Кетанов таблетки (Ketanov tablets)
Кеторолак - 10 мг
фармакодинаміка. Знеболювальний засіб кеторолаку трометамін — ненаркотичний аналгетик. Це НПЗП, що проявляє сильну аналгетичну, протизапальну та слабку жарознижувальну активність. Кеторолаку трометамін інгібує синтез простагландинів та вважається аналгетиком периферичної дії. Він не має відомого впливу на опіатні рецептори. Після застосування кеторолаку трометаміну в контрольованих клінічних дослідженнях не спостерігалося явищ, які б свідчили про пригнічення дихання. Кеторолаку трометамін не спричиняє звуження зіниць.
Фармакокінетика. Кеторолаку трометамін швидко та повністю абсорбується після перорального застосування з піковою концентрацією 0,87 мг/кг у плазмі крові через 45 хв після прийому разової дози 10 мг. У здорових добровольців термінальний Т½ з плазми крові становить у середньому 5,4 год. В осіб літнього віку (середній вік 72 роки) він становить 6,2 год. Більше 99% кеторолаку у плазмі крові зв’язується з білками. Кеторолак дуже важко проникає в тканину мозку. Незначна його кількість може бути виявлена в грудному молоці. В організмі здорової людини метаболізується менше 50% введеної дози. Важливими метаболітами є глюкуронід-кон’югат та 4-гідрокси-кеторолак, метаболіти яких уже фармакологічно неактивні. У людини після застосування разової або багаторазових доз фармакокінетика кеторолаку є лінійною. Стаціонарні рівні у плазмі крові досягаються через 1 добу при застосуванні 4 рази на добу. При тривалому дозуванні змін не спостерігалось. У здорових добровольців термінальний Т½ з плазми крові становить 4–6 год (у середньому 5,4 год). Т½ з плазми крові зростає у пацієнтів з нирковою недостатністю та у літніх пацієнтів. В осіб літнього віку (середній вік 72 роки) він становить 6,2 год. Після введення разової в/в дози об’єм розподілу становить 0,25 л/кг, Т½ — 5 год, а кліренс — 0,55 мл/хв/кг. Основним шляхом виведення кеторолаку та його метаболітів (кон’югатів та р-гідроксиметаболітів) є сеча (90%), а решта виводиться з калом. Їжа, багата жирами та важкозасвоювана, зменшує швидкість абсорбції, але не об’єм, у той час як антациди не впливають на абсорбцію кеторолаку.
короткочасне лікування болю помірної інтенсивності, включаючи післяопераційний біль. Максимальна тривалість лікування — 5 днів.
таблетки бажано приймати під час або після їди.
Побічні реакції можна мінімізувати, використовуючи найнижчу ефективну дозу за найкоротший період, необхідний для контролю симптомів.
Загальна тривалість лікування (парентеральне введення з подальшим пероральним прийомом) не повинна перевищувати 5 днів.
Дорослі. Звичайна рекомендована доза становить 10 мг кожні 4 або 6 год. Не рекомендується вводити кількість, що перевищує 40 мг на добу.
Якщо лікування є продовженням ін’єкційного лікування:
– пацієнтам з віком від 16 до 64 років, з масою тіла не менше 50 кг та з нормальною функцією нирок спочатку вводять 20 мг, після чого вводять 10 мг кожного разу максимум 4 рази на добу з інтервалом від 4 до 6 год;
– пацієнти з масою тіла менше 50 кг, пацієнти літнього віку або пацієнти з порушенням функції нирок — 10 мг максимум 4 рази на добу з інтервалом від 4 до 6 год.
Для пацієнтів, які отримували кеторолак парентерально, а потім застосовували пероральний прийом, комбінована доза кеторолаку не повинна перевищувати 90 мг у дорослих та 60 мг у літніх пацієнтів з порушенням функції нирок та пацієнтів із масою тіла нижче 50 кг.
Пацієнтів необхідно переводити на пероральне застосування препарату якомога раніше.
Пацієнти літнього віку. У пацієнтів літнього віку існує більший ризик розвитку тяжких ускладнень, зокрема з боку травного тракту. Під час лікування із застосуванням НПЗП слід регулярно спостерігати за станом пацієнта, зазвичай рекомендується більший інтервал між застосуванням препарату, наприклад 6–8 год.
Діти. Не застосовувати дітям віком до 16 років.
підвищена чутливість до кеторолаку чи до інших НПЗП або до інших компонентів лікарського засобу;
прояви гіперчутливості, такі як БА, риніт, ангіоневротичний набряк або кропив’янка в анамнезі, спричинені застосуванням ацетилсаліцилової кислоти або іншими НПЗП (через можливість виникнення тяжких анафілактичних реакцій);
шлунково-кишкова кровотеча або перфорація активна або в анамнезі, що пов’язані з прийомом НПЗП;
активна рецидивуюча пептична виразка/шлунково-кишкова кровотеча (два та більше епізодів) в стадії загострення або в анамнезі;
не застосовувати як аналгезуючий засіб перед і під час оперативного втручання та після маніпуляцій на коронарних судинах у зв’язку з пригніченням агрегації тромбоцитів, що може викликати кровотечу;
підозрювана або підтверджена цереброваскулярна кровотеча, геморагічний діатез, включаючи порушення згортання крові і високий ризик кровотечі, а також у післяопераційному періоді, якщо існує високий ризик кровотечі чи неповного гемостазу;
повний або частковий синдром носових поліпів, набряк Квінке або бронхоспазм;
одночасне лікування іншими НПЗП (включаючи селективні інгібітори ЦОГ), ацетилсаліциловою кислотою, варфарином, окспентоксифіліном, пробенецидом або солями літію, антикоагулянтами, включаючи низькі дози гепарину (2500–5000 ОД кожні 12 год);
порушення гемопоезу невідомої етіології
тяжка серцева недостатність;
БА в анамнезі;
печінкова або помірна та тяжка ниркова недостатність (рівень креатиніну в сироватці крові більше 160 мкмоль/л);
ризик виникнення ниркової недостатності внаслідок зменшення об’єму рідини;
гіповолемія, дегідратація;
лікарський засіб протипоказаний під час вагітності, при переймах і пологах та під час годування грудьми;
не застосовувати дітям та підліткам віком до 16 років.
з боку травного тракту: пептична виразка, перфорація або шлунково-кишкова кровотеча, іноді з летальним наслідком (особливо у людей літнього віку), нудота, сухість в роті, диспепсія, шлунково-кишковий біль, відчуття дискомфорту у животі, спазм або печіння в епігастральній ділянці, блювання з домішками крові, гастрит, езофагіт, діарея, відрижка, запор, метеоризм, відчуття переповнення шлунка, мелена, ректальна кровотеча, стоматит, виразковий стоматит, блювання, крововиливи, перфорація, панкреатит, загострення коліту та хвороби Крона.
З боку системи крові та лімфатичної системи: пурпура, тромбоцитопенія, нейтропенія, агранулоцитоз, апластична та гемолітична анемія, еозинофілія.
З боку імунної системи (гіперчутливість): повідомлялося про розвиток реакцій підвищеної чутливості, що включають неспецифічні алергічні реакції та анафілактоїдні реакції, такі як анафілаксія, реактивність респіраторного тракту, включаючи БА, погіршення перебігу БА, бронхоспазм, набряк гортані або задишку, а також різні порушення з боку шкіри, що включають висипання різних типів, свербіж, кропив’янку, приливи, пурпуру, ангіоневротичний набряк, артеріальну гіпотензію та у поодиноких випадках — ексфоліативний та бульозний дерматит (включаючи епідермальний некроліз та мультиформну еритему).
Такі реакції можуть спостерігатися у пацієнтів з або без відомої гіперчутливості до кеторолаку або до інших НПЗП. Вони також можуть спостерігатися в осіб, у яких в анамнезі був ангіоневротичний набряк, бронхоспастична реактивність (наприклад, БА та поліпи в носі). Анафілактичні реакції можуть мати летальний наслідок.
Метаболічні порушення та розлади харчування: гіпонатріємія, гіперкаліємія, анорексія.
З боку ЦНС та психіатричні розлади: запаморочення, головний біль, гіперкінезія, нервозність, парестезія, функціональні порушення, депресія, ейфорія, судоми, нездатність сконцентруватися, безсоння, нездужання, тривожність, сонливість, підвищена втомлюваність, збудження, незвичайні сновидіння, сплутаність свідомості, галюцинації, дисгевзія, асептичний менінгіт з відповідною симптоматикою (ригідність м’язів шиї, головний біль, нудота, блювання, лихоманка або дезорієнтація), психотичні реакції, порушення мислення.
З боку органів зору: порушення зору, нечіткість зорового сприйняття, неврит зорового нерва.
З боку органів слуху: втрата слуху, дзвін у вухах, вертиго.
З боку серцево-судинної системи: припливи жару, брадикардія, блідість, АГ, артеріальна гіпотензія, пальпітація, біль у грудній клітці, виникнення набряків, серцева недостатність. Дані клінічних та епідеміологічних досліджень свідчать, що застосування деяких НПЗП, особливо у високих дозах та тривалий час, може бути асоційоване з підвищеним ризиком розвитку артеріальних тромбоемболічних ускладнень (інфаркт міокарда або інсульт). Хоча при застосуванні кеторолаку такі реакції не спостерігались, проте неможливо виключити ризик їх виникнення.
З боку органів дихання: задишка, БА, набряк легень.
З боку гепатобіліарної системи: порушення функції печінки, гепатит, жовтяниця та печінкова недостатність, гепатомегалія, порушення функціональних лабораторних показників.
З боку шкіри: свербіж, кропив’янка, пітливість, фоточутливість шкіри, синдром Лайєлла, бульозні реакції, включаючи синдром Стівенса — Джонсона та токсичний епідермальний некроліз (дуже рідко), ексфоліативний дерматит, макулопапульозні висипання.
Розлади опорно-рухового апарату та сполучної тканини: міалгія, функціональні розлади.
З боку сечовидільної системи: підвищена частота сечовипускання, олігурія, гостра ниркова недостатність, гемолітичний уремічний синдром, біль у боку (з/без гематурії), підвищений вміст сечовини та креатиніну у сироватці крові, інтерстиціальний нефрит, затримка сечі, нефротичний синдром, ниркова недостатність.
З боку репродуктивної системи: жіноче безпліддя.
Інші: післяопераційна кровотеча з рани, гематома, носова кровотеча, подовження тривалості кровотечі, астенія, нездужання, анорексія, збільшення маси тіла, набряки, підвищення температури тіла, підвищена, посилена спрага.
епідеміологічні дані свідчать про те, що кеторолак може бути пов’язаний з вищим ризиком шлунково-кишкової токсичності порівняно з іншими НПЗП, особливо коли він застосовується поза дозволеними показаннями та/або протягом тривалого періоду часу.
Для зниження ризику розвитку небажаних ефектів лікування кеторолаком повинно проводитись протягом якнайменшого проміжку часу та у найнижчих дозах, необхідних для контролю болю. Максимальна тривалість лікування не повинна перевищувати 5 днів.
Шлунково-кишкова кровотеча, утворення виразок та перфорація. У разі застосування НПЗП повідомлялося про шлунково-кишкові кровотечі, утворення виразок або перфорації, що можуть бути летальними, у будь-який час протягом лікування з або без симптомів-передвісників або тяжких порушень з боку травного тракту в анамнезі. Ризик розвитку тяжких шлунково-кишкових кровотеч залежить від дозування препарату. Ризик виникнення шлунково-кишкових кровотеч, виразки або перфорації зростає зі підвищенням дози НПЗП, включаючи і кеторолак, у пацієнтів з виразкою в анамнезі, особливо якщо це ускладнене кровотечею або перфорацією та у пацієнтів літнього віку. Ризик виникнення епізоду клінічно значимих кровотеч залежить від дози. Цим пацієнтам слід розпочати лікування з найнижчої доступної дози. Це, зокрема, стосується пацієнтів літнього віку та виснажених пацієнтів, які застосовують кеторолак у середній добовій дозі вище 60 мг. Найбільша кількість летальних випадків внаслідок розвитку шлунково-кишкових побічних реакцій, пов’язаних з прийомом НПЗП, спостерігалась у літніх або виснажених пацієнтів. Потрібно попередити таких пацієнтів про необхідність повідомляти про будь-які незвичні симптоми з боку ШКТ (особливо шлунково-кишкові кровотечі), особливо на початкових стадіях лікування. Для цих пацієнтів, а також для пацієнтів, які одночасно застосовують низькі дози ацетилсаліцилової кислоти або інших препаратів, що можуть підвищувати ризик для травного тракту, слід розглянути можливість комбінованого лікування із захисними засобами (наприклад, мізопростолом або інгібіторами протонної помпи). Кетанов має з обережністю застосовуватись пацієнтам, які отримують паралельно медикаментозне лікування, що може підвищувати ризик утворення виразок або кровотечі, таких як пероральні кортикостероїди, селективні інгібітори зворотного захоплення серотоніну або антитромбоцитарні засоби, такі як ацетилсаліцилова кислота. НПЗП слід застосовувати з обережністю у пацієнтів із запальними захворюваннями кишечнику (хвороба Крона, виразковий коліт).
У разі виникнення шлунково-кишкової кровотечі або утворення виразок у пацієнтів, які отримують Кетанов, курс лікування слід припинити.
Гематологічні ефекти. Пацієнтам із порушенням згортання крові не слід призначати Кетанов. Пацієнти, які отримують антикоагулянтну терапію, можуть мати підвищений ризик кровотечі, якщо одночасно застосовувати кеторолак (див. ВЗАЄМОДІЯ З ІНШИМИ ПРЕПАРАТАМИ). Стан пацієнтів, які отримують інші препарати, що можуть впливати на швидкість зупинки кровотечі, слід ретельно спостерігати при призначенні їм кеторолаку. У контрольованих клінічних дослідженнях частота випадків значної післяопераційної кровотечі становила менше 1%. Кеторолак інгібує агрегацію тромбоцитів та подовжує час кровотечі. У пацієнтів із нормальним часом кровотечі тривалість кровотечі збільшувалась, але не виходила за межі норми значень у 2–11 хв. На відміну від тривалого впливу внаслідок застосування ацетилсаліцилової кислоти, функція тромбоцитів повертається до норми протягом 24–48 год після відміни кеторолаку. Кеторолак не слід призначати пацієнтам, які перенесли операцію з високим ризиком кровотечі або неповною її зупинкою. Слід бути обережним, якщо обов’язкова зупинка кровотечі є критичною. Гіповолемію слід скорегувати перед тим, як розпочинати застосування кеторолаку.
Дерматологічні. Дуже рідко повідомлялося про тяжкі шкірні реакції, іноді з летальним наслідком, включаючи ексфоліативний дерматит, синдром Стівенса — Джонсона та токсичний епідермальний некроліз, у зв’язку із застосуванням НПЗП (див. ПОБІЧНА ДІЯ).
Підвищений ризик таких реакцій існує на початку лікування: виникнення цих реакцій має місце в більшості випадків протягом першого місяця лікування. Кетанов слід відмінити у разі перших ознак висипів на шкірі, ураження слизових оболонок або будь-яких інших ознак підвищеної чутливості (див. ПОБІЧНА ДІЯ).
Підвищення дози кеторолаку в таблетках вище, ніж добова доза 40 мг, не підвищує його ефективність, але підвищує ризик розвитку побічних реакцій.
Кеторолак не викликає залежності, у випадку припинення прийому препарату не було зафіксовано синдрому відміни.
Системний червоний вовчак та змішані захворювання сполучної тканини. У пацієнтів із системним червоним вовчаком та різними змішаними захворюваннями сполучної тканини підвищується ризик розвитку асептичного менінгіту.
Затримка натрію, рідини та набряки. Повідомлялося про затримку рідини, АГ та набряки під час застосування кеторолаку, тому його слід призначати з обережністю пацієнтам із легкою та помірною серцевою недостатністю, АГ або подібними станами.
Серцево-судинні та цереброваскулярні ефекти. Пацієнти з неконтрольованою АГ, застійною серцевою недостатністю, діагностованою ІХС, захворюваннями периферичних артерій та/або цереброваскулярними захворюваннями мають перебувати під наглядом лікаря, оскільки застосування препарату може бути пов’язане з дещо підвищеним ризиком виникнення артеріальних тромботичних подій (наприклад, інфаркт міокарда або інсульт). Клінічні випробування та епідеміологічні дані говорять про те, що використання коксибів та деяких НПЗП (переважно у високих дозах) може бути пов’язане з дещо підвищеним ризиком виникнення артеріальних тромботичних подій (наприклад, інфаркт міокарда або інсульт). Хоча лікування кеторолаком не продемонструвало підвищення частоти тромботичних подій, таких як інфаркт міокарда, даних недостатньо для того, щоб виключити такий ризик для кеторолаку трометамолу.
Порушення з боку серцево-судинної системи, нирок та печінки. З обережністю призначати препарат пацієнтам зі станами, що призводять до зменшення об’єму крові та/або ниркового потоку крові, коли простагландини нирок відіграють підтримуючу роль у забезпеченні ниркової перфузії. У таких пацієнтів необхідно контролювати функцію нирок. Зменшення об’єму слід коригувати та ретельно контролювати вміст у сироватці крові сечовини та креатиніну, а також об’єм сечі, що виводиться, поки у пацієнта не настане нормоволемія, оскільки існує ризик розвитку ниркової недостатності у разі невиконання цих рекомендацій. У пацієнтів, які перебувають на нирковому діалізі, кліренс креатиніну був зменшений приблизно вдвічі порівняно з нормою, а час кінцевого напіввиведення збільшувався приблизно втричі. Пацієнти з порушенням функції печінки внаслідок цирозу не мали будь-яких клінічно важливих змін у кліренсі кеторолаку або залишкового Т½. Можуть спостерігатися граничні підвищення значень за даними одного або більшої кількості функціональних тестів печінки (АлАТ/АсАТ). Ці відхилення від норми можуть бути тимчасовими, можуть залишатися без змін або можуть прогресувати при продовженні лікування. Якщо клінічні ознаки та симптоми вказують на розвиток захворювання печінки або якщо спостерігаються системні прояви, Кетанов слід відмінити.
З обережністю призначати кеторолак пацієнтам з кардіоваскулярними порушеннями в анамнезі.
Вплив на нирки. Повідомлялося, що інгібітори біосинтезу простагландинів (включаючи НПЗП) чинять нефротоксичну дію. З обережністю призначати препарат пацієнтам із порушеннями функції нирок, серця, печінки та при наявності раніше перенесених захворювань нирок, оскільки застосування НПЗП може призводити до погіршення функції нирок внаслідок пригнічення синтезу простагландинів (див. вище). Оскільки кеторолаку трометамол та його метаболіти в основному виводяться через нирки, пацієнти із помірною та тяжкою нирковою недостатністю (креатинін сироватки крові >160 мкмоль/л) не повинні приймати Кетанов. Пацієнтам із незначними порушеннями функції нирок призначати менші дози кеторолаку (такі, що не перевищують 60 мг на добу в/м), а також слід ретельно контролювати стан нирок у таких пацієнтів. Як і для інших препаратів, що інгібують синтез простагландинів, повідомлялося про випадки підвищення в сироватці крові рівней сечовини, креатиніну та калію під час прийому кеторолаку трометаміну, що може виникати після застосування однієї дози. Відміна препарату, зазвичай, приводить до відновлення функції нирок.
Порушення дихальної функції. Необхідна обережність у разі застосування препарату пацієнтам із БА (або з БА в анамнезі), оскільки повідомлялося, що НПЗП у таких пацієнтів прискорює виникнення бронхоспазму.
Анафілактичні реакції. Анафілактичні/анафілактоїдні реакції (включаючи, але не обмежуючись, анафілаксією, бронхоспазмом, почервонінням, висипом, артеріальною гіпотензією, набряком гортані та ангіоневротичним набряком) виникали у пацієнтів із гіперчутливістю до ацетилсаліцилової кислоти або до будь-якого іншого НПЗП або в/в введення кеторолаку трометамолу в анамнезі. Вони також можуть зустрічатися у людей з ангіоневротичним набряком, бронхоспазмом (наприклад, БА) та аденоїдами. Анафілактоїдні реакції, такі як анафілаксія, можуть повільно розвиватись. Тому кеторолак трометамол протипоказано застосовувати пацієнтам з БА в анамнезі та пацієнтам із синдромом повного або часткового синдрому поліпів носа, ангіоневротичним набряком та бронхоспазмом.
Вплив на фертильність. Застосування кеторолаку, як і будь-якого препарату, що інгібує синтез ЦОГ/простагландину, може ослаблювати фертильність та не рекомендується для застосування жінкам, які планують завагітніти. Для жінок, які не можуть завагітніти або проходять обстеження з приводу фертильності, слід розглянути питання про відміну кеторолаку.
Застосування у період вагітності або годування грудьми. Безпека кеторолаку у період вагітності у людини не встановлена. Близько 10% кеторолаку проникає через плаценту.
З огляду на відомий вплив НПЗП на серцево-судинну систему плода (ризик передчасного закриття артеріальної протоки і легенева гіпертензія) кеторолак протипоказаний у період вагітності, переймів та пологів. Безпека кеторолаку під час вагітності не встановлена. Не було доказів тератогенності у щурів чи кроликів, вивчених у токсичних для матері дозах кеторолаку. У щурів спостерігали продовження терміну гестації та/або затримку пологів. Повідомлялося про вроджені порушення у зв’язку з прийомом НПЗП у людини, однак їх частота дуже низька та жодного зв’язку встановити не можна. Початок пологів може бути затриманий, а тривалість подовжена через пригнічення скоротливої функції матки. Підвищується ризик виникнення кровотечі як у матері, так і у дитини.
Пригнічення синтезу простагландинів при застосуванні НПЗП на ранніх термінах вагітності може призводити до вад розвитку ембріона/плода; вад серця та гастрошизису, порушень сечовидільної системи з розвитком олігогідрамніону після застосування інгібіторів синтезу простагландину на ранніх термінах вагітності. Абсолютний ризик серцево-судинної мальформації підвищується від менш ніж 1%, приблизно до 1,5%. Вважається, що ризик підвищується із дозою та тривалістю терапії.
Дані епідеміологічних досліджень свідчать про підвищений ризик виникнення спонтанного аборту (викидня).
Кеторолак у низькій кількості проникає у грудне молоко, тому Кетанов протипоказаний у період годування грудьми.
Здатність впливати на швидкість реакції при керуванні транспортними засобами або іншими механізмами. Деякі пацієнти у разі застосування кеторолаку можуть відчувати сонливість, запаморочення, вертиго, безсоння, підвищену втомлюваність, порушення зору, головний біль або депресію. Якщо пацієнти відчувають вищевказані або інші аналогічні ефекти, їм не слід керувати транспортними засобами або працювати з іншими механізмами.
кеторолак легко зв’язується з білками плазми крові (середнє значення 99,2%), а ступінь зв’язування залежить від концентрації.
Не можна застосовувати одночасно з кеторолаком
Кеторолак не слід застосовувати разом з іншими НПЗП, включаючи селективні інгібітори ЦОГ-2, у тому числі пацієнтам, які отримують ацетилсаліцилову кислоту, через ризик виникнення тяжких побічних реакцій.
Кеторолак пригнічує агрегацію тромбоцитів, знижує концентрацію тромбоксану та подовжує час кровотечі. На відміну від тривалих ефектів від ацетилсаліцилової кислоти, функція тромбоцитів відновлюється протягом 24–48 год після припинення прийому кеторолаку.
Антикоагулянти. Хоча в дослідженнях не виявлено значної взаємодії між кеторолаком і варфарином або гепарином, одночасне застосування кеторолаку та терапії, що впливає на гемостаз, включаючи терапевтичні дози антикоагулянтів (варфарин), гепарин у профілактичному низькому дозуванні (2500–5000 ОД за 12 год) та декстрани, може підвищувати ризик кровотечі. Одночасне застосування з антикоагулянтами (такими як варфарин) протипоказане.
Пригнічення ниркового кліренсу літію деякими препаратами, що інгібують синтез простагландину, призвело до підвищення плазмової концентрації літію. Повідомлялося про випадки підвищення концентрації літію в плазмі крові під час терапії кеторолаком.
Пробенецид не слід вводити одночасно з кеторолаком через зниження плазмового кліренсу та обсягу розподілу кеторолаку, через збільшення концентрації кеторолаку в плазмі крові та через збільшення періоду Т½.
НПЗП не слід застосовувати протягом 8–12 днів після прийому міфепристону, оскільки НПЗП можуть зменшити дію міфепристону.
Коли кеторолак призначається одночасно з окспентифіліном, спостерігається підвищена схильність до кровотеч.
Лікарські засоби, що слід призначати з обережністю в комбінації з кеторолаком
Як і з усіма НПЗП, з обережністю одночасно слід призначати кортикостероїдні препарати через підвищений ризик виникнення шлунково-кишкових виразок або кровотечі. Існує підвищений ризик розвитку шлунково-кишкової кровотечі, якщо НПЗП призначати у комбінації з антиагрегантними засобами та селективними інгібіторами зворотного захоплення серотоніну.
Рекомендується з обережністю одночасно призначати метотрексат, оскільки повідомлялося, що деякі інгібітори синтезу простагландинів зменшують кліренс метотрексату і тому, можливо, підвищують його токсичність.
У здорових осіб з нормоволемією кеторолак знижує діуретичний ефект фуросеміду приблизно на 20%. Одночасне призначення разом із діуретиками може призводити до послаблення діуретичного ефекту та підвищення ризику нефротоксичності НПЗП.
Кеторолак рекомендується з обережністю призначати одночасно з циклоспорином через підвищений ризик розвитку нефротоксичності.
Існує ризик прояву нефротоксичності, якщо НПЗП призначати разом із такролімусом.
З особливою обережністю слід призначати препарат пацієнтам із серцевою декомпенсацією. НПЗП можуть посилювати серцеву недостатність, зменшувати швидкість гломерулярної фільтрації та підвищувати рівні серцевих глікозидів у плазмі крові у разі одночасного введення із серцевими глікозидами.
Кеторолак та інші НПЗП можуть ослаблювати ефект антигіпертензивних засобів. У разі одночасного застосування кеторолаку з інгібіторами АПФ чи антагоністами блокаторів рецепторів ангіотензину ІІ існує підвищений ризик порушення функції нирок (зазвичай, зворотного), особливо у пацієнтів зі зменшеним об’ємом крові в організмі або пацієнтів літнього віку. У разі застосування такої комбінації в цих пацієнтів необхідний ретельний моніторинг ниркової функції на початку лікування та періодично впродовж терапії.
Опіоїдні аналгетики (наприклад, морфін, петидин) можна застосовувати паралельно, кеторолак не впливає на зв’язування опіоїдних препаратів та не посилює депресію дихання або седативну дію, яку спричиняють опіоїди. Було продемонстровано, що у випадках післяопераційного болю одночасне застосування кеторолаку з опіоїдними аналгетиками знижувало потребу в останніх.
Пероральне введення таблеток кеторолаку після прийому їжі з високим вмістом жиру призводило до зниження пікової концентрації кеторолаку в плазмі крові та збільшувало час досягнення пікової концентрації приблизно на 1 год. Антацидні засоби не впливають на ступінь абсорбції.
Пацієнти, які приймають НПЗП і хінолони, мають підвищений ризик розвитку судом.
Одночасне застосування НПЗП із зидовудином призводить до підвищення ризику гематологічної токсичності. Існує підвищений ризик гемартрозу та гематоми у ВІЛ-інфікованих, які страждають на гемофілію та які лікуються одночасно зидовудином та ібупрофеном.
Малоймовірно, що наступні лікарські засоби взаємодіють з кеторолаком
Кеторолак не впливав на зв’язування дигоксину з білками плазми крові. Дослідження in vitro вказують на те, що при терапевтичних концентраціях саліцилату (300 мкг/мл) та вище зв’язування кеторолаку зменшувалося приблизно від 99,2% до 97,5%. Терапевтичні концентрації дигоксину, варфарину, ібупрофену, напроксену, піроксикаму, парацетамолу, фенітоїну та толбутаміду не впливали на зв´язування кеторолаку з білками плазми крові. Оскільки кеторолак є високоактивним препаратом та наявна його концентрація у плазмі крові низька, не очікується, що він буде істотно заміщувати інші препарати, що зв’язуються з білками крові.
У дослідженнях на тваринах та у людей не було свідчень того, що кеторолаку трометамін індукує або інгібує ферменти печінки, які здатні метаболізувати його або інші препарати. Отже не очікується, що кеторолак буде змінювати фармакокінетику інших препаратів шляхом механізму індукції або інгібування ферментів.
Протиепілептичні засоби. Повідомлялося про поодинокі випадки виникнення нападів епілепсії під час одночасного застосування кеторолаку та протиепілептичних засобів (фенітоїну, карбамазепіну).
Психотропні засоби. При одночасному застосуванні кеторолаку та психотропних засобів (флуоксетину, тіотексену, алпразоламу) повідомлялося про виникнення галюцинацій.
Вплив на результати лабораторних аналізів. Кеторолак пригнічує агрегацію тромбоцитів та може подовжувати час кровотечі.
симптоми: головний біль, нудота, блювання, біль в епігастрії, пептичні виразки, ерозивний гастрит, шлунково-кишкова кровотеча; гіпервентиляція, АГ, рідко — діарея, дезорієнтація, збудження, кома, сонливість, запаморочення, дзвін у вухах, втрата свідомості, судоми. У випадках тяжкого отруєння можливі гостра ниркова недостатність та ураження печінки.
Лікування: промивання шлунка, застосування активованого вугілля. Необхідно забезпечити достатній діурез. Слід ретельно контролювати функцію нирок та печінки. За станом пацієнтів слід спостерігати принаймні протягом 4 год після прийому потенційно токсичної кількості. Часті або тривалі судоми слід лікувати шляхом в/в введення діазепаму. Інші заходи можуть бути призначені залежно від клінічного стану пацієнта. Терапія симптоматична. Специфічний антидот відсутній. Діаліз не виводить кеторолак із кровообігу.
в оригінальній упаковці при температурі не вище 25 °С, в недоступному для дітей місці.
Кетанов (таблетки, р-н для ин’єкцій) — нестероїдний протизапальний та протиревматичний препарат (згідно з АТС-класифікацією), що містить у якості діючої речовини кеторолаку трометамін. Кетанов показаний для короткочасного (до 5 діб) купірування болю середньої інтенсивності, у тому числі післяопераційного.
Кеторолак — ненаркотичний анальгетик, який пригнічує активність ферменту ЦОГ у метаболічному каскаді арахідонової кислоти та, таким чином, перешкоджає продукції простагландинів. Він рідше, ніж опіоїдні анальгетики, викликає такі побічні ефекти, як нудота, пригнічення дихання та седація, що дозволяє застосовувати його для знеболення у післяопераційний період (Rhiu S. et al., 2010).
Кеторолак був уперше схвалений FDA у США у 1989 р. Та вже у 1990 р. широко увійшов у клінічну практику, перш за все в анестезіології (Каратаев А.Е., 2011).
За хімічною будовою кеторолак — це гетероциклічна похідна оцтової кислоти (Бутров А.В. и соавт., 2009). Згідно з класифікацією ІЮПАК кеторолак — (+/-)-5-(бензоїл)-2,3-дигідро-1Н-піролізин-1-карбонова кислота, 2-аміно-2-(гідроксиметил)-пропан-1,3-діол.
Кеторолак виявляє потужний анальгетичний ефект. Так, у дослідженнях показано, що одна таблетка 10 мг, введена перорально пацієнтам-добровольцям після операції, забезпечила зменшення вираженості болю, еквівалентне такому, яке забезпечує 10 мг морфіну, введеного в/в. При цьому при в/м введенні не відмічають місцевого подразнення тканин препаратом, що вводиться, та підвищення рівня КФК, що свідчить про відсутність пошкодження м’язової тканини. При закапуванні в очі 0,5% р-ну кеторолак виявляв виражений протизапальний та анальгетичний ефект, не чинив подразнювальної дії (Rooks W.H. 2nd et al., 1985).
У дослідженнях на тваринах продемонстровано пригнічення больових реакцій та підвищення больового порогу під дією кеторолаку, при цьому були відсутні пригнічення ЦНС та наркотична дія. У дослідженнях на щурах кеторолак був ефективний у купіруванні запальних реакцій та лихоманки. При місцевому нанесенні на шкіру тварин кеторолак також не виявляв подразнювальної дії (Rooks W.H. 2nd., 1990).
Кетанов: альтернатива наркотичним анальгетикам у купіруванні післяопераційного болю
Кеторолак є ефективним анальгетиком для купірування болю у післяопераційний період. Так, після великих абдомінальних, ортопедичних або гінекологічних операцій та лапароскопічних втручань кеторолак забезпечує купірування/зменшення вираженості больового синдрому у більшості пацієнтів та виявляє анальгезивну ефективність, аналогічну стандартному дозуванню морфіну. Анальгезивний ефект кеторолаку розвивається дещо повільніше, але зберігається більш тривалий час, ніж у морфіну.
Комбінована терапія кеторолаком та опіоїдним анальгетиком призводить до зниження потреби в опіоїдах на 25–50%, та дозволяє знизити ризик побічних ефектів, що викликані опіоїдами. Окрім того, при застосуванні кеторолаку відмічаються більш швидка нормалізація функції ШКТ у післяопераційний період та скорочення термінів перебування у стаціонарі. Підшкірне введення кеторолаку зменшує вираженість больового синдрому у хворих на рак, у тому числі при метастазах у кістки. Профіль переносимості кеторолаку аналогічний такому інших НПЗП (Gillis J.C., Brogden R.N., 1997).
Передопераційний прийом деяких анальгетиків продемонстрував зменшення вираженості післяопераційного болю. Було висловлено припущення, що попереджувальна анальгезія (знеболення, що виконується перед початком дії больового подразника) є альтернативою для купірування післяопераційного болю при видаленні третього моляру. Попереджувальна анальгезія може бути визначена як антиноцицептивна терапія, яка попереджає обробку у ЦНС аферентних сигналів від ділянок пошкодження. Найбільш важливими умовами для досягнення ефективного попереджувального знеболення є досягнення відповідного рівня анальгетику в крові до хірургічної травми та підтримання цього ефективного рівня анальгетичного препарату у посттравматичний період для попередження центральної сенсибілізації під час пізньої запальної фази больової відповіді. Кеторолак є ефективним препаратом для проведення попереджувальної (превентивної) анальгезії. Ймовірно, це пояснюється не лише блокадою ЦОГ, але й модуляцією опіоїдних рецепторів, інгібуванням зворотного захоплення серотоніну й норадреналіну та стимуляцією утворення оксиду азоту. При цьому до даного препарату не розвивається звикання (Isiordia-Espinoza M.-A. et al., 2016).
Хірургічне видалення третього моляру — найбільш розповсюджена процедура, що виконується щелепно-лицьовими хірургами, та поширена модель для оцінки ефективності анальгетиків для усунення гострого зубного болю у дослідженнях. Біль, що пов’язаний із хірургічним видаленням третіх молярів нижньої щелепи, зазвичай характеризується як помірний або сильний протягом перших 24 год після операції. Також часто виникають набряк та тризм жувальних м’язів.
У дослідженні оцінювалися превентивна анальгезивна ефективність перорального застосування кеторолаку порівняно із в/м введенням трамадолу при проведенні оперативних втручань на нижній щелепі (видалення третього моляру). 30 пацієнтів були рандомізовані на дві групи лікування: група А отримувала кеторолак 10 мг per os та плацебо в/м (1 мл фізіологічного р-ну); група B перорально отримувала плацебо та в/м трамадол 50 мг, розведений в 1 мл фізіологічного р-ну. Препарати та плацебо вводилися за 30 хв до операції. Оцінювалася інтенсивність болю (за візуальною аналоговою шкалою, ВАШ, 0–100 мм), переносимість терапії та необхідність у повторному введенні анальгетиків. Згідно з отриманими результатами кеторолак виявляє більш виражену знеболювальну дію, ніж трамадол (Isiordia-Espinoza M.-A. et al., 2016).
У дослідженнях продемонстровано, що застосування кеторолаку в терапевтичних дозах не виявляє пригнічувального впливу на консолідацію кісткової тканини при переломах. Підтверджена безпека кеторолаку у пацієнтів із нормальною функцією нирок. У деяких дослідженнях продемонстровано, що кеторолак може викликати подовження часу кровотечі та призводити до збільшення післяопераційної крововтрати після тонзилектомії, проте великомасштабні проспективні рандомізовані контрольовані дослідження та наступні метааналізи не змогли встановити зв’язку застосування кеторолаку із підвищенням периопераційної крововтрати (Maslin B. et al., 2017).
Завдяки низькій кардіотоксичності кеторолак знайшов застосування у купіруванні післяопераційного болю у кардіохірургічній практиці (Каратаев А.Е., 2011).
Кетанов: купірування нападів мігрені
Головний біль — одна з найбільш частих скарг на прийомі у лікаря, вона є причиною 5% звернень за медичною допомогою (Taggart E. et al., 2013). Мігрень — значно поширений інвалідизуючий неврологічний розлад, який уражує 10–15% населення в цілому в усьому світі (Rao A.S. еt al., 2016). Мігрень частіше виявляється у жінок, ніж у чоловіків: вона уражує до 18% жінок та близько 6% чоловіків (Taggart E. et al., 2013).
Типовий напад мігрені характеризується однобічним головним болем, який має пульсуючий характер, посилюється при повсякденній активності та має помірну або сильну інтенсивність. Під час нападу часто розвиваються такі симптоми, як світлобоязнь, фонофобія, нудота/блювання та алодинія (виникнення болю у відповідь на стимули, які у здорової людини його не викликають, наприклад тактильна алодинія при дотику до шкіри).
У терапії мігрені широко застосовуються триптани, які є селективними агоністами серотоніну. Проте їх застосування пов’язане із розвитком ряду побічних ефектів, окрім того, частина пацієнтів виявляється резистентною до терапії триптанами. При частоті нападів мігрені більше 2 разів на місяць може рекомендуватися підтримувальна терапія триптанами. Для пацієнтів, у яких розвивається 2 та менше нападів на місяць, рекомендується абортивне лікування — купірування нападів триптанами та НПЗП.
У рандомізованому подвійному сліпому перехресному дослідженні (n=72) оцінювалася ефективність кеторолаку порівняно із суматриптаном та плацебо у купіруванні нападів мігрені. Оцінювалася інтенсивність болю через 2 год після прийому препарату, а також наявність/відсутність симптомів мігрені через 24 год. Виявлено, що кеторолак та суматриптан забезпечували знеболення протягом 2 год після прийому у 72,5 та 69,5% пацієнтів відповідно (плацебо — у 38,3%).
Кеторолак при цьому більш ефективно, ніж суматриптан та плацебо, купірував нудоту. Через 24 год після прийому препарату симптоми були відсутні у 49% пацієнтів, що приймали кеторолак, 31% тих, хто приймав суматриптан, та 20% — з групи плацебо. Ці дані підтверджують ефективність кеторолаку в купіруванні больового синдрому при мігрені. Кеторолак може застосовуватися в терапії даного захворювання для купірування нападів у якості альтернативи суматриптану (Rao A.S. еt al., 2016).
У недавньому огляді, що включив 8 досліджень за участю 321 пацієнта, оцінювали ефективність парентерального введення кеторолаку для купірування нападу мігрені. Було продемонстровано, що кеторолак більш ефективно, ніж суматриптан, купірує напад мігрені через 60 хв після введення препарату. Проте ефективність кеторолаку дещо нижча, ніж комбінації метоклопраміду та фенотіазинових похідних (наприклад антипсихотичного засобу прохлорперазину) (Taggart E. et al., 2013).
Кетанов: інші сфери застосування
Встановлено, що знеболювальна дія кеторолаку при болю в попереку аналогічна такому напроксену, при цьому знеболювальний ефект кеторолаку розвивається швидше, ніж напроксену (Plapler P.G. et al., 2016).
У дослідженнях також виявлено, що кеторолак у купіруванні больового синдрому при жовчній коліці характеризується аналогічною опіоїдним анальгетикам ефективністю. При цьому при терапії останніми у пацієнтів частіше розвивалися такі побічні ефекти, як нудота та блювання (Каратаев А.Е., 2011). Кеторолак також ефективний у купіруванні гострого скелетно-м’язового болю (Buckley M.M., Brogden R.N., 1990). Окрім того, даний препарат може застосовуватися для підвищення ефективності провідникової анестезії (Seyfi S. et al., 2018).
Кетанов: висновки
Кетанов — НПЗП, що містить у якості діючої речовини кеторолак. Препарат випускається у формі таблеток для перорального прийому та р-ну для ін’єкцій. Це дозволяє обрати відповідні клінічній ситуації спосіб введення та дозу. Кетанов може застосовуватися як у монотерапії больового синдрому, так і у складі комбінованих терапевтичних схем. Кеторолак — один із найбільш популярних знеболювальних засобів у всьому світі (Uzzaman M., Uddin M.N., 2019). Він виявляє виражену анальгезивну, помірну протизапальну та слабко виражену жарознижувальну дію. Це безпечний та ефективний анальгетик для короткострокового лікування помірного та сильного болю. Він може застосовуватися в якості альтернативи опіоїдним анальгетикам, у тому числі морфіну та трамадолу в купіруванні післяопераційного болю. Він також застосовується для купірування нападів мігрені та больового синдрому при онкологічних захворюваннях (Uzzaman M., Uddin M.N., 2019).
Клінічні дослідження демонструють, що ефективність одноразової дози кеторолаку вища, ніж морфіну, при помірному та тяжкому післяопераційному болю. При цьому кеторолак має більш сприятливий профіль переносимості, ніж опіоїдні анальгетики. При прийомі одноразової дози кеторолак виявляє більш виражений анальгезивний ефект, ніж ацетилсаліцилова кислота та парацетамол (Buckley M.M., Brogden R.N., 1990).