ОНКОГЕМ®, ліофілізат для приготування розчину для інфузій

ІНСТРУКЦІЯ для медичного застосування лікарського засобу

Склад

діюча речовина: 1 флакон містить гемцитабіну гідрохлорид, що еквівалентно 200 мг (1000 мг) гемцитабіну;

допоміжні речовини: маніт (Е 421); натрію ацетат, тригідрат.

Лікарська форма

Ліофілізат для розчину для інфузій.

Основні фізико-хімічні властивості: від білого до майже білого кольору порошок або маса.

Фармакотерапевтична група

Протипухлинні лікарські засоби. Структурні аналоги піримідину.

Код АТХ

L01B С05.

Фармакологічні властивості

Фармакодинаміка.

Гемцитабін має клітинно-фазову специфічність, головним чином знищуючи клітини, що проходять фазу синтезу ДНК (S-фаза), а за певних умов блокує проходження клітин через межу фази G1/S.

Гемцитабін (dFdC) метаболізується внутрішньоклітинно під впливом нуклеозидкінази до активних дифосфатних (dFdCDP) і трифосфатних (dFdCTP) нуклеозидів. Виявляється, що цитотоксична дія гемцитабіну зумовлена інгібуванням синтезу ДНК двома активними метаболітами–дифосфатним і трифосфатним нуклеозидами. По-перше, дифосфатний нуклеозид інгібує рибонуклеотидредуктазу. Цей фермент каталізує реакції, внаслідок яких утворюються дезоксинуклеозидтрифосфати для синтезу ДНК, що спричиняє зменшення концентрації дезоксинуклеозидів узагалі і особливо концентрації dCTP. По-друге, dFdCTP конкурують з dCTP при побудові ДНК (самопотенціювання). Таким чином, зменшення внутрішньоклітинної концентрації dCTP робить можливим приєднання трифосфатних нуклеозидів до ланцюга ДНК. Іпсилон ДНК-полімерази неспроможні усувати гемцитабін і відновлювати ланцюги ДНК, що синтезуються. Після приєднання внутрішньоклітинних метаболітів гемцитабіну до ДНК до ланцюгiв ДНК, які синтезуються, долучається один додатковий нуклеотид, що призводить до повного інгібування подальшого синтезу ДНК (приховане закінчення ланцюга) і зaпрограмованої загибелі клітини, відомої як апоптоз.

Фармакокінетика.

Гемцитабін швидко виводиться з плазми, головним чином шляхом метаболізму в неактивні метаболіти 2′-дезокси-2′,2′-дифтороуридин (dFdU). Менше 10% внутрішньовенно введеної дози виділяється з сечею у вигляді незміненогo гемцитабіну. Гемцитабін і метаболіти dFdU — це єдині сполуки, виявлені у плазмі крові, вони становлять 99% зв’язаних з препаратом продуктів, що виділяються з сечею. Зв’язування гемцитабіну з білками плазми незначне.

Аналіз фармакокінетичних даних досліджень одноразових і багаторазових доз у різних гpуп населення показують, що на об’єм розподілу значною мірою впливає стать. Ці ефекти є наслідком відмінності у концентрації гемцитабіну у плазмі і в інтенсивності виведення (період напіввиведення) із системи циркуляції. Загальний кліренс знаходився у межах від 40 л/г/м² до 130 л/г/м² і приблизно на 30% нижчий у жінок, ніж у чоловіків. У разі рекомендованої тривалості вливання період напiввиведення становить 32–94 хв.

Клінічні характеристики

Показання

Рак жовчних протоків.

·     

Локально

рецидивуючий чи метастатичний рак сечового міхура у

комбінації з цисплатином.

·     

Неоперабельний, локально рецидивуючий чи

метастатичний рак молочної залози після попередньої ад'ювантної/неоад'ювантної

хіміотерапії у комбінації з паклітакселом. Перед хіміотерапією призначається антрациклін,

якщо немає протипоказань.

·     

Локально прогресуючий чи метастатичний

недрібноклітинний рак легень у комбінації з цисплатином як препарат першої лінії

лікування.

Для лікування пацієнтів літнього віку та пацієнтів із другим

функціональним статусом як монотерапія.

·     

Локально прогресуюча чи метастатична

епітеліальна карцинома  яєчників у

комбінації з карбоплатином; рецидив епітеліальної карциноми яєчників після

періоду ремісії, що становив не менше 6 місяців, після попередньої терапії у

першій лінії препаратами платини.

·     

Локально прогресуюча чи метастатична

аденокарцинома підшлункової залози.

Протипоказання

Підвищена чутливість до діючої речовини або до будь-якої з допоміжних

речовин препарату.

Період годування груддю

Особливі заходи безпеки

Особливості пpuготування

розчину для інфузії.

Як і у випадку з іншими цитостатиками, слід приділяти велику увагу

приготуванню та застосуванню розчину для інфузій. Приготування розчину для

інфузій потрібно проводити у захисному боксі та з використанням рукавичок і

захисних плащів. Якщо робота у захисному боксі неможлива, необхідно

використовувати маску та захисні окуляри.

Потрапляння розчину в очі може спричинити сильне подразнення. У такому

випадку необхідно негайно ретельно промити очі водою. Якщо подразнення не

зникає, потрібно звернутись до лікаря. У випадку потрапляння розчину на шкіру

негайно промити шкіру водою.

Застереження. Збільшення тривалоcтi і частоти

введення доз підвищують токсичність.

Взаємодія з іншими лікарськими

засобами та інші види взаємодій

Специфічних досліджень взаємодії не проводилося.

Радіотерапія.

Супутня

радіотерanія (разом або ≤ 7 днів після). Токсичність,

спричинена терапією різними методами, залежить від багатьох факторів, включаючи

дозу гемцитабіну, частоту інфузій, дозу радіації, використовувану техніку, зону

та обсяг опромінювання.

У доклінічних та клінічних дослідженнях показано, що гемцитабін має

радіосенсибілізуючу активність. Повідомлялося, що у ході одного випробування, де

гемцитабін у дозі 1000 мг/м² вводили протягом періоду до 6 тижнів

разом із терапевтичним опромінюванням грудної клітки пацієнтам з

недрібноклiтинним раком легенів, спостерігалася значна токсичність у вигляді

тяжкого і потенційно загpозливого для життя пацієнта мукозиту, зокрема у вигляді

езофагітy та пневмоніту, особливо в пацієнтів, для лікування яких застосовували

радіотерапію у великих дозах (медіана лікування обсягом 4,795 см³). Повідомлялося, що у ході наступних досліджень було

запропоновано доцільність вводити гемцитабін у нижчих дозах із супутньою

радіотерапією із очікуваною токсичністю, як було зроблено в ході дослідження

II

фази недрібноклітинного раку легень, де опромінювання грудної клітки в дозі 66

Gy

застосовувалося разом із введенням гемцитабіну 

(600 мг/м², чотири рази) та цисплатину (80 мг/м²,

двічі) впродовж 6 тижнів. Оптимальний режим безпечного застосування гемцитабіну

з терапевтичними дозами опромінення ще не визначений для всіх типів пухлин.

Несупутня радіотерапія (> 7 днів). Аналіз даних не виявив підвищення

токсичності при застосуванні гемцитабіну понад 7 днів до чи після опромінення,

крім випадків прояву «радіаційної пам'яті». Дані показують, що застосування

гемцитабіну можна починати після того, як гострі ефекти опромінення минають або

щонайменше через тиждень після радіотерапії.

Повідомлялося про ушкодження тканин опромінених зон після радіотерапії

(наприклад езофагіти, коліти та пневмоніти) при застосуванні як із супутнім, так

і з несупутнім призначенням гемцитабіну.

Інші.

Сумісне застосування живих

ослаблених вакцини, в тому числі вакцини проти жовтої лихоманки, не

рекомендується через ризик виникнення системного, можливо, летального

захворювання, зокрема у пацієнтів із імуносупресією.

Особливості застосування 

Застосовувати тільки під постійним наглядом лікаря, який має досвід

терапії цитотоксичними препаратами.

При збільшенні тривалості інфузій і частоти введення гемцитабіну

токсична дія препарату посилюється.

Гематологічна

токсичність

Гемцитабін може пригнічувати функцію кісткового мозку, що проявляється

лейкопенією, тромбоцитопенією і анемією.

Пацієнтам, які одержують гемцитабін, перед кожною дозою необхідно

перевіряти кількість тромбоцитів, лейкоцитів і гpанулоцитiв. Доза препарату може

зменшуватись або можна відкласти введення дози у разі виявлення пригнічення

кісткового мозку (мієлосупресії). У той же час мієлосупресія є короткотривалою

та найчастіше не призводить до зменшення дози або припинення терапії.

Кількість периферичних клітин крові 

може знижуватись і після припинення терапії гемцитабіном. У пацієнтів із

порушеною функцією кісткового мозку необхідно з обережністю призначати

лікування. Як і при лікуванні іншими

цитотоксичними агентами, необхідно зважати на ризик виникнення кумулятивного

пригнічення кісткового мозку у

випадку призначення гемцитабіну з іншими препаратами для

хіміотерапії.

Печінкова недостатність. Препарат із

обережністю призначаюти пацієнтам з печінковою і нирковою недостатністю,

оскільки в ході клінічних досліджень одержано недостатньо даних, щоб

рекомендувати точні дози для таких пацієнтів.

Введення гемцитабіну при метастазах у печінці, при гепатиті та

алкоголізмі в анамнезі, а також при цирозі печінки може призвести до збільшення

печінкової недостатності. Періодично слід проводити лабораторну оцінку ниркових

та печінкових показників (включаючи вірусологічні дослідження).

Супутня радіотерапія

Повідомлялося про випадки токсичності під час проведення супутньої

радіотерапії (супутньо або розрив між введенням гемцитабіну і променевою

терапією менше 7 днів).

Живі вакцини

Не рекомендується застосовувати вакцини від жовтої гарячки та інші живі

ослаблені вакцини під час лікування гемцитабіном.

Синдром зворотної задньої енцефалопатії.

Повідомлялося про випадки розвитку синдрому зворотної задньої

енцефалопатії (PRES) із потенційно тяжкими наслідками у пацієнтів, які

отримували лікування гемцитабіном в якості монотерапії або в комбінації з іншими

хіміотерапевтичними препаратами. У більшості пацієнтів, які отримували

гемцитабін та у яких повідомлялося про випадки синдрому зворотної задньої

енцефалопатії (PRES), спостерігалися гостра гіпертензія та епілептичні напади,

також у пацієнтів могли бути і інші симптоми, такі як головний біль, летаргія,

сплутаність свідомості та втрата зору.

Вищевказаний стан (синдром) діагностують за допомогою

магнітно-резонансної терапії (МРТ). Синдром зворотної задньої енцефалопатії

(PRES) є зворотнім станом за умови застосування належних заходів підтримуючої

терапії. Якщо синдром зворотної задньої енцефалопатії (PRES) розвивається в ході

терапії гемцитабіном, слід припинити терапію та розпочати проведення

підтримуючих заходів, зокрема здійснення контролю артеріального тиску,

протисудомна терапія.

Серцево-судинна система

Через ризик розвитку серцевих і судинних порушень

слід з обережністю призначати препарат пацієнтам із серцево-судинними

захворюваннями в анамнезі.

Синдром «капілярного

просочування».

Повідомлялося про синдром «капілярного просочування» у пацієнтів, які

отримували гемцитабін при монотерапії або при 

комбінованому застосуванні з іншими препаратами для хіміотерапії. При умові завчасного

виявлення та застосування відповідної терапії синдром «капілярного просочування»

зазвичай піддається лікуванню, але повідомлялось і про летальні наслідки. Цей

стан виникає через підвищену системну судинну проникність, при якій рідина та

протеїни з внутрішньосудинного простору просочуються в інтерстицій.

Повідомлялося про наступні клінічні ознаки: генералізований набряк, збільшення

ваги, гіпоальбумінемія, тяжка форма гіпотензії, гостра ниркова недостатність,

набряк легенів. Введення препарату потрібно припинити при появі перших ознак

синдрому «капілярного просочування» та застосувати відповідну терапію. Синдром

«капілярного просочування» може з'явитися на пізніх циклах, його зазвичай

пов'язують з дистрес-синдромом у дорослих.  

Респіраторна система. Повідомлялося про розвиток побічних ефектів з боку респіраторної

системи, інколи тяжких (набряк легенів, інтерстиціальний пневмоніт та

респіраторний дистрес-синдром дорослих (РДСД)) під час лікування гемцитабіном.

Етіологія цих ефектів не встановлена.

У разі розвитку

подібних явищ слід розглянути доцільність припинення лікування гемцитабіном.

Поліпшити стан можна, завчасно вживши заходів

симптоматичної терапії.

Видільна та

сечостатева система.

Гемолітико-уремічний синдром

(ГУС.)

Клінічні дані, пов'язані з гемолітико-уремічним синдромом (ГУС), рідко

відзначались у постмаркетингових даних у пацієнтів, які отримували гемцитабін.

Гемолітико-уремічний синдром (ГУС) потенційно небезпечний для життя. Введення

препарату потрібно припинити при появі перших ознак будь-якого доказу

мікроангіопатичної гемолітичної aнeмiї, наприклад, при швидкому зниженні вмістy

гемоглобіну з супровідною тромбоцитопенією, підвищенні рівня білірубіну

сироватки крові, креатиніну сироватки крові, сечовини крові чи

лактатдегідрогенази. Ниркова недостатність може не бyти оборотною навіть у разі

припинення терапії і може з'явитися потреба в діалізі.

Фертильність

У ході досліджень фертильності гемцитабін спричиняв у мишей-самців

гіпосперматогенез. Таким чином, чоловікам, які отримують лікування гемцитабіном,

не рекомендується планувати народження дітей в ході та впродовж 6 місяців після

терапії. Зважаючи на можливість втрати фертильності внаслідок терапії

гемцитабіном, чоловікам рекомендується вжити заходів щодо зберігання сперми

перед початком лікування.

Натрій

Кожний флакон гемцитабіну по 1000 мг містить 17,5

мг (< 1 ммоль) натрію. Це слід враховувати  призначаючи  препарат  пацієнтам,

які дотримуються дієти з контрольованим вмістом натрію.

Застосування у період вагітності або годування груддю

Вагітність.

Немає адекватних даних щодо застосування гемцитабіну вагітним. Відомо

що, дослідження на тваринах показали репродуктивну токсичність. Враховуючи

результати досліджень на тваринах та механізм дії, не слід застосовувати

гемцитабін у період вагітності, крім випадків очевидної необхідності. Необхідно

рекомендувати жінкам не вагітніти в ході лікування гемцитабіном та повідомляти

лікаря про те, що вони завагітніли під час застосування гемцитабіну.

Годування груддю.

Невідомо, чи проникає гемцитабін у грудне молоко і не виключено появу

побічних реакцій у немовлят, що знаходяться на грудному вигодовуванні. Тому слід

припинити годування груддю впродовж лікування гемцитабіном.

Фертильність.

Повідомлялось що, у ході досліджень фертильності гемцитабін спричиняв у

мишей-самців гіпосперматогенез. Таким чином, чоловікам, які отримують лікування

гемцитабіном, не рекомендується планувати народження дітей в ході та впродовж 6

місяців після терапії. Зважаючи на можливість втрати фертильності внаслідок

терапії гемцитабіном, чоловікам рекомендується вжити заходів щодо зберігання

сперми перед початком лікування. 

Здатність впливати на швидкість реакції при керуванні автотранспортом або іншими механізмами

Жодних досліджень щодо вивчення здатності впливати на швидкість реакції

при керуванні автотранспортом або роботи з іншими механізмами не проводилось.

Оскільки гемцитабін може спричиняти сонливість, від легкої до помірної, особливо

у комбінації з алкоголем, пацієнтам необхідно уникати експлуатації технічних

засобів, керування автомобілем, поки вищезазначене явище не зникне.

Спосіб застосування та дози

Гемцитабін

застосовує лише лікар, який має досвід протиракової хіміотерапії. Препарат

призначений для застосування тільки дорослим в умовах спеціалізованого

стаціонару. Режим дозування встановлюється індивідуально, залежно від

застосованої схеми хіміотерапії.

Рекомендовані дози.

Рак

сечового міхура.

Комбіноване

застосування. Дорослі. Рекомендована доза Онкогемуâ – 1000 мг/м2, що вводиться шляхом 30-хвилинного внутрішньовенного вливання у перший та восьмий дні 21-денного циклу. У перший день циклу після Онкогему^® вводити карбоплатин у дозі, що забезпечує AUC 4 мг/мл×хв. Дозу препарату можна зменшувати з кожним циклом або протягом якогось одного циклу залежно від ступеня токсичності, якої зазнає хворий.

Рак підшлункової залози.

Рекомендована доза Онкогему^® становить 1000 мг/м², яку вводити шляхом внyтpішньовенногo вливання протягом 30 хв 1 раз на тиждень протягом 7 тижнів, після чого робиться тижнева перерва. Наступні цикли складаються зі щотижневиx інфузій протягом 3 тижнів поспіль з перервою кожного четвертого тижня. 3меншення дози з кожним циклом або протягом якогось одного циклу може відбуватися залежно від ступеня токсичності, якої зазнає пацієнт.

Контроль токсичності, індивідуальний підбір дозu, методи припинення лікування.

Модифікація дози пов’язана із негематологічною токсичністю.

Для виявлення негематологічної токсичності необхідно здійснювати періодичне об’єктивне обстеження та перевірку функцій нирок і печінки. Зменшення дози з кожним циклом або протягом якогось одного циклy можна проводити залежно від ступеня токсичності, якої зазнає пацієнт.

Загалом, при виявленні негематологічної токсичності значного ступеня (Ступінь ІІІ або IV), крім нудоти або блювання, дозу Онкогему^® можна зменшувати або можна відкласти введення дози при наявності гематологічної токсичності відповідно до наступної градації. (Поки токсичність не буде скоригована, від лікування слід утриматися.)

Модифікація дози пов’язана із гематологічною токсичністю.

На початку циклу лікування.

У пацієнтів, які застосовують Онкогем^®, перед кожною дозою слід перевіряти кількість тромбоцитів, лейкоцитів і гранулоцитів. Абсолютна кількість гранулоцитів перед початком циклу повинна становити не менше 1500 (×10⁶/л), а тромбоцитів — 100000 (×10⁶/л).

Протягом циклу лікування.

У разі необхідності дозу Онкогему^® можна зменшувати або можна відкласти введення дози при наявності гематологічної токсичності відповідно до такої градації:

Модифікація дози Онкогему® протягом циклу лікування за показаннями: рак сечового міхура, недрібноклітинний рак легенів, рак підшлункової залози при монотерапії або при комбінованому застосуванні
Абсолютна кількість гранулоцитів (×106/л)		Кількість тромбоцитів (×106/л)	Відсоток повної дози
> 1000 500 — 1000 < 500	та чи чи	> 100000 50000 — 100000 < 50000	100 75 відкласти введення дози*