Аримідекс (Arimidex) (267140) - інструкція із застосування ATC-класифікація

Анастрозол - 1 мг

фармакодинаміка. Механізм дії та фармакодинамічні ефекти. Аримідекс є потужним високоселективним нестероїдним інгібітором ароматази. У жінок у постменопаузальний період естрадіол в основному продукується шляхом перетворення в периферичних тканинах андростендіону в естрон за допомогою комплексу ферменту ароматази. Естрон далі перетворюється на естрадіол. Було продемонстровано, що зниження рівня циркулюючого естрадіолу виявляє терапевтичний ефект у пацієнток з раком молочної залози. У жінок у постменопаузальний період прийом Аримідексу в добовій дозі 1 мг приводив до зниження рівня естрадіолу більше ніж на 80%, що було підтверджено високочутливим тестом.
Аримідекс не виявляє прогестагенної, андрогенної або естрогенної активності.
Аримідекс у добових дозах до 10 мг не впливає на секрецію кортизолу та альдостерону, яку вимірювали перед і після стандартного тесту на стимуляцію АКТГ. Отже, немає потреби в замісному введенні кортикостероїдів.
Клінічна ефективність та безпека. Поширений рак молочної залози
Терапія першої лінії для жінок у постменопаузальний період з поширеним раком молочної залози. Два подвійних сліпих контрольованих клінічних дослідження з подібним дизайном (дослідження 1033IL/0030 та дослідження 1033IL/0027) проводилися з метою оцінки ефективності Аримідексу порівняно з тамоксифеном як терапії першої лінії місцево-поширеного або метастатичного раку молочної залози з позитивними або невідомими показниками рецепторів гормонів у жінок у постменопаузальний період. Загалом 1021 пацієнтку було рандомізовано для застосування Аримідексу в дозі 1 мг 1 раз на добу або тамоксифену в дозі 20 мг 1 раз на добу. Первинними кінцевими точками в обох дослідженнях були час до прогресування пухлини, частота об’єктивної відповіді пухлини та безпека.
Оцінка первинних кінцевих точок дослідження 1033IL/0030 продемонструвала, що Аримідекс мав статистично значущу перевагу над тамоксифеном щодо часу до прогресування пухлини (відношення ризиків 1,42; 95% довірчий інтервал (ДІ) (1,11–1,82), медіана часу до прогресування 11,1 та 5,6 міс для Аримідексу і тамоксифену відповідно, р=0,006); частота об’єктивної відповіді пухлини була однаковою для Аримідексу та тамоксифену. Дослідження 1033IL/0027 продемонструвало, що частота об’єктивної відповіді пухлини та час до прогресування пухлини для Аримідексу та тамоксифену були подібними. Результати вторинних кінцевих точок підтверджували результати первинних кінцевих точок ефективності. Досить низький рівень смертності у групах лікування обох досліджень не дав змоги зробити висновки про відмінності показників загальної виживаності.
Терапія другої лінії для жінок у постменопаузальний період з поширеним раком молочної залози. Аримідекс вивчався в ході двох контрольованих клінічних досліджень (дослідження 0004 та дослідження 0005) за участю жінок у постменопаузальний період з поширеним раком молочної залози, у яких захворювання прогресувало після лікування тамоксифеном поширеного раку молочної залози або раку молочної залози на ранній стадії. Загалом 764 пацієнтки були рандомізовані для застосування Аримідексу в дозі 1 мг або 10 мг 1 раз на добу або мегестролу ацетату в дозі 40 мг 4 рази на добу. Час до прогресування та частота об’єктивної відповіді були основними показниками ефективності. Також визначали частоту випадків пролонгованої (більше 24 тиж) стабілізації захворювання, частоту прогресування та загальну виживаність. В обох дослідженнях значущих відмінностей між групами лікування щодо будь-якого з параметрів ефективності виявлено не було.
Ад’ювантне лікування інвазивного раку молочної залози з позитивними показниками рецепторів гормонів на ранніх стадіях. У ході великого дослідження ІІІ фази, що проводилося за участю 9366 жінок у постменопаузальний період з операбельним раком молочної залози, яких лікували протягом 5 років (див. нижче), продемонстровано, що Аримідекс статистично переважав тамоксифен за показником виживаності без ознак захворювання. Значно більші переваги відносно показника виживаності без ознак захворювання відмічали на користь Аримідексу порівняно з тамоксифеном у проспективно визначеній популяції з позитивними показниками рецепторів гормонів.
Таблиця 1
Сумарна таблиця кінцевих точок, отриманих під час дослідження АТАС: аналіз після завершення лікування, що тривало 5 років

^аПоказник «виживаність без ознак захворювання» включає всі випадки рецидивів та визначається як перший епізод місцевого регіонального рецидиву, нового раку контрлатеральної молочної залози, віддалений рецидив або смерть (з будь-якої причини).
^bВиживаність без ознак метастазування захворювання визначається як перший епізод рецидиву метастазування або смерть (з будь-якої причини).
^сЧас до настання рецидиву визначається як перший епізод місцевого чи регіонального рецидиву, нового раку контрлатеральної молочної залози, віддалений рецидив або смерть з причини раку молочної залози.
^dЧас до настання рецидиву метастазування визначається як перший епізод рецидиву метастазування або смерть з причини раку молочної залози.
^еКількість (%) пацієнтів, що померли.
Комбінація Аримідексу та тамоксифену не продемонструвала більшої ефективності порівняно з тамоксифеном у всіх пацієнтів, а також у популяції з позитивними показниками рецепторів гормонів. Ця група лікування була виведена з дослідження.
Згідно з оновленими даними щодо подальшого спостереження з медіаною 10 років довгострокові ефекти лікування Аримідексом порівняно з тамоксифеном узгоджуються з попереднім аналізом.
Ад’ювантне лікування інвазивного раку молочної залози з позитивними показниками рецепторів гормонів на ранніх стадіях у жінок, яким була проведена ад’ювантна терапія тамоксифеном. У ході клінічного дослідження ІІІ фази (Austrian Breast and Colorectal Cancer Study Group (ABCSG) 8), в якому брали участь 2579 жінок у постменопаузальний період з раком молочної залози з позитивними показниками рецепторів гормонів на ранніх стадіях та яким було проведено хірургічне втручання з радіотерапією або без неї, але яким не проводили хіміотерапію (див. нижче), показники виживаності без ознак захворювання у групі, що була переведена на Аримідекс після 2 років ад’ювантної терапії тамоксифеном, статистично переважали такі показники у групі, що залишилася на лікуванні тамоксифеном, після періоду подальшого спостереження з медіаною 24 міс.
Таблиця 2
Сумарна таблиця кінцевих точок та результатів дослідження ABCSG 8

Два подальші подібні дослідження (GABG/ARNO 95 та ITA), в одному з яких пацієнтки отримували хірургічне лікування та хіміотерапію, а також комбінований аналіз досліджень ABCSG 8 та GABG/ARNO 95 підтверджують ці результати.
Профіль безпеки Аримідексу в цих трьох дослідженнях відповідав профілю безпеки, що був виявлений у жінок у постменопаузальний період з раком молочної залози з позитивними показниками рецепторів гормонів на ранніх стадіях.
Мінеральна щільність кісткової маси. У дослідженні III/IV фази (Study of Anastrozole with the Bisphosphonate Risedronate (SABRE)) 234 жінки в постменопаузальний період з раннім раком молочної залози з позитивними показниками рецепторів гормонів, яким планувалося призначення Аримідексу в дозі 1 мг/добу, були розподілені на групи з низьким, середнім та високим ризиком відповідно до існуючого у них ризику виникнення остеопоротичного перелому. Первинним параметром ефективності був аналіз щільності кісткової маси поперекового відділу хребта з використанням сканування DEXA. Усі пацієнтки отримували вітамін D та кальцій. Пацієнтки у групі з низьким ризиком отримували тільки Аримідекс (N=42), пацієнтки у групі із середнім ризиком були рандомізовані й отримували Аримідекс плюс ризедронат у дозі 35 мг 1 раз на тиждень (N=77) або Аримідекс плюс плацебо (N=77), пацієнтки у групі з високим ризиком отримували Аримідекс плюс ризедронат у дозі 35 мг 1 раз на тиждень (N=38). Первинною кінцевою точкою була зміна щільності кісткової маси поперекового відділу хребта через 12 міс порівняно з вихідним рівнем.
Основний аналіз через 12 міс показав, що у пацієнток із середнім та високим ризиком виникнення остеопоротичного перелому не виявлено зниження щільності кісткової маси (оцінювалася мінеральна щільність кісткової маси поперекового відділу хребта з використанням сканування DEXA) при лікуванні Аримідексом у дозі 1 мг/добу в комбінації з ризедронатом у дозі 35 мг 1 раз на тиждень. Крім того, зниження мінеральної щільності кісткової маси, що не було статистично значущим, виявлено у групі з низьким ризиком при лікуванні тільки Аримідексом у дозі 1 мг/добу. Ці результати були відображені вторинним показником ефективності — зміною загальної мінеральної щільності кісткової маси стегна через 12 міс порівняно з вихідним рівнем.
Це дослідження доводить, що доцільно розглядати застосування бісфосфонатів при можливому зниженні мінеральної щільності кісткової тканини у жінок у постменопаузальний період з раком молочної залози на ранніх стадіях, яким призначено лікування Аримідексом.
Фармакокінетика. Всмоктування. Всмоктування анастрозолу є швидким, C_max у плазмі крові зазвичай досягається протягом 2 год (натще). Їжа дещо сповільнює швидкість, але не ступінь всмоктування. Незначні зміни швидкості всмоктування не мають клінічно значущого впливу на рівноважні концентрації у плазмі крові при застосуванні таблеток Аримідексу 1 раз на добу. Близько 90–95% рівноважних концентрацій анастрозолу в плазмі крові досягаються після 7 днів щоденного застосування препарату, накопичення є 3–4-кратним. Немає відомостей про залежність фармакокінетичних параметрів анастрозолу від часу або дози.
Фармакокінетика анастрозолу не залежить від віку жінок у постменопаузальний період.
Розподіл. Тільки 40% анастрозолу зв’язується з білками плазми крові.
Виведення. Анастрозол виводиться повільно, Т_½ з плазми крові становить 40–50 год. Анастрозол екстенсивно метаболізується у жінок у постменопаузальний період, менше 10% дози виводиться із сечею в незміненому вигляді протягом 72 год після введення. Метаболізм анастрозолу здійснюється шляхом N-деалкілування, гідроксилювання та глюкуронізації. Метаболіти виводяться переважно із сечею. Тріазол, основний метаболіт у плазмі крові, не пригнічує ароматазу.
Порушення функції нирок або печінки. Порівняно з відповідним контролем у добровольців з компенсованим цирозом печінки видимий кліренс анастрозолу після перорального застосування був приблизно на 30% нижчим (дослідження 1033IL/0014). Однак концентрація анастрозолу у плазмі крові добровольців з цирозом печінки була в межах діапазону концентрацій, що спостерігалися у здорових учасників інших досліджень. Плазмові концентрації анастрозолу, що спостерігалися в довготривалих дослідженнях ефективності у пацієнтів з порушенням функції печінки, були в межах діапазону плазмових концентрацій анастрозолу у пацієнтів без порушення функції печінки.
У дослідженні 1033IL/0018 у добровольців з тяжким порушенням функції нирок (швидкість клубочкової фільтрації <30 мл/хв) видимий кліренс анастрозолу після перорального застосування не був змінений, що узгоджується з фактом, що анастрозол виводиться переважно шляхом метаболізму. Концентрація анастрозолу у плазмі крові, що виявлена під час довгострокових досліджень ефективності у пацієнтів з порушенням функції нирок, знаходилася в межах діапазону концентрацій анастрозолу у плазмі крові, що виявлені у пацієнтів без порушення функції нирок. Застосування Аримідексу у пацієнтів з тяжкими порушеннями функції нирок слід проводити з обережністю (див. ЗАСТОСУВАННЯ та ОСОБЛИВОСТІ ЗАСТОСУВАННЯ).

Аримідекс показаний для:
– ад’ювантного лікування інвазивного раку молочної залози з позитивними показниками рецепторів гормонів на ранніх стадіях у жінок у постменопаузальний період;
– ад’ювантного лікування інвазивного раку молочної залози з позитивними показниками рецепторів гормонів на ранніх стадіях у жінок у постменопаузальний період, яким було проведено ад’ювантну терапію тамоксифеном протягом 2–3 років;
– лікування поширеного раку молочної залози з позитивними показниками рецепторів гормонів у жінок у постменопаузальний період.

Аримідекс застосовують перорально.
Рекомендована доза для дорослих, включаючи жінок літнього віку, становить 1 таблетку (1 мг) 1 раз на добу.
При інвазивному раку молочної залози з позитивними показниками рецепторів гормонів на ранніх стадіях у жінок у постменопаузальний період рекомендована тривалість ад’ювантного ендокринного лікування становить 5 років.
Порушення функції нирок. Пацієнткам з легким або помірним порушенням функції нирок коригувати дозу не потрібно. Застосування препарату Аримідекс у пацієнток з тяжким порушенням функції нирок потребує обережності (див. ОСОБЛИВОСТІ ЗАСТОСУВАННЯ та ФАРМАКОЛОГІЧНІ ВЛАСТИВОСТІ).
Порушення функції печінки. Пацієнткам із захворюванням печінки легкого ступеня тяжкості коригувати дозу не потрібно. Пацієнткам з помірним та тяжким порушенням функції печінки препарат слід застосовувати з обережністю (див. ОСОБЛИВОСТІ ЗАСТОСУВАННЯ).

Аримідекс протипоказаний пацієнткам:
– у період вагітності та годування грудьми;
– з відомою гіперчутливістю до анастрозолу або будь-якої з допоміжних речовин.

у табл. 3 представлено побічні реакції, що виявлені в ході клінічних та післяреєстраційних досліджень або отримані у вигляді спонтанних повідомлень. Якщо не вказано інакше, категорії частоти були розраховані на основі кількості побічних реакцій, що спостерігалися у великому дослідженні III фази за участю 9366 жінок у постменопаузальний період з операбельним раком молочної залози, які отримували ад’ювантну терапію протягом 5 років (дослідження Arimidex, Tamoxifen, Alone or in Combination (ATAC)).
Наведені нижче побічні реакції класифікують за частотою та класами систем органів. Класифікація за частотою проводилася за такими критеріями: дуже часто (≥1/10), часто (від ≥1/100 до <1/10), нечасто (від ≥1/1000 до <1/100), рідко (від ≥1/10 000 до <1/1000) та дуже рідко (<1/10 000). Найчастіше повідомлялося про такі побічні реакції: головний біль, припливи, нудота, висип, артралгія, порушення рухливості в суглобах, артрит та астенія.
Таблиця 3

*Частота виникнення зап’ясткового тунельного синдрому була більшою у пацієнток, які отримували Аримідекс у ході клінічних досліджень, порівняно з такою у пацієнток, які отримували тамоксифен. Однак більшість цих випадків виникала у пацієнток з визначеними факторами ризику розвитку цього стану.
**Оскільки у дослідженні ATAC випадки шкірного васкуліту та пурпури Шенлейна — Геноха не виявлені, частота цих явищ може вважатися рідкісною (від ≥0,01% до <0,1%) на основі найгіршого значення точкової оцінки.
***Вагінальні кровотечі виникали часто, в основному у пацієнток з поширеним раком молочної залози під час перших кількох тижнів після заміни гормональної терапії на лікування препаратом Аримідекс. Якщо кровотечі продовжуються, слід провести подальше обстеження.
У табл. 4 представлена частота попередньо визначених побічних реакцій у ході дослідження АТАС (період спостереження з медіаною 68 міс) незалежно від причин їх виникнення, що відмічені у пацієнток, які одержували досліджувану терапію, та протягом періоду до 14 діб після припинення лікування.
Таблиця 4
Частота попередньо визначених побічних реакцій у дослідженні АТАС

У групах Аримідексу та тамоксифену відмічена така кількість переломів: 22 на 1000 пацієнто-років та 15 на 1000 пацієнто-років відповідно (період спостереження з медіаною 68 міс). Частота переломів у групі Аримідексу була подібна до такої, що спостерігалася у пацієнтів відповідного віку у постменопаузальний період. Частота випадків остеопорозу становила 10,5% у пацієнток, яких лікували Аримідексом, та 7,3% у пацієнток, які приймали тамоксифен.
Не встановлено, чи відображає частота переломів та частота остеопорозу, що виявлені у дослідженні АТАС у пацієнток, які приймали Аримідекс, протекторний ефект тамоксифену, специфічний ефект Аримідексу або обидва ефекти.
Повідомлення про підозрювані побічні реакції після реєстрації лікарського засобу є важливим. Це дає змогу продовжувати контроль за співвідношенням користь/ризик застосування лікарського засобу. Прохання до медичних працівників повідомляти про будь-які підозрювані побічні реакції.

загальні. Аримідекс не слід застосовувати жінкам у період пременопаузи. Менопауза має бути підтверджена результатами біохімічних досліджень (рівні ЛГ, ФСГ та/або естрадіолу) у разі сумнівів щодо менопаузального статусу пацієнтки. Відсутні дані щодо обґрунтування застосування Аримідексу з аналогами рилізинг-фактора ЛГ.
Слід уникати одночасного застосування тамоксифену або засобів, що містять естроген, з препаратом Аримідекс, оскільки це може зменшити вираженість його фармакологічної дії (див. ВЗАЄМОДІЯ З ІНШИМИ ЛІКАРСЬКИМИ ЗАСОБАМИ та ФАРМАКОЛОГІЧНІ ВЛАСТИВОСТІ).
Вплив на мінеральну щільність кісткової маси. Оскільки Аримідекс знижує рівні циркулюючого естрогену, це може призвести до зниження мінеральної щільності кісткової маси з можливим підвищенням ризику перелому (див. ПОБІЧНІ РЕАКЦІЇ).
У пацієнток з остеопорозом чи ризиком розвитку цієї патології слід оцінювати мінеральну щільність кісткової маси на початку лікування та з регулярними інтервалами після лікування. У разі необхідності слід призначати лікування або профілактику остеопорозу та ретельно спостерігати за станом пацієнтки. Застосування специфічних засобів, наприклад бісфосфонатів, може припинити подальшу втрату мінеральної щільності кісткової маси, спричинену Аримідексом, у жінок у постменопаузальний період, і слід оцінити доцільність такого застосування (див. ПОБІЧНІ РЕАКЦІЇ).
Порушення функції печінки. Не досліджувалося застосування препарату Аримідекс пацієнткам з раком молочної залози та помірним або тяжким порушенням функції печінки. У пацієнток з порушенням функції печінки експозиція анастрозолу може бути збільшеною (див. ФАРМАКОЛОГІЧНІ ВЛАСТИВОСТІ); застосування Аримідексу пацієнткам з помірним та тяжким порушенням функції печінки потребує обережності (див. ЗАСТОСУВАННЯ). Лікування повинно базуватися на оцінці співвідношення користі та ризику для кожної окремої пацієнтки.
Порушення функції нирок. Не досліджувалося застосування препарату Аримідекс пацієнтам з раком молочної залози та тяжким порушенням функції нирок. Експозиція анастрозолу не збільшується у пацієнток з тяжким порушенням функції нирок (швидкість клубочкової фільтрації <30 мл/хв, див. ФАРМАКОЛОГІЧНІ ВЛАСТИВОСТІ); застосування Аримідексу пацієнткам з тяжким порушенням функції нирок слід проводити з обережністю (див. ЗАСТОСУВАННЯ).
Діти. Аримідекс не показаний для застосування у дітей, оскільки для цієї групи пацієнтів безпека та ефективність не встановлені.
Хлопчикам з дефіцитом гормону росту Аримідекс не слід застосовувати як доповнення до лікування гормоном росту. У базовому клінічному дослідженні ефективність не продемонстрована і не встановлена безпека. Оскільки анастрозол знижує рівні естрадіолу, Аримідекс не слід застосовувати у дівчаток з дефіцитом гормону росту як доповнення до лікування гормоном росту. Відсутні дані довготривалого спостереження щодо безпеки застосування у дітей.
Гіперчутливість до лактози. Препарат містить лактозу. Пацієнткам з рідкими спадковими станами, такими як непереносимість галактози, лактазна недостатність Лаппа або порушення всмоктування глюкози-галактози, не слід приймати цей лікарський засіб.
Застосування в період вагітності або годування грудьми. Дані про застосування Аримідексу у вагітних відсутні. Дослідження на тваринах продемонстрували репродуктивну токсичність. Аримідекс протипоказаний під час вагітності (див. ПРОТИПОКАЗАННЯ).
Дані про застосування Аримідексу в період годування грудьми відсутні. Аримідекс протипоказаний у період годування грудьми (див. ПРОТИПОКАЗАННЯ).
Фертильність. Вплив Аримідексу на фертильність людини не досліджували. Дослідження на тваринах продемонстрували репродуктивну токсичність.
Здатність впливати на швидкість реакції при керуванні транспортними засобами або іншими механізмами. Аримідекс не впливає або має незначний вплив на здатність керувати транспортними засобами та працювати з іншими механізмами. Однак були отримані повідомлення про випадки астенії та сонливості, пов’язані з прийомом Аримідексу, тому слід дотримуватися обережності під час керування транспортними засобами або роботи з іншими механізмами, якщо спостерігаються такі симптоми.
Діти. Аримідекс не рекомендується призначати дітям через недостатність даних про безпеку та ефективність (див. ОСОБЛИВОСТІ ЗАСТОСУВАННЯ).
Особливі заходи безпеки. Будь-які невикористані лікарські засоби або відходи повинні бути утилізовані відповідно до місцевих вимог.

анастрозол in vitro пригнічує ферменти CYP 1A2, 2C8/9 та 3A4. Клінічні дослідження із застосуванням антипірину та варфарину продемонстрували, що анастрозол у дозі 1 мг істотно не пригнічує метаболізм антипірину і R- та S-варфарину, і такі дані свідчать, що одночасне застосування Аримідексу з іншими лікарськими засобами навряд чи призведе до клінічно значущої взаємодії лікарських засобів, опосередкованої ферментами CYP.
Ферменти, що опосередковують метаболізм анастрозолу, не ідентифіковані. Циметидин, слабкий неспецифічний інгібітор ферментів CYP, не впливає на плазмові концентрації анастрозолу. Дані про вплив потужних інгібіторів CYP відсутні.
Вивчення бази даних щодо безпеки препарату, накопичених у ході клінічних досліджень, не виявило відомостей про клінічно значущу лікарську взаємодію у пацієнток, які приймали одночасно Аримідекс та інші препарати, що часто призначаються. Про клінічно значущу взаємодію з бісфосфонатами не повідомлялося (див. ФАРМАКОЛОГІЧНІ ВЛАСТИВОСТІ).
Слід уникати одночасного застосування тамоксифену або засобів, що містять естрогени, з Аримідексом, оскільки це може послабити його фармакологічну дію (див. ОСОБЛИВОСТІ ЗАСТОСУВАННЯ та ФАРМАКОЛОГІЧНІ ВЛАСТИВОСТІ).

клінічний досвід випадкового передозування обмежений. У ході досліджень на тваринах анастрозол продемонстрував низьку гостру токсичність. Під час клінічних досліджень застосовували різні дози Аримідексу: до 60 мг одноразово здоровим чоловікам-добровольцям та до 10 мг щоденно жінкам у постменопаузальний період з поширеним раком молочної залози; ці дози добре переносилися. Одноразову дозу Аримідексу, що призводить до симптомів, які загрожують життю, не встановлено. Специфічного антидоту при передозуванні не існує, лікування повинно бути симптоматичним.
При лікуванні передозування слід враховувати можливість того, що могли бути прийняті кілька речовин. Якщо пацієнт не знепритомнів, можна викликати блювання. Може бути корисним діаліз, оскільки Аримідекс не значно зв’язується з протеїнами. Рекомендується загальне підтримувальне лікування, включаючи частий моніторинг життєвих функцій, та ретельне спостереження за станом пацієнта.

в оригінальній упаковці при температурі не вище 30 °С. Зберігати в недоступному для дітей місці.