Бромгексин (Bromhexine) (266615) - інструкція із застосування ATC-класифікація

Бромгексин (INN бромгексин) ― безрецептурний препарат, що застосовується при широкому спектрі гострих та хронічних захворювань органів дихання, які супроводжуються порушенням відходження мокротиння та необхідністю його розрідження.
Бромгексин є синтетичним похідним вазицину, алкалоїду рослинного походження, який отримують із рослини юстиції судинної, або юстиції адатода (лат. Justicia adhatoda, Adhatoda vasica). Це лікарська рослина, яка росте в Азії, широко використовується у медицині при захворюваннях органів дихання (інформація щодо рослини зустрічається в Аюрведі). За хімічною будовою бромгексин — це N-циклогексил-N-метил-(2-аміно-3,5-дибромо-бензил)амін, або, за класифікацією ІЮПАК, ― 2,4-дибромо-6-[циклогексил(метіл)аміно]метиланілін (Zanasi A. et al., 2017). Препарат застосовується у медицині з 1963 р. (Zanasi A. et al., 2017).

Бромгексин: фізіологічні основи муколітичної терапії

Трахеобронхіальні виділення у нормі містять 96% води та 4% поліпептидів, мукополісахаридів, у тому числі муцин, а також інші макромолекули: лізоцим, лактоферин, імуноглобуліни. Секрет має два шари — нижній, перициліарний, більш рідкий, що забезпечує вільні рухи війок та просування верхнього, більш густого шару в бік зовнішнього середовища. Об’єм секрету у здорової людини становить 10–50 мл (Richardson P.S., Phipps R.J., 1978). Ця кількість може збільшитися до 200 мл та більше у осіб із хронічним бронхітом під час загострення. Окрім того, при запальних захворюваннях дихальних шляхів підвищуються утворення та екзоцитоз муцину секреторними клітинами, що призводить до підвищення в’язкості секрету та утруднення його видалення війками слизової оболонки бронхів (Zanasi A. et al., 2017).
Запалення дихальних шляхів, гіперсекреція слизу та порушення мукоциліарного кліренсу є важливими патогенетичними механізмами при бронхолегеневих захворюваннях (Fahy J.V., Dickey B.F., 2010). Неефективний мукоциліарний кліренс призводить до персистенції запалення у дихальних шляхах. Фізіологічно бронхіальний секрет являє собою гель із низькою в’язкістю та еластичністю, який легко переноситься війками циліарного епітелію у бік зовнішнього середовища, тоді як для патологічного слизу характерна більш висока в’язкість, його транспорт утруднений. В умовах запалення у бронхіальному секреті підвищується вміст кислого мукополісахариду муцину (Zanasi A. et al., 2017).
Бромгексин змінює фізико-хімічні характеристики бронхіального секрету, що призводить до збільшення мукоциліарного кліренсу, полегшення відкашлювання та зниження інтенсивності кашлю. Він не лише розріджує мокротиння, але й змінює його рН у нейтральний бік, сприяючи зміні співвідношення кислих та нейтральних мукополісахаридів на користь останніх. Багаточисленні клінічні дослідження підтверджують ефективність бромгексину у терапії гострих респіраторних захворювань та хронічного бронхіту, які супроводжуються продуктивним кашлем. Окрім того, застосування комбінованих схем лікування, які включали бромгексин та антибактеріальні препарати, підвищувало ефективність останніх (Zanasi A. et al., 2017). Важливо, що концентрація бромгексину в легенях через 2 год після введення дози у 1,5–4,5 раза вище у бронхіоло-бронхіальних тканинах та у 2,4–5,9 раза ― у легеневій паренхімі порівняно із концентрацією у плазмі крові (Depfenhart M. et al., 2020).

Бромгексин: багаторічний досвід застосування

Ефективність бромгексину у лікуванні пацієнтів із бронхоектатичною хворобою у стадії загострення оцінювалася у подвійному плацебо-контрольованому дослідженні за участю 88 пацієнтів. Діагноз бронхоектатичної хвороби був встановлений, базуючись на даних бронхографії та комп’ютерної томографії. Пацієнти були рандомізовані на 2 групи. Обидві групи отримували цефтазидим 1 г/добу, пацієнти 1-ї групи приймали бромгексин у дозі 30 мг 3 р/добу, 2-ї групи ― плацебо. Після завершення курсу терапії у 1-й групі були відмічені більш виражене покращення аускультативної картини, полегшення відкашлювання та зменшення об’єму мокротиння, а також збільшення ОФВ1 (об’єм форсованого видиху за 1 с, визначається методом спірографії), ніж у групі плацебо (Olivieri et al., 1991).
У дослідженні у 237 пацієнтів із ХОЗЛ оцінювалася ефективність прийому бромгексину (30 мг 2 р/добу) порівняно із плацебо. У якості критеріїв ефективності терапії оцінювалися об’єм та якість мокротиння, інтенсивність кашлю, задишка, аускультативні ознаки та показники спірографії (об’єм форсованого видиху, максимальна швидкість видиху та залишковий об’єм). У пацієнтів, що приймали бромгексин, було відмічено зменшення вираженості клінічних симптомів та аускультативних ознак, а також покращення функції зовнішнього дихання за даними спірографії (Valenti S., Marenco G., 1989).
У подвійному сліпому дослідженні (n=30) порівнювалася відхаркувальна дія бромгексину та карбоцистеїну (s-карбоксиметилцистеїну) у пацієнтів із хронічним обструктивним бронхітом у стадії загострення. Наприкінці 10 днів терапії не виявлено суттєвих відмінностей між групами у показниках зовнішньої функції дихання (оцінювалася за допомогою спірографії). Пацієнти обох груп відмітили зниження в’язкості мокротиння та полегшення відкашлювання. Обидва препарати добре переносилися: у двох пацієнтів (по одному у кожній групі) було зафіксовано розвиток легких побічних ефектів із боку ШКТ (Aylward M., 1973).
У рандомізованому плацебо-контрольованому дослідженні (n=30) оцінювалися переваги прийому бромгексину (16 мг 3 р/добу протягом 8 діб) у дітей віком 3–12 років із гострим риносинуситом. 1-ша група пацієнтів приймала амоксицилін та бромгексин, 2-га група — амоксицилін + плацебо. Терапевтичну ефективність оцінювали за динамікою об’єктивних симптомів гострого запалення придаткових пазух носа (ППН) та риніту (температура тіла, біль, кількість виділень із носа, утруднення носового дихання і гіперемія слизової оболонки носових ходів при огляді), додатково проводився рентген ППН до початку терапії та через 30 днів. Для оцінки вираженості болю та риніту використовували вербальну шкалу у діапазоні 0–4, за якою оцінювали як інтенсивність болю, так і кількість виділень із носових ходів (0 ― ознака відсутня, 1 ― незначно виражена, 2 ― помірно виражена, 3 ― інтенсивно виражена, 4 ― дуже інтенсивно виражена). Оцінка проводилася на 2-й, 4-й, 6-й та 8-й дні терапії. У результаті було зафіксовано більш значне зменшення кількості виділень із носових ходів, закладеності носа та гіперемії слизової оболонки у пацієнтів, які приймали амоксицилін та бромгексин, порівняно із групою, що приймала амоксицилін та плацебо. На 8-й день терапії біль зберігався у 2 пацієнтів у 1-й групі та 5 пацієнтів у 2-й групі. У дослідженні також зафіксована кількість пропущених дітьми днів у школі через хворобу: у середньому 11 днів у групі, що отримувала бромгексин, порівняно із 19 днями у 2-й групі. У дослідженні не зафіксовано розвитку побічних реакцій при прийомі досліджуваного препарату. Було зроблено висновки щодо ефективності включення бромгексину у схему терапії гострого риносинуситу (Tarantino V. еt al., 1988).

Потенційні можливості застосування бромгексину

У деяких дослідженнях було зафіксовано, що бромгексин є потужним селективним інгібітором протеази TMPRSS2 (трансмембранна серинова протеаза). Ця андрогенчутлива протеаза відіграє важливу роль у патогенезі раку передміхурової залози. Таким чином, потенційно бромгексин може знайти застосування в якості супресора метастазування при раку передміхурової залози (Lucas J.M. еt al., 2014). Окрім того, TMPRSS2 експресується у дихальних шляхах людини. Вона бере участь у процесах протеолітичної активації та інвазії вірусів грипу, а також SARS-CoV (викликаний коронавірусом COVID-19 тяжкий гострий респіраторний синдром) та MERS (ближньосхідний респіраторний синдром) у клітини епітелію дихальних шляхів. Із розповсюдженням пандемії коронавірусу COVID-19 виникла необхідність у пошуку лікарських засобів для лікування та профілактики інфекції SARS-CoV-2. При цьому перш за все звернули увагу на всі зареєстровані препарати. Встановлено, що проникнення у клітину вірусу SARS-CoV-2 залежить від зв’язування специфічного зв’язуючого вірусного білка S із клітинним рецептором АПФ та праймінгу (утворення білкового комплексу) білка S із протеазою TMPRSS2 клітини-хазяїна. TMPRSS2 також бере участь у процесах реплікації вірусу та вивільнення вірусних часток SARS-CoV-2 з плазматичної мембрани та, відповідно, зараження нових клітин організму хазяїна (Maggio R., 2020).
Бромгексин інгібує фермент TMPRSS2 (Depfenhart M. et al., 2020), передбачається, що він може застосовуватися з метою профілактики та лікування вірусних інфекцій SARS-CoV та MERS. Перевагами препарату є його доступність та невисока ціна, а також відмінний профіль безпеки, підтверджений клінічними дослідженнями. При цьому важливо, що концентрація бромгексину в легенях у 4–6 разів перевищують концентрації, що визначаються у плазмі крові, тобто при прийомі в терапевтичних дозах створюється висока концентрація для інгібування TMPRSS2.
У рандомізованому контрольованому клінічному дослідженні (n=18) оцінювали ефективність та безпеку перорального прийому 96 мг (32 мг 3р/добу) бромгексину у пацієнтів із пневмонією середнього ступеня тяжкості, викликаною коронавірусом (COVID-19). Додавання бромгексину до стандартної терапії дозволило зменшити вираженість пошкодження легень (визначалося за допомогою КТ) порівняно із контрольною групою, яка отримувала стандартну терапію + плацебо. При цьому у пацієнтів не відмічено розвитку серйозних побічних ефектів. Також у групі, що приймала досліджуваний препарат, пацієнтам було потрібно менше днів інгаляції кисню (у середньому 2 дні для експериментальної групи та 4 — для контрольної групи), частка пацієнтів, що потребували інгаляції кисню, становила 16,67% в експериментальній групі та 33,33% — у контрольній (Depfenhart M. et al., 2020). На теперішній час тривають подальші дослідження у цій сфері (Maggio R., 2020).

Бромгексин: висновки

Мукоциліарний кліренс ― життєво важливий механізм захисту легень, у той же час його ефективність залежить від багатьох факторів. Перш за все це ефективний спрямований рух війок, реологія бронхіального секрету та його об’єм. Мукоактивні препарати показані до застосування при захворюваннях, які супроводжуються порушеннями реології та мукоциліарного транспорту мокротиння. Вони можуть застосовуватися у терапії широкого спектру захворювань, включаючи гострий та хронічний бронхіт, ХОЗЛ та бронхоектатичну хворобу. Бромгексин ― широко застосовуваний мукоактивний препарат, що відпускається без рецепта. Багаторічний досвід застосування та численні клінічні дослідження підтверджують ефективність та безпеку застосування бромгексину у пацієнтів різних вікових груп. Покращення мукоциліарного кліренсу при прийомі бромгексину не лише сприяє механічному видаленню мокротиння та зниженню інтенсивності кашлю, але і попереджає персистенцію інфекції у дихальних шляхах та подальше прогресування анатомічних та функціональних порушень (Zanasi A. et al., 2017). Існує інформація, що поєднане застосування бромгексину з антибіотиками сприяє підвищенню ефективності останніх. На сьогодні значення має пошук препарату для профілактики та лікування SARS-CoV-2. Ефективний профілактичний препарат для попередження проникнення вірусу повинен містити принаймні або інгібітор протеази TMPRSS2, або конкурентний інгібітор зв’язування вірусу. Застосування бромгексину у дозі, яка вибірково інгібує TMPRSS2 та таким чином інгібує TMPRSS2-специфічне проникнення вірусу, вірогідно, буде ефективним у терапії та профілактиці SARS-CoV-2. Враховуючи наявні результати досліджень та доступність препарату, а також багаторічний досвід його застосування, що свідчить про відмінний профіль його безпеки, бромгексин потенційно може знайти застосування в якості лікування та профілактики SARS-CoV-2 (Depfenhart M. et al., 2020).