дози розувастатину (див. також табл. 3)
При необхідності застосування лікарського засобу Крестор з іншими лікарськими засобами, здатними підвищувати експозиції розувастатину, дозу лікарського засобу Крестор потрібно скоригувати. Якщо очікується, що експозиція лікарського засобу (AUC) зросте приблизно в 2 або більше разів, застосування Крестору слід починати з дози 5 мг один раз на добу. Максимальну добову дозу лікарського засобу Крестор слід скоригувати таким чином, щоб очікувана експозиція розувастатину не перевищувала експозицію, що відзначається при прийомі дози 40 мг/добу без застосування лікарських засобів, що взаємодіють із лікарським засобом; наприклад при застосуванні з гемфіброзилом доза Крестору становитиме 20 мг (збільшення експозиції в 1,9 раза), при застосуванні із комбінацією ритонавір/атазанавір — 10 мг (збільшення в 3,1 раза).
Якщо лікарський засіб збільшує AUC розувастатину менш ніж у 2 рази, початкову дозу знижувати не потрібно, але слід дотримуватися обережності при підвищенні дози лікарського засобу Крестор до понад 20 мг.
Таблиця 3
Вплив супутніх лікарських засобів на експозицію розувастатину (AUC; в порядку зменшення величини) за опублікованими даними клінічних досліджень

*Дані, представлені як зміна в х разів, являють собою співвідношення між застосуванням розувастатину в комбінації та окремо. Дані, представлені у вигляді % зміни, являють собою % різницю відносно показників при застосуванні розувастатину окремо.
Збільшення позначено значком ↑, зменшення — ↓ .
**Було проведено кілька досліджень взаємодії при різних дозах лікарського засобу Крестор, у таблиці подано найбільш значуще співвідношення.
Лікарські засоби/комбінації, які не мали клінічно значущого впливу на співвідношення AUC розувастатину при одночасному застосуванні: алеглітазар 0,3 мг 7 днів; фенофібрат 67 мг 7 днів 3 рази на добу; флуконазол 200 мг 11 днів 1 раз на добу; фозампренавір 700 мг/ритонавір 100 мг 8 днів 2 рази на добу; кетоконазол 200 мг 7 днів 2 рази на добу; рифампін 450 мг 7 днів 1 раз на добу; силімарин 140 мг 5 днів 3 рази на добу.
Вплив розувастатину на інші лікарські засоби
Антагоністи вітаміну К. Як і щодо інших інгібіторів ГМГ-КоА-редуктази, на початку застосування лікарського засобу Крестор або при підвищенні його дози у пацієнтів, які одночасно застосовують антагоністи вітаміну К (наприклад варфарин або інший кумариновий антикоагулянт), можливе підвищення міжнародного нормалізованого відношення (МНВ). Припинення застосування лікарського засобу Крестор або зниження його дози може призвести до зниження МНВ. У таких випадках бажаний належний моніторинг МНВ.
Пероральні контрацептиви/гормонозамісна терапія. Одночасне застосування лікарського засобу Крестор та пероральних контрацептивів призводило до підвищення AUC етинілестрадіолу та норгестрелу на 26 та 34% відповідно. Таке підвищення плазмових рівнів крові слід враховувати при підборі дози пероральних контрацептивів. Даних щодо фармакокінетики лікарських засобів у пацієнтів, які одночасно застосовують Крестор та гормонозамісну терапію, немає, тому не можна виключати подібного ефекту. Однак комбінація широко застосовувалася у жінок в рамках клінічних досліджень і переносилася добре.
Інші лікарські засоби.
Дигоксин. За даними спеціальних досліджень, клінічно значущої взаємодії із дигоксином не очікується.
Фузидова кислота. Дослідження взаємодії розувастатину з фузидовою кислотою не проводилися. Ризик міопатії, у тому числі з рабдоміолізом, може бути підвищений внаслідок супутнього застосування системної фузидової кислоти зі статинами. Механізм цієї взаємодії (фармакодинамічний або фармакокінетичний, або і те й інше) поки не з’ясований. Повідомлялося про рабдоміоліз (зокрема деякі летальні випадки) у пацієнтів, які отримували цю комбінацію.¶
Пацієнтам, у яких застосування системної фузидової кислоти вважається необхідним, лікування Крестором слід припинити на весь термін лікування фузидовою кислотою. Також див. ОСОБЛИВОСТІ ЗАСТОСУВАННЯ.
Діти. Дослідження взаємодії проводилися лише у дорослих. Ступінь взаємодії у дітей невідомий.

специфічного лікування передозування немає. У разі передозування пацієнта слід лікувати симптоматично та, за необхідності, вжити підтримувальних заходів. Слід контролювати функції печінки та рівні КК. Ефективність гемодіалізу малоймовірна.

у недоступному для дітей місці. Зберігати при температурі не вище 30 °С.