ОНКОГЕМ^® (ONKOGEM)

ІНСТРУКЦІЯ для медичного застосування лікарського засобу

Затверджено МОЗ Украiни від 2014-12-19 р. № 978. Р.п. № UA/1786/01/02

Склад

діюча речовина: 1 флакон містить гемцитабіну гідрохлорид, що еквівалентно 200 мг (1000 мг) гемцитабіну;

допоміжні речовини: маніт (Е 421); натрію ацетат, тригідрат.

Лікарська форма

Ліофілізат для розчину для інфузій.

Основні фізико-хімічні властивості: від білого до майже білого кольору порошок або маса.

Фармакотерапевтична група

Протипухлинні лікарські засоби. Структурні аналоги піримідину.

Код АТХ

L01B С05.

Фармакологічні властивості

Фармакодинаміка.

Гемцитабін має клітинно-фазову специфічність, головним чином знищуючи клітини, що проходять фазу синтезу ДНК (S-фаза), а за певних умов блокує проходження клітин через межу фази G1/S.

Гемцитабін (dFdC) метаболізується внутрішньоклітинно під впливом нуклеозидкінази до активних дифосфатних (dFdCDP) і трифосфатних (dFdCTP) нуклеозидів. Виявляється, що цитотоксична дія гемцитабіну зумовлена інгібуванням синтезу ДНК двома активними метаболітами–дифосфатним і трифосфатним нуклеозидами. По-перше, дифосфатний нуклеозид інгібує рибонуклеотидредуктазу. Цей фермент каталізує реакції, внаслідок яких утворюються дезоксинуклеозидтрифосфати для синтезу ДНК, що спричиняє зменшення концентрації дезоксинуклеозидів узагалі і особливо концентрації dCTP. По-друге, dFdCTP конкурують з dCTP при побудові ДНК (самопотенціювання). Таким чином, зменшення внутрішньоклітинної концентрації dCTP робить можливим приєднання трифосфатних нуклеозидів до ланцюга ДНК. Іпсилон ДНК-полімерази неспроможні усувати гемцитабін і відновлювати ланцюги ДНК, що синтезуються. Після приєднання внутрішньоклітинних метаболітів гемцитабіну до ДНК до ланцюгiв ДНК, які синтезуються, долучається один додатковий нуклеотид, що призводить до повного інгібування подальшого синтезу ДНК (приховане закінчення ланцюга) і зaпрограмованої загибелі клітини, відомої як апоптоз.

Фармакокінетика.

Гемцитабін швидко виводиться з плазми, головним чином шляхом метаболізму в неактивні метаболіти 2′-дезокси-2′,2′-дифтороуридин (dFdU). Менше 10% внутрішньовенно введеної дози виділяється з сечею у вигляді незміненогo гемцитабіну. Гемцитабін і метаболіти dFdU — це єдині сполуки, виявлені у плазмі крові, вони становлять 99% зв’язаних з препаратом продуктів, що виділяються з сечею. Зв’язування гемцитабіну з білками плазми незначне.

Аналіз фармакокінетичних даних досліджень одноразових і багаторазових доз у різних гpуп населення показують, що на об’єм розподілу значною мірою впливає стать. Ці ефекти є наслідком відмінності у концентрації гемцитабіну у плазмі і в інтенсивності виведення (період напіввиведення) із системи циркуляції. Загальний кліренс знаходився у межах від 40 л/г/м² до 130 л/г/м² і приблизно на 30% нижчий у жінок, ніж у чоловіків. У разі рекомендованої тривалості вливання період напiввиведення становить 32–94 хв.

Клінічні характеристики

Показання

Рак жовчних протоків.

·     

Локально

рецидивуючий чи метастатичний рак сечового міхура у

комбінації з цисплатином.

·     

Неоперабельний, локально рецидивуючий чи

метастатичний рак молочної залози після попередньої ад'ювантної/неоад'ювантної

хіміотерапії у комбінації з паклітакселом. Перед хіміотерапією призначається антрациклін,

якщо немає протипоказань.

·     

Локально прогресуючий чи метастатичний

недрібноклітинний рак легень у комбінації з цисплатином як препарат першої лінії

лікування.

Для лікування пацієнтів літнього віку та пацієнтів із другим

функціональним статусом як монотерапія.

·     

Локально прогресуюча чи метастатична

епітеліальна карцинома  яєчників у

комбінації з карбоплатином; рецидив епітеліальної карциноми яєчників після

періоду ремісії, що становив не менше 6 місяців, після попередньої терапії у

першій лінії препаратами платини.

·     

Локально прогресуюча чи метастатична

аденокарцинома підшлункової залози.

Протипоказання

Підвищена чутливість до діючої речовини або до будь-якої з допоміжних

речовин препарату.

Період годування груддю

Особливі заходи безпеки

Особливості пpuготування

розчину для інфузії.

Як і у випадку з іншими цитостатиками, слід приділяти велику увагу

приготуванню та застосуванню розчину для інфузій. Приготування розчину для

інфузій потрібно проводити у захисному боксі та з використанням рукавичок і

захисних плащів. Якщо робота у захисному боксі неможлива, необхідно

використовувати маску та захисні окуляри.

Потрапляння розчину в очі може спричинити сильне подразнення. У такому

випадку необхідно негайно ретельно промити очі водою. Якщо подразнення не

зникає, потрібно звернутись до лікаря. У випадку потрапляння розчину на шкіру

негайно промити шкіру водою.

Застереження. Збільшення тривалоcтi і частоти

введення доз підвищують токсичність.

Взаємодія з іншими лікарськими

засобами та інші види взаємодій

Специфічних досліджень взаємодії не проводилося.

Радіотерапія.

Супутня

радіотерanія (разом або ≤ 7 днів після). Токсичність,

спричинена терапією різними методами, залежить від багатьох факторів, включаючи

дозу гемцитабіну, частоту інфузій, дозу радіації, використовувану техніку, зону

та обсяг опромінювання.

У доклінічних та клінічних дослідженнях показано, що гемцитабін має

радіосенсибілізуючу активність. Повідомлялося, що у ході одного випробування, де

гемцитабін у дозі 1000 мг/м² вводили протягом періоду до 6 тижнів

разом із терапевтичним опромінюванням грудної клітки пацієнтам з

недрібноклiтинним раком легенів, спостерігалася значна токсичність у вигляді

тяжкого і потенційно загpозливого для життя пацієнта мукозиту, зокрема у вигляді

езофагітy та пневмоніту, особливо в пацієнтів, для лікування яких застосовували

радіотерапію у великих дозах (медіана лікування обсягом 4,795 см³). Повідомлялося, що у ході наступних досліджень було

запропоновано доцільність вводити гемцитабін у нижчих дозах із супутньою

радіотерапією із очікуваною токсичністю, як було зроблено в ході дослідження

II

фази недрібноклітинного раку легень, де опромінювання грудної клітки в дозі 66

Gy

застосовувалося разом із введенням гемцитабіну 

(600 мг/м², чотири рази) та цисплатину (80 мг/м²,

двічі) впродовж 6 тижнів. Оптимальний режим безпечного застосування гемцитабіну

з терапевтичними дозами опромінення ще не визначений для всіх типів пухлин.

Несупутня радіотерапія (> 7 днів). Аналіз даних не виявив підвищення

токсичності при застосуванні гемцитабіну понад 7 днів до чи після опромінення,

крім випадків прояву «радіаційної пам'яті». Дані показують, що застосування

гемцитабіну можна починати після того, як гострі ефекти опромінення минають або

щонайменше через тиждень після радіотерапії.

Повідомлялося про ушкодження тканин опромінених зон після радіотерапії

(наприклад езофагіти, коліти та пневмоніти) при застосуванні як із супутнім, так

і з несупутнім призначенням гемцитабіну.

Інші.

Сумісне застосування живих

ослаблених вакцини, в тому числі вакцини проти жовтої лихоманки, не

рекомендується через ризик виникнення системного, можливо, летального

захворювання, зокрема у пацієнтів із імуносупресією.

Особливості застосування 

Застосовувати тільки під постійним наглядом лікаря, який має досвід

терапії цитотоксичними препаратами.

При збільшенні тривалості інфузій і частоти введення гемцитабіну

токсична дія препарату посилюється.

Гематологічна

токсичність

Гемцитабін може пригнічувати функцію кісткового мозку, що проявляється

лейкопенією, тромбоцитопенією і анемією.

Пацієнтам, які одержують гемцитабін, перед кожною дозою необхідно

перевіряти кількість тромбоцитів, лейкоцитів і гpанулоцитiв. Доза препарату може

зменшуватись або можна відкласти введення дози у разі виявлення пригнічення

кісткового мозку (мієлосупресії). У той же час мієлосупресія є короткотривалою

та найчастіше не призводить до зменшення дози або припинення терапії.

Кількість периферичних клітин крові 

може знижуватись і після припинення терапії гемцитабіном. У пацієнтів із

порушеною функцією кісткового мозку необхідно з обережністю призначати

лікування. Як і при лікуванні іншими

цитотоксичними агентами, необхідно зважати на ризик виникнення кумулятивного

пригнічення кісткового мозку у

випадку призначення гемцитабіну з іншими препаратами для

хіміотерапії.

Печінкова недостатність. Препарат із

обережністю призначаюти пацієнтам з печінковою і нирковою недостатністю,

оскільки в ході клінічних досліджень одержано недостатньо даних, щоб

рекомендувати точні дози для таких пацієнтів.

Введення гемцитабіну при метастазах у печінці, при гепатиті та

алкоголізмі в анамнезі, а також при цирозі печінки може призвести до збільшення

печінкової недостатності. Періодично слід проводити лабораторну оцінку ниркових

та печінкових показників (включаючи вірусологічні дослідження).

Супутня радіотерапія

Повідомлялося про випадки токсичності під час проведення супутньої

радіотерапії (супутньо або розрив між введенням гемцитабіну і променевою

терапією менше 7 днів).

Живі вакцини

Не рекомендується застосовувати вакцини від жовтої гарячки та інші живі

ослаблені вакцини під час лікування гемцитабіном.

Синдром зворотної задньої енцефалопатії.

Повідомлялося про випадки розвитку синдрому зворотної задньої

енцефалопатії (PRES) із потенційно тяжкими наслідками у пацієнтів, які

отримували лікування гемцитабіном в якості монотерапії або в комбінації з іншими

хіміотерапевтичними препаратами. У більшості пацієнтів, які отримували

гемцитабін та у яких повідомлялося про випадки синдрому зворотної задньої

енцефалопатії (PRES), спостерігалися гостра гіпертензія та епілептичні напади,

також у пацієнтів могли бути і інші симптоми, такі як головний біль, летаргія,

сплутаність свідомості та втрата зору.

Вищевказаний стан (синдром) діагностують за допомогою

магнітно-резонансної терапії (МРТ). Синдром зворотної задньої енцефалопатії

(PRES) є зворотнім станом за умови застосування належних заходів підтримуючої

терапії. Якщо синдром зворотної задньої енцефалопатії (PRES) розвивається в ході

терапії гемцитабіном, слід припинити терапію та розпочати проведення

підтримуючих заходів, зокрема здійснення контролю артеріального тиску,

протисудомна терапія.

Серцево-судинна система

Через ризик розвитку серцевих і судинних порушень

слід з обережністю призначати препарат пацієнтам із серцево-судинними

захворюваннями в анамнезі.

Синдром «капілярного

просочування».

Повідомлялося про синдром «капілярного просочування» у пацієнтів, які

отримували гемцитабін при монотерапії або при 

комбінованому застосуванні з іншими препаратами для хіміотерапії. При умові завчасного

виявлення та застосування відповідної терапії синдром «капілярного просочування»

зазвичай піддається лікуванню, але повідомлялось і про летальні наслідки. Цей

стан виникає через підвищену системну судинну проникність, при якій рідина та

протеїни з внутрішньосудинного простору просочуються в інтерстицій.

Повідомлялося про наступні клінічні ознаки: генералізований набряк, збільшення

ваги, гіпоальбумінемія, тяжка форма гіпотензії, гостра ниркова недостатність,

набряк легенів. Введення препарату потрібно припинити при появі перших ознак

синдрому «капілярного просочування» та застосувати відповідну терапію. Синдром

«капілярного просочування» може з'явитися на пізніх циклах, його зазвичай

пов'язують з дистрес-синдромом у дорослих.  

Респіраторна система. Повідомлялося про розвиток побічних ефектів з боку респіраторної

системи, інколи тяжких (набряк легенів, інтерстиціальний пневмоніт та

респіраторний дистрес-синдром дорослих (РДСД)) під час лікування гемцитабіном.

Етіологія цих ефектів не встановлена.

У разі розвитку

подібних явищ слід розглянути доцільність припинення лікування гемцитабіном.

Поліпшити стан можна, завчасно вживши заходів

симптоматичної терапії.

Видільна та

сечостатева система.

Гемолітико-уремічний синдром

(ГУС.)

Клінічні дані, пов'язані з гемолітико-уремічним синдромом (ГУС), рідко

відзначались у постмаркетингових даних у пацієнтів, які отримували гемцитабін.

Гемолітико-уремічний синдром (ГУС) потенційно небезпечний для життя. Введення

препарату потрібно припинити при появі перших ознак будь-якого доказу

мікроангіопатичної гемолітичної aнeмiї, наприклад, при швидкому зниженні вмістy

гемоглобіну з супровідною тромбоцитопенією, підвищенні рівня білірубіну

сироватки крові, креатиніну сироватки крові, сечовини крові чи

лактатдегідрогенази. Ниркова недостатність може не бyти оборотною навіть у разі

припинення терапії і може з'явитися потреба в діалізі.

Фертильність

У ході досліджень фертильності гемцитабін спричиняв у мишей-самців

гіпосперматогенез. Таким чином, чоловікам, які отримують лікування гемцитабіном,

не рекомендується планувати народження дітей в ході та впродовж 6 місяців після

терапії. Зважаючи на можливість втрати фертильності внаслідок терапії

гемцитабіном, чоловікам рекомендується вжити заходів щодо зберігання сперми

перед початком лікування.

Натрій

Кожний флакон гемцитабіну по 1000 мг містить 17,5

мг (< 1 ммоль) натрію. Це слід враховувати  призначаючи  препарат  пацієнтам,

які дотримуються дієти з контрольованим вмістом натрію.

Застосування у період вагітності або годування груддю

Вагітність.

Немає адекватних даних щодо застосування гемцитабіну вагітним. Відомо

що, дослідження на тваринах показали репродуктивну токсичність. Враховуючи

результати досліджень на тваринах та механізм дії, не слід застосовувати

гемцитабін у період вагітності, крім випадків очевидної необхідності. Необхідно

рекомендувати жінкам не вагітніти в ході лікування гемцитабіном та повідомляти

лікаря про те, що вони завагітніли під час застосування гемцитабіну.

Годування груддю.

Невідомо, чи проникає гемцитабін у грудне молоко і не виключено появу

побічних реакцій у немовлят, що знаходяться на грудному вигодовуванні. Тому слід

припинити годування груддю впродовж лікування гемцитабіном.

Фертильність.

Повідомлялось що, у ході досліджень фертильності гемцитабін спричиняв у

мишей-самців гіпосперматогенез. Таким чином, чоловікам, які отримують лікування

гемцитабіном, не рекомендується планувати народження дітей в ході та впродовж 6

місяців після терапії. Зважаючи на можливість втрати фертильності внаслідок

терапії гемцитабіном, чоловікам рекомендується вжити заходів щодо зберігання

сперми перед початком лікування. 

Здатність впливати на швидкість реакції при керуванні автотранспортом або іншими механізмами

Жодних досліджень щодо вивчення здатності впливати на швидкість реакції

при керуванні автотранспортом або роботи з іншими механізмами не проводилось.

Оскільки гемцитабін може спричиняти сонливість, від легкої до помірної, особливо

у комбінації з алкоголем, пацієнтам необхідно уникати експлуатації технічних

засобів, керування автомобілем, поки вищезазначене явище не зникне.

Спосіб застосування та дози

Гемцитабін

застосовує лише лікар, який має досвід протиракової хіміотерапії. Препарат

призначений для застосування тільки дорослим в умовах спеціалізованого

стаціонару. Режим дозування встановлюється індивідуально, залежно від

застосованої схеми хіміотерапії.

Рекомендовані дози.

Рак

сечового міхура.

Комбіноване

застосування. Дорослі. Рекомендована доза Онкогемуâ – 1000 мг/м2, що вводиться шляхом 30-хвилинного внутрішньовенного вливання у перший та восьмий дні 21-денного циклу. У перший день циклу після Онкогему^® вводити карбоплатин у дозі, що забезпечує AUC 4 мг/мл×хв. Дозу препарату можна зменшувати з кожним циклом або протягом якогось одного циклу залежно від ступеня токсичності, якої зазнає хворий.

Рак підшлункової залози.

Рекомендована доза Онкогему^® становить 1000 мг/м², яку вводити шляхом внyтpішньовенногo вливання протягом 30 хв 1 раз на тиждень протягом 7 тижнів, після чого робиться тижнева перерва. Наступні цикли складаються зі щотижневиx інфузій протягом 3 тижнів поспіль з перервою кожного четвертого тижня. 3меншення дози з кожним циклом або протягом якогось одного циклу може відбуватися залежно від ступеня токсичності, якої зазнає пацієнт.

Контроль токсичності, індивідуальний підбір дозu, методи припинення лікування.

Модифікація дози пов’язана із негематологічною токсичністю.

Для виявлення негематологічної токсичності необхідно здійснювати періодичне об’єктивне обстеження та перевірку функцій нирок і печінки. Зменшення дози з кожним циклом або протягом якогось одного циклy можна проводити залежно від ступеня токсичності, якої зазнає пацієнт.

Загалом, при виявленні негематологічної токсичності значного ступеня (Ступінь ІІІ або IV), крім нудоти або блювання, дозу Онкогему^® можна зменшувати або можна відкласти введення дози при наявності гематологічної токсичності відповідно до наступної градації. (Поки токсичність не буде скоригована, від лікування слід утриматися.)

Модифікація дози пов’язана із гематологічною токсичністю.

На початку циклу лікування.

У пацієнтів, які застосовують Онкогем^®, перед кожною дозою слід перевіряти кількість тромбоцитів, лейкоцитів і гранулоцитів. Абсолютна кількість гранулоцитів перед початком циклу повинна становити не менше 1500 (×10⁶/л), а тромбоцитів — 100000 (×10⁶/л).

Протягом циклу лікування.

У разі необхідності дозу Онкогему^® можна зменшувати або можна відкласти введення дози при наявності гематологічної токсичності відповідно до такої градації:

Модифікація дози Онкогему® протягом циклу лікування за показаннями: рак сечового міхура, недрібноклітинний рак легенів, рак підшлункової залози при монотерапії або при комбінованому застосуванні
Абсолютна кількість гранулоцитів (×106/л)		Кількість тромбоцитів (×106/л)	Відсоток повної дози
> 1000 500 — 1000 < 500	та чи чи	> 100000 50000 — 100000 < 50000	100 75 відкласти введення дози*

*Від введення дози протягом циклу слід утриматися, поки абсолютна кількість гранулоцитів не досягне значення не менше 500(×10⁶/л), а тромбоцитів — 50000 (×10⁶/л).

Модифікація дози Онкогему® протягом циклу лікування за показаннями: рак молочної залози при комбінованому застосуванні з паклітакселом
Абсолютна кількість гранулоцитів (×106/л)		Кількість тромбоцитів (×106/л)	Відсоток повної дози
> 1200 1000- 1200 700 — 1000 < 700	та чи та чи	> 75000 50000 — 75000 ≥ 50000 < 50000	100 75 50 відкласти введення дози*

*Введення дози не буде відновлено протягом циклу. Лікування буде розпочато з першого дня наступного циклу, як тільки абсолютна кількість гранулоцитів досягне значення не менше 1500 (×10⁶/л), а тромбоцитів — 100000 (×10⁶/л).

Модифікація дози Онкогему® протягом циклу лікування за показаннями: рак яєчників при комбінованому застосуванні з карбоплатином
Абсолютна кількість гранулоцитів (×106/л)		Кількість тромбоцитів (×106/л)	Відсоток повної дози
> 1200 1000- 1200 700 — 1000 < 700	та чи та чи	> 75000 50000 — 75000 ≥ 50000 < 50000	100 75 50 відкласти введення дози*

*Введення дози не буде відновлено протягом циклу. Лікування буде розпочато з першого дня наступного циклу, як тільки абсолютна кількість гранулоцитів досягне значення не менше 1500 (×10⁶/л), а тромбоцитів — 100000 (×10⁶/л).

Модифікація дози пов’язана із гематологічною токсичністю протягом наступних циклів, для усіх показань.

Дозу Онкогему^® необхідно знизити до 75% від повної дози, що вводилась на початку лікування, у випадку наступних проявів гематологічної токсичності:

• Абсолютна кількість гранулоцитів < 500 × 10⁶/л протягом понад 5 діб.
• Абсолютна кількість гранулоцитів < 100 × 10⁶/л протягом понад 3 діб.
• Фебрильна нейтропенія.
• Кількість тромбоцитів < 25 000 × 10⁶/л.
• Відкладення циклу у зв’язку із проявами токсичності більше ніж на 1 тиждень.

Метод застосування.

Онкогем^® добре переноситься протягом проведення інфузії і його можна вводити при амбулаторному лікуванні в умовах спеціалізованого стаціонару. У випадку виникнення гематоми необхідно негайно зупинити введення інфузії та продовжити введення в іншу судину. Необхідно ретельно контролювати стан пацієнта після проведення інфузії.

Пацієнти літнього віку. Препарат призначати без зміни дози, враховуючи рекомендації для всіх пацієнтів.

Пацієнти з печінковою і нирковою недостатністю. Препарат з обережністю призначають пацієнтам з печінковою і нирковою недостатністю, оскільки у ході клінічних досліджень одержано недостатньо даних, щоб рекомендувати точні дози для таких пацієнтів.

Помірна або ниркова недостатність середнього ступеня (швидкість клубочкової фільтрації від 30 мл/хв до 80 мл/хв) не впливає помітно на фармакокінетику гемцитабіну.

Інструкції з приготування розчину (та подальшого розведення, якщо це необхідно).

Єдиним дозволеним розчинником для розчинення стерильного порошку Онкогему^® є 0,9% розчин натрію хлориду для ін’єкцій без консервантів.

Відповідно до значень розчинності максимальна концентрація для Онкогему^® після приготування розчину становить 40 мг/мл. При концентраціях понад 40 мг/мл може бути неповне розчинення препарату, і цього слід уникати.

1. Приготування розчину та подальше його розведення потрібно здійснювати в асептичних умовах.

2. Для приготування розчину додати не менше 25 мл 0,9% розчину натрію хлориду для ін’єкцій у флакон, що містить 1000 мг порошку гемцитабіну. Загальний об’єм після розчинення становить 26,3 мл. Це забезпечує концентрацію гемцитабіну 38 мг/мл, що також враховує об’єм заміщення ліофілізату. Збовтати до розчинення. Можливе подальше розведення приготованого розчину 0,9% розчином натрію хлориду для ін’єкцій без консервантів. Відповідну кількість лікарського препарату можна вводити одразу після пригoтyвання або ще розвести 0,9% розчином натрію хлориду для ін’єкцій. Відновлений розчин може бути від прозорого до слабко опалесцюючого, від безбарвного до блідо-жовтого кольору.

3. Перед введенням розчин слід оглядати візуально на наявність сторонніх часток і забарвлення.

У разі наявності сторонніх часток розчин не можна застосовувати. Будь-які невикористану кількість лікарського засобу або відходи слід знищити відповідно до чинного законодавства.

Відновлений розчин Онкогему^® залишається хімічно та фізично стабільним протягoм 24 годин при температурі не вище 25ºС. З мікробіологічної точки зору, розведений розчин слід застосовувати негайно. Якщо розчин для інфузій не вводити відразу ж, за терміном і умовами його зберігання має стежити відповідальна особа.

Відновлений розчин Онкогему^® забороняється охолоджувати, оскiльки можлива кристалізація.

Діти.

Препарат не застосовують дітям, оскільки даних досліджень недостатньо для визначення ефективності та безпеки застосування гемцитабіну дітям.

Передозування

Симптоми. Клінічно допустима токсичність спостерігалася при призначенні дози до 5,7 г/м² шляхом 30-хвилинної внутрішньовенної інфузії кожні 2 тижні.

Лікування. У випадку підозри на передозування необхідно здійснювати контроль стану пацієнта, проводити відповідні аналізи крові, у разі необхідності призначати симптоматичну терапію. Відомого антидоту на випадок передозування гемцитабіну немає.

Побічні реакції

Побічні реакції, пов’язані із лікуванням гемцитабіном: нудота, як з блюванням так і без, підвищення рівня печінкових трансаміназ (АлАт та АсАт), а також лужної фосфатази спостерігалися у приблизно 60% пацієнтів; про протеїнурію та гематурію повідомлялося приблизно у 50% пацієнтів; задишка спостерігалася у 10–40% пацієнтів (найбільша частота спостерігалась у хворих на рак легень); алергічні висипання на шкірі спостерігалися у 25% пацієнтів, а у 10% вони супроводжувалися свербежем.

Повідомлялося, що частота появи та сила побічних реакцій залежать від дози, швидкості введення, інтервалів між дозами. Дозозалежні побічні реакції включають зниження рівня тромбоцитів, лейкоцитів та гранулоцитів.

З боку кровотворної і лімфатичної систем: оскільки гемцитабін пригнічує функцію кісткового мозку, повідомлялося про анемію, лейкопенію (пригнічення кісткового мозку найчастіше є за силою від незначного до помірного та найбільше впливає на кількість гранулоцитів), тромбоцитопенію, фебрильну нейтропенію, тромбоцитоз.

З боку травного mpaкmу: нудота та нудота з блюванням, які рідко потребують зміни дозування та легко коригуються протиблювальними засобами; діарея, стоматит, виразки у ротовій порожнині, запор, ішемічний коліт.

З боку гепатобіліарного тракту: підвищення рівнів печінкових тестів, таких як аспартат-амінотрансфераза (АSТ) та аланін-амінотрансфераза (АLТ), рівнів білірубіну; серйозна гепатотоксичність, що призводила до печінкової недостатності та летального наслідку; підвищення рівнів гамма-глутаміл трансферази (GGT), алкалін-фосфатази та білірубіну.

Розлади метаболізму та харчування: анорексія.

З боку нервової системи: головний біль, сонливість, безсоння, інсульт.

З боку видільної та сечостатевої системи: помірна протеїнурія, гематурія, ниркова недостатність, гемолітичний уремічний синдром.

З боку шкірu і підшкірних тканин: висипання, що супроводжувалися свербежем; алопеція, свербіж, потіння, виразки, пухирцеві формування, злущування шкіри, десквамація, бульозні висипання на шкірі, токсичний епідермальний синдром та синдром Стівенса-Джонсона.

З боку ресnіраторної системи: задишка, найчастіше легка, що проходила без медикаментозного втручання; кашель, риніт, бронхоспазм, найчастіше легкий та транзиторний, але може виникнути необхідність парентерального лікування; інтерстиціальний пневмоніт, легеневий набряк, дистрес-синдром.

З боку опорно-рухового апарату: болі у спині, міалгія.

Загальні розлади: гpипоподібні симптоми, пропасниця, головний біль, озноб, міалгія, астенія, відсутність aпeтитy, кашель, риніт, нездужання, пітливість, розлади сну, набряки, зокрема периферичні (у тому числі на обличчі), що зникали із припиненням лікування; помірні шкірні реакції у місці ін’єкції.

З боку імунної системи: анафілактоїдна реакція.

З боку серцево-судинної системи: аритмії, найчастіше суправентикулярні за походженням; серцева недостатність, інфаркт міокарда, клінічні прояви периферичного васкуліту, гангрена, артеріальна гіпотензія.

Ушкодження, отруєння та ускладнення при проведенні процедури. Рідко повідомлялося про радіотоксичність та «радіаційну пам’ять».

Комбіноване застосування при раку молочної залози.

Повідомлялося, що частота випадків явищ гематологічної токсичності ступеня ІІІ та IV, зокрема нейтропенії, підвищується при комбінованому застосуванні гемцитабіну з паклітакселем, хоча підвищення частоти виникнення даних побічних реакцій не асоційоване з підвищеною частотою виникнення інфекцій або геморагічних явищ. Слабкість та фебрильна нейтропенія спостерігаються частіше при комбінованому застосуванні гемцитабіну з паклітакселем. Слабкість, яка не асоційована з анемією, зазвичай проходить після першого циклу терапії.

Побічні явища ІІІ та IV ступеня при монотерапії паклітакселем порівняно з комбінованим застосуванням гемцитабіну з паклітакселем
	Кількість пацієнтів (%)
	Монотерапія паклітакселем (N=259)		Комбіноване застосування гемцитабіну з паклітакселем (N=262)
	Ступінь ІІІ	Ступінь IV	Ступінь ІІІ	Ступінь IV
Лабораторні показники
Анемія	5 (1,9)	1 (0,4)	15 (5,7)	3 (1,1)
Тромбоцитопенія	0	0	14 (5,3)	1 (0,4)
Нейтропенія	11 (4,2)	17 (6,6)*	82 (31,3)	45 (17,2)*
Нелабораторні показники
Фебрильна нейтропенія	3 (1,2)	0	12 (4,6)	1 (0,4)
Слабкість	3 (1,2)	1 (0,4)	15 (5,7)	2 (0,8)
Діарея	5 (1,9)	0	8 (3,1)	0
Моторна нейропатія	2 (0,8)	0	6 (2,3)	1 (0,4)
Сенсорна нейропатія	9 (3,5)	0	14 (5,3)	1 (0,4)

* Нейтропенія IV -го ступеня, яка тривала понад 7 днів, спостерігалась у 12,6% пацієнтів при комбінованому застосуванні та у 5% пацієнтів при застосуванні тільки паклітакселу.

Комбіноване застосування при раку сечового міхура.

Побічні явища ІІІ та IV ступеня при застосуванні МВАК (метотрексат, вінбластин, доксорубіцин, цисплатин) порівняно з комбінованим застосуванням гемцитабіну з цисплатином
	Кількість пацієнтів (%)
	Комбінація МВАК (N=196)		Комбіноване застосування гемцитабіну з цисплатином (N=200)
	Ступінь ІІІ	Ступінь IV	Ступінь ІІІ	Ступінь IV
Лабораторні показники
Анемія	30 (16)	4 (2)	47 (24)	7 (4)
Тромбоцитопенія	15 (8)	25 (13)	57 (29)	57 (29)
Нелабораторні показники
Нудота та блювання	37 (19)	3 (2)	44 (22)	0 (0)
Діарея	15 (8)	1 (1)	6 (3)	0 (0)
Інфекція	19 (10)	10 (5)	4 (2)	1 (1)
Стоматит	34 (18)	8 (4)	2 (1)	0 (0)

Комбіноване застосування при раку яєчників.

Побічні явища ІІІ та IV ступеня при монотерапії карбоплатином порівняно з комбінованим застосуванням гемцитабіну з карбоплатином
	Кількість пацієнтів (%)
	Карбоплатин (N=174)		Комбіноване застосування гемцитабіну з карбоплатином (N=175)
	Ступінь ІІІ	Ступінь IV	Ступінь ІІІ	Ступінь IV
Лабораторні показники
Анемія	10 (5,7)	4 (2,3)	39 (22,3)	9 (5,1)
Нейтропенія	19 (10,9)	2 (1,1)	73 (41,7)	50 (28,6)
Тромбоцитопенія	18 (10,3)	2 (1,1)	53 (30,3)	8 (4,6)
Лейкопенія	11 (6,3)	1 (0,6)	84 (48,0)	9 (5,1)
Нелабораторні показники
Геморагія	0 (0)	0 (0)	3 (1,8)	0 (0)
Фебрильна нейтропенія	0 (0)	0 (0)	2 (1,1)	0 (0)
Інфекція без нейтропенії	0 (0)	0 (0)	0 (0)	1 (0,6)

Повідомлялося, що сенсорна нейропатія також спостерігалася частіше при комбінованому застосуванні порівняно із застосуванням одного карбоплатину.

Постмаркетингові дані.

Порушення з боку нервової системи: цереброваскулярні розлади.

Порушення з боку травного тракту: ішемічний коліт.

Порушення з боку ресnіраторної системи: набряк легенів, інтерстиціальний пневмоніт або респіраторний дистрес-синдром (ARDS).

Порушення з боку видільної та сечостатевої системи. Клінічні дані, пов’язані з гемолітико-уремічним синдромом (HUS), рідко відзначались у пацієнтів, які отримували гемцитабін. Введення препарату потрібно припинити при появі перших ознак будь-якого доказу мікроангіопатичної гемолітичної aнeмiї, наприклад при швидкому зниженні вмістy гемоглобіну із супровідною тромбоцитопенією, підвищенні рівня білірубіну сироватки крові, креатиніну сироватки крові, сечовини крові чи лактатдегідрогенази. Ниркова недостатність може не бyти оборотною навіть у разі припинення терапії і може з’явитися потреба в діалізі.

Порушення з боку серцево-судинної системи: інфаркт міокарда, аритмії, переважно суправентрикулярні.

Порушення з боку судин: периферичний васкуліт, гангрена.

Порушення з боку шкірu і підшкірних тканин: тяжкі реакції з боку шкіри, наприклад десквамація та бульозні висипання; синдром Стівенса-Джонсона, синдром Лайєлла.

Порушення з боку гепатобіліарного тракту: підвищення рівнів печінкових тестів, таких як аспартат-амінотрансфераза (АSТ), аланін-амінотрансфераза (АLТ), гамма-глутаміл трансфераза (GGT), алкалін-фосфатаза, білірубін; серйозна гепатотоксичність, що призводила до печінкової недостатності та летального наслідку.

Ушкодження, отруєння та ускладнення при проведенні процедури: реакції на опромінення.

Термін придатності

2 роки.

Умови зберігання

Зберігати при температурі не вище 25ºС у недоступному для дітей місці. Не зберігати в холодильнику.

Упаковка

По 1 флакону з препаратом у картонній коробці.

Категорія відпуску

За рецептом.

Виробник

Ципла Лтд, Індія/ Cipla Ltd, India.

Місцезнаходження виробника та адреса місця провадження його діяльності

Секція V, Дільниці №№ L-139, S-103 та М-62, Верна Індастріал Естейт, Верна, Салцетте, Гоа — 403 722, Індія / Unit V, Plot No. L-139, S-103 and M-62, Verna Industrial Estate, Verna, Salcette, Goa — 403 722, India.