Ровамед (Rovamed) (266439) - інструкція із застосування ATC-класифікація

Розувастатин - 10 мг

фармакодинаміка.
Механізм дії. Розувастатин — це селективний та конкурентний інгібітор ГМГ-КоА-редуктази, ферменту, що визначає швидкість реакції та перетворює 3-гідрокси-3-метилглутарил кофермент А на мевалонат, попередник ХС. Основним місцем дії розувастатину є печінка, орган-мішень для зниження рівнів ХС.
Розувастатин збільшує кількість рецепторів ЛПНЩ на поверхні клітин печінки, посилюючи захоплення та катаболізм ЛПНЩ, та пригнічує печінковий синтез ЛПДНЩ, таким чином, зменшуючи загальну кількість частинок ЛПДНЩ та ЛПНЩ.
Фармакодинамічна дія
Розувастатин знижує підвищений рівень ХС ЛПНЩ, загального ХС та ТГ і підвищує рівні ХС ЛПВЩ. Він також знижує рівні апоВ, ХС-неЛПВЩ, ХС ЛПДНЩ, ТГ ЛПДНЩ та підвищує рівень апоА-І (табл. 1). Розувастатин також зменшує співвідношення ХС ЛПНЩ/ХС ЛПВЩ, загального ХС/ХС ЛПВЩ, ХС-неЛПВЩ/ХС ЛПВЩ та апоВ/апоА-І.
Таблиця 1
Відповідь на дозу у пацієнтів із первинною гіперхолестеринемією типу ІІа та ІІb (відкоригована середня відсоткова зміна порівняно з вихідним рівнем)

Терапевтичний ефект досягається протягом 1 тиж після початку застосування препарату, 90% максимального ефекту — через 2 тиж. Максимальний ефект зазвичай досягається через 4 тиж та триває надалі.
Клінічна ефективність
Ровамед ефективний у лікуванні дорослих із гіперхолeстеринемією — із гіпертригліцеридемією або без неї — незалежно від раси, статі чи віку, а також у пацієнтів особливих груп, таких як хворі на діабет або пацієнти із сімейною гіперхолeстеринемією.
За об’єднаними даними досліджень ІІІ фази розувастатин ефективно знижував рівні ХС у більшості пацієнтів із гіперхолeстеринемією типу ІІа та ІІb (середній початковий рівень ХС ЛПНЩ ≈4,8 ммоль/л) до цільових значень, встановлених визнаною Настановою Європейського товариства атеросклерозу (EAS, 1998); приблизно у 80% пацієнтів, які приймали препарат у дозі 10 мг, вдалося досягти нормативних цільових рівнів ХС ЛПНЩ за EAS (<3 ммоль/л).
У пацієнтів з гетерозиготною сімейною гіперхолeстеринемією, які приймали розувастатин у дозах від 20 до 80 мг за схемою посиленого титрування дози, сприятливий вплив препарату на показники ліпідів та досягнення цільових рівнів відзначався при всіх дозах. Після титрування до добової дози 40 мг (12 тиж лікування) ХС ЛПНЩ знизився на 53%. У 33% пацієнтів було досягнуто рівнів ХС ЛПНЩ за EAS (<3 ммоль/л).
У пацієнтів з гомозиготною сімейною гіперхолестеринемією, які приймали розувастатин у дозах 20–40 мг, рівень ХС ЛПНЩ знижувався в середньому на 22%.
Є дані про адитивний ефект розувастатину на зниження рівня ТГ при застосуванні у комбінації з фенофібратом та на підвищення рівнів ХС ЛПНЩ при застосуванні у комбінації з ніацином (див. ОСОБЛИВОСТІ ЗАСТОСУВАННЯ).
Фармакокінетика.
Всмоктування. C_max розувастатину в плазмі крові досягається приблизно через 5 год після перорального застосування. Абсолютна біодоступність становить приблизно 20%.
Розподіл. Розувастатин значним чином захоплюється печінкою, яка є основним місцем синтезу ХС та кліренсу ХС ЛПНЩ. Об’єм розподілу розувастатину становить приблизно 134 л. Близько 90% розувастатину зв’язується з білками плазми крові, переважно з альбуміном.
Метаболізм. Розувастатин зазнає незначного метаболізму (приблизно 10%). Дослідження метаболізму in vitro із використанням гепатоцитів людини свідчать, що розувастатин є слабким субстратом для метаболізму на основі ферментів цитохрому Р450. Основним задіяним ізоферментом є CYP 2C9, дещо меншу роль відіграють 2С19, 3А4 та 2D6. Основними визначеними метаболітами є N-десметиловий та лактоновий метаболіти. N-десметил-метаболіт приблизно на 50% менш активний, ніж розувастатин, лактоновий метаболіт вважається клінічно неактивним. На розувастатин припадає більше 90% активності циркулюючого інгібітора ГМГ-КоА-редуктази.
Виведення. Приблизно 90% дози розувастатину виводиться в незміненому стані з калом (всмоктана та не всмоктана діюча речовина), решта виводиться із сечею. Приблизно 5% виводиться із сечею у незміненій формі. Т_½ із плазми крові становить приблизно 19 год і не збільшується при підвищенні дози. Середнє геометричне значення кліренсу препарату із плазми крові становить приблизно 50 л/год (коефіцієнт варіації — 21,7%). Як і щодо інших інгібіторів ГМГ-КоА-редуктази, печінкове захоплення розувастатину відбувається за участю мембранного транспортера ОАТР-С, який відіграє важливу роль у печінковій елімінації розувастатину.
Лінійність
Системна експозиція розувастатину збільшується пропорційно дозі. При багаторазовому щоденному застосуванні параметри фармакокінетики не змінюються.
Особливі популяції хворих
Вік та стать. Не спостерігалося клінічно значущого впливу віку або статі на фармакокінетику розувастатину у дорослих. Фармакокінетика розувастатину у дітей та підлітків із гетерозиготною сімейною гіперхолестеринемією була подібною до фармакокінетики у дорослих добровольців (див. Діти).
Раса. Дослідження фармакокінетики виявили, що у пацієнтів монголоїдної раси (японців, китайців, філіппінців, в’єтнамців та корейців) медіанні значення AUC та C_max приблизно вдвічі вищі ніж у європейців; у індійців медіанні значення AUC та C_max підвищені приблизно в 1,3 раза. Аналіз популяційної фармакокінетики не виявив клінічно значущої різниці між пацієнтами європеоїдної та негроїдної рас.
Порушення функції нирок. У дослідженні за участю пацієнтів із різним ступенем порушення функції нирок змін концентрацій у плазмі крові розувастатину або N-дисметил-метаболіту в осіб зі слабкою чи помірною недостатністю не відзначено. У пацієнтів із тяжкими порушеннями функції нирок (кліренс креатиніну <30 мл/хв) концентрація розувастатину в плазмі крові була в 3 рази, а рівень N-дисметил-метаболіту — у 9 разів вищими, ніж у здорових добровольців. Рівноважна концентрація розувастатину в плазмі крові у пацієнтів, які перебувають на гемодіалізі, була приблизно на 50% вищою, ніж у здорових добровольців.
Порушення функції печінки. У дослідженні за участю пацієнтів із різними ступенями порушення печінкових функцій ознак підвищеної експозиції розувастатину не виявлено в осіб, стан яких оцінювався у ≤7 балів за шкалою Чайлда — П’ю. Однак у двох пацієнтів, які набрали 8 та 9 за шкалою Чайлда — П’ю, системна експозиція була щонайменше вдвічі вища, ніж у пацієнтів із меншими балами. Досвід застосування розувастатину пацієнтами, стан яких оцінюється у більше ніж 9 балів за шкалою Чайлда — П’ю, відсутній.
Генетичний поліморфізм. Розподіл інгібіторів ГМГ-КoA-редуктази, в тому числі розувастатину, відбувається за участю транспортних білків OATP1B1 та BCRP. У пацієнтів із генетичним поліморфізмом SLCO1B1 (OATP1B1) та/чи ABCG2 (BCRP) існує ризик підвищеної експозиції розувастатину. При окремих формах поліморфізму SLCO1B1 c.521CC та ABCG2 c.421AA експозиція розувастатину (AUC) підвищена порівняно із генотипами SLCO1B1 c.521TT або ABCG2 c.421СС. Спеціальне генотипування у клінічній практиці не передбачене, але пацієнтам із таким поліморфізмом рекомендується застосовувати нижчу добову дозу препарату Ровамед.
Діти. Фармакокінетичні параметри у дітей із гетерозиготною сімейною гіперхолестеринемією віком від 10 до 17 років повністю не визначені. Невелике дослідження фармакокінетики розувастатину (у формі таблеток) за участю 18 пацієнтів дитячого віку показало, що експозиція препарату у дітей подібна до експозиції у дорослих пацієнтів. Також результати свідчать, що значних відхилень пропорційно дозам не очікується.

лікування гіперхолестеринемії
Дорослим, підліткам та дітям віком від 10 років із первинною гіперхолестеринемією (тип ІІа, в тому числі із гетерозиготною сімейною гіперхолестеринемією) або змішаною дисліпідемією (тип IIb) як доповнення до дієти, коли дотримання дієти та застосування інших немедикаментозних засобів (наприклад фізичних вправ, зменшення маси тіла) є недостатнім.
При гомозиготній сімейній гіперхолестеринемії як доповнення до дієти та інших ліпідознижувальних засобів лікування (наприклад аферезу ЛПНЩ) або коли таке лікування є недоречним.
Профілактика серцево-судинних порушень
Запобігання значним серцево-судинним порушенням у пацієнтів, яким, за оцінками, загрожує високий ризик першого випадку серцево-судинного порушення (див. Фармакодинаміка), як доповнення до корекції інших факторів ризику.

перед початком лікування пацієнту слід призначити стандартну гіпохолестеринемічну дієту, якої він повинен дотримуватися і протягом лікування. Дозу слід підбирати індивідуально залежно від мети терапії та відповіді пацієнта на лікування, керуючись рекомендаціями поточних загальноприйнятих настанов.
Препарат Ровамед можна приймати в будь-який час дня, незалежно від прийому їжі.
Лікування гіперхолестеринемії
Рекомендована початкова доза становить 5 або 10 мг перорально один раз на добу як для пацієнтів, які раніше не застосовували статини, так і для переведених на препарат із прийому іншого інгібітора ГМГ-КоА-редуктази. При виборі початкової дози слід враховувати рівні ХС у кожного окремого пацієнта та ризик серцево-судинних порушень у майбутньому, а також імовірність розвитку небажаних реакцій. За необхідності підвищувати дозу до наступного рівня можна через 4 тиж (див. Фармакодинаміка). З огляду на те, що на фоні застосування препарату в дозі 40 мг небажані реакції виникають частіше, ніж при нижчих дозах (див. ПОБІЧНА ДІЯ), остаточно титрувати дозу до 40 мг варто лише пацієнтам із тяжкою гіперхолестеринемією та високим ризиком серцево-судинних порушень (зокрема у хворих із сімейною гіперхолестеринемією), у яких не вдалося досягти мети лікування при застосуванні дози 20 мг і які перебуватимуть під регулярним спостереженням (див. ОСОБЛИВОСТІ ЗАСТОСУВАННЯ). На початку прийому препарату в дозі 40 мг рекомендоване спостереження спеціалістів.
Запобігання порушенням з боку серцево-судинної системи
У дослідженні зниження ризику порушень з боку серцево-судинної системи препарат застосовували в дозі 20 мг/добу (див. Фармакодинаміка).
Пацієнти літнього віку
Рекомендована початкова доза для пацієнтів віком >70 років становить 5 мг (див. Особливості застосування). Інша корекція дози з огляду на вік не потрібна.
Пацієнти з нирковою недостатністю
Пацієнтам із легкими або помірними порушеннями функції нирок корекція дози не потрібна. Рекомендована початкова доза для пацієнтів із помірними порушеннями функції нирок (кліренс креатиніну <60 мл/хв) становить 5 мг. Доза 40 мг протипоказана пацієнтам із помірними порушеннями функції нирок. Застосування препарату Ровамед пацієнтам із тяжкими порушеннями ниркових функцій протипоказане у будь-яких дозах (див. ПРОТИПОКАЗАННЯ та Фармакодинаміка).
Пацієнти із порушеннями функції печінки
У пацієнтів із порушеннями функції печінки, що оцінювалися у ≤7 балів за шкалою Чайлда — П’ю, підвищення системної експозиції розувастатину не спостерігалося. Однак у осіб із порушеннями у 8 та 9 балів за шкалою Чайлда — П’ю системна експозиція зростала (див. Фармакокінетика). У цих пацієнтів доцільною є оцінка функції нирок (див. ОСОБЛИВОСТІ ЗАСТОСУВАННЯ). Досвід застосування препарату пацієнтам, які набрали >9 балів за шкалою Чайлда — П’ю, відсутній. Ровамед протипоказаний пацієнтам із активними захворюваннями печінки (див. ПРОТИПОКАЗАННЯ).
Раса
У пацієнтів монголоїдної раси спостерігалася підвищена системна експозиція препарату (див. ПРОТИПОКАЗАННЯ, ОСОБЛИВОСТІ ЗАСТОСУВАННЯ та Фармакокінетика). Рекомендована початкова доза для пацієнтів монголоїдної раси походження становить 5 мг; доза 40 мг цим пацієнтам протипоказана.
Генетичний поліморфізм
Певні типи генетичного поліморфізму можуть призводити до підвищення експозиції розувастатину (див. Фармакокінетика). Пацієнтам із відомою наявністю таких типів поліморфізму рекомендується застосовувати нижчу добову дозу препарату Ровамед.
Пацієнти зі схильністю до розвитку міопатії
Рекомендована початкова доза для пацієнтів із ризиком розвитку міопатії становить 5 мг (див. ОСОБЛИВОСТІ ЗАСТОСУВАННЯ).
Доза 40 мг протипоказана деяким із цих пацієнтів (див. ПРОТИПОКАЗАННЯ).
Супутнє застосування
Розувастатин є субстратом різних транспортних білків (наприклад ОАТР1В1 та ВСRP). Ризик міопатії (в тому числі рабдоміолізу) зростає при супутньому застосуванні розувастатину із певними лікарськими засобами, що можуть підвищувати концентрацію розувастатину в плазмі крові внаслідок взаємодії з цими транспортними білками (наприклад циклоспорином та певними інгібіторами протеази, в тому числі комбінаціями ритонавіру з атазанавіром, лопінавіром та/чи типранавіром; див. ОСОБЛИВОСТІ ЗАСТОСУВАННЯ та ВЗАЄМОДІЯ З ІНШИМИ ЛІКАРСЬКИМИ ЗАСОБАМИ). За можливістю слід розглянути застосування альтернативних лікарських засобів та в разі необхідності тимчасово перервати терапію препаратом Ровамед. Якщо супутнього застосування цих лікарських засобів із Ровамедом уникнути неможливо, слід ретельно зважити співвідношення користь/ризик від поєднаного застосування та відповідним чином відкоригувати дозу препарату Ровамед (див. ВЗАЄМОДІЯ З ІНШИМИ ЛІКАРСЬКИМИ ЗАСОБАМИ).
Діти.
Застосування препарату у дітей має проводити лише спеціаліст.
Застосовують у дітей віком від 10 до 17 років (хлопчики на стадії розвитку ІІ та вище за Таннером та дівчата, в яких менструації почалися щонайменше рік тому).
Звичайна початкова добова доза для дітей із гетерозиготною сімейною гіперхолестеринемією становить 5 мг/добу. Препарат зазвичай приймають перорально в дозах від 5 до 20 мг один раз на добу. Підвищувати дозу слід відповідно до індивідуальної відповіді дитини на лікування та переносимості препарату з дотриманням рекомендацій щодо лікування дітей (див. ОСОБЛИВОСТІ ЗАСТОСУВАННЯ). Перед початком терапії розувастатином дітям слід призначати стандартну гіпохолестеринемічну дієту, якої пацієнти мають дотримуватися і протягом лікування. Безпека та ефективність лікарського засобу у дозах вище 20 мг у цій популяції не досліджувалися.
Таблетки по 40 мг не застосовують у дітей.
Діти віком до 10 років
Досвід лікування дітей віком до 10 років обмежений застосуванням препарату у невеликої кількості пацієнтів (віком від 8 до 10 років) із гомозиготною сімейною гіперхолестеринемією. Таким чином, препарат Ровамед не рекомендується застосовувати дітям віком до 10 років.

Ровамед протипоказаний:
- пацієнтам із підвищеною чутливістю до розувастатину чи будь-якої з допоміжних речовин препарату;
- пацієнтам з активним захворюванням печінки, в тому числі стійкими підвищеннями сироваткових трансаміназ невідомої етіології та будь-якими підвищеннями трансаміназ у плазмі крові, що в 3 рази перевищують верхню межу норми (ВМН);
- пацієнтам із тяжким порушенням функції нирок (кліренсом креатиніну <30 мл/хв);
- пацієнтам із міопатією;
- пацієнтам, які одночасно отримують циклоспорин;
- у період вагітності та годування грудьми, а також жінкам репродуктивного віку, які не застосовують належних засобів контрацепції.
Доза 40 мг протипоказана пацієнтам зі схильністю до міопатії/рабдоміолізу.
До факторів такого ризику належать:
− помірне порушення функції нирок (кліренс креатиніну <60 мл/хв);
− гіпотиреоз;
− наявність в особистому чи сімейному анамнезі спадкових м’язових захворювань;
− наявність в анамнезі міотоксичності на фоні застосування інших інгібіторів ГМГ-КоА-редуктази або фібратів;
− зловживання алкоголем;
− ситуації, що можуть призвести до підвищення концентрації препарату в плазмі крові;
− належність до монголоїдної раси;
− супутнє застосування фібратів (див. ОСОБЛИВОСТІ ЗАСТОСУВАННЯ, ВЗАЄМОДІЯ З ІНШИМИ ЛІКАРСЬКИМИ ЗАСОБАМИ та Фармакокінетика).

Небажані явища, що відзначаються при застосуванні розувастатину, зазвичай легкі та тимчасові. У контрольованих клінічних дослідженнях <4% пацієнтів, які застосовували розувастатин, вийшли із дослідження внаслідок небажаних реакцій.
У табл. 2 представлений профіль небажаних реакцій на розувастатин за даними клінічних досліджень та великого досвіду післяреєстраційного застосування. Небажані реакції класифіковані за частотою та системно-органними класами (СОК).
За частотою небажані реакції розподілені таким чином: часті (>1/100, <1/10); нечасті (>1/1000, <1/100); рідкі (>1/10 000, <1/1000); дуже рідкі (<1/10 000); частота невідома (неможливо оцінити за наявними даними).
Таблиця 2
Небажані реакції за даними клінічних досліджень та досвіду післяреєстраційного застосування

¹Частота залежить від наявності факторів ризику (рівень глюкози у крові натще ≥5,6 ммоль/л, індекс маси тіла (ІМТ) >30 кг/м², підвищення рівня ТГ, АГ в анамнезі).
Як і при застосуванні інших інгібіторів ГМГ-КоА, частота небажаних реакцій має тенденцію залежати від дози.
Вплив на нирки
Протеїнурію, виявлену в результаті аналізу за тест-смужками, яка є переважно канальцевого походження, відзначали у пацієнтів, які застосовували розувастатин. Зміни вмісту білка в сечі від нуля або слідів до значення ++ або більше спостерігалися у <1% пацієнтів у деяких часових точках у ході застосування препарату в дозах 10 та 20 мг і приблизно у 3% — при дозі 40 мг. Незначне підвищення частоти зміни вмісту від нуля або слідів до значення + спостерігали при дозі 20 мг. У більшості випадків протеїнурія зменшувалася або зникала спонтанно при продовженні терапії. За даними клінічних досліджень та постмаркетингових спостережень на сьогодні не виявлено причинно-наслідкового зв’язку між протеїнурією та гострим або прогресуючим захворюванням нирок.
На фоні застосування розувастатину відзначено випадки гематурії; за даними клінічних досліджень частота її незначна.
Вплив на скелетні м’язи
Ураження скелетних м’язів, такі як міалгія, міопатія (в тому числі міозит) та зрідка рабдоміоліз із ГНН чи без неї, були відзначені при застосуванні будь-яких доз розувастатину, особливо при дозах >20 мг.
У пацієнтів, які приймали розувастатин, спостерігалося дозозалежне зростання рівнів креатинкінази; в більшості випадків явище було слабким, асимптоматичним та тимчасовим. Якщо рівні креатинкінази підвищені (>5 разів вище ВМН), лікування слід припинити (див. ОСОБЛИВОСТІ ЗАСТОСУВАННЯ).
Вплив на печінку
Як і при застосуванні інших інгібіторів ГМГ-КоА-редуктази, у невеликої кількості пацієнтів, які приймали розувастатин, відзначалося дозозалежне підвищення рівня трансаміназ; у більшості випадків явище було слабким, асимптоматичним та тимчасовим. При застосуванні розувастатину також відзначалося підвищення рівнів HbA1c.
На фоні застосування деяких статинів відзначали такі небажані явища, як розлад статевої функції;
окремі випадки інтерстиціальної хвороби легень, особливо при тривалому застосуванні (див. ОСОБЛИВОСТІ ЗАСТОСУВАННЯ).
Частота повідомлень про рабдоміоліз, серйозні порушення з боку нирок та печінки (переважно підвищення активності печінкових трансаміназ) вища при застосуванні препарату в дозі 40 мг.
У процесі післяреєстраційного застосування розувастатину ідентифіковано таку небажану реакцію, як летальна та нелетальна печінкова недостатність. Оскільки про цю реакцію повідомлялося спонтанно із популяції невизначеної кількості, неможливо достовірно оцінити її частоту або встановити наявність причинно-наслідкового зв’язку із застосуванням препарату.
Зрідка у післяреєстраційний період повідомлялося про порушення когнітивних функцій (наприклад погіршення пам’яті, забудькуватість, амнезія, сплутаність свідомості), що асоціюються із застосуванням статинів. Про такі когнітивні проблеми повідомлялося у зв’язку з усіма статинами. Явища, про які йдеться у повідомленнях, зазвичай мають легкий характер і минають після відміни статинів, а також мають різний час до появи симптомів (від 1 дня до років) та до їх зникнення (медіана — 3 тиж).
Діти
Підвищення рівня креатинкінази у >10 разів вище ВМН та симптоми з боку м’язів після фізичного навантаження чи підвищеної фізичної активності спостерігалися частіше у 52-тижневому клінічному дослідженні за участю дітей порівняно із дорослими (див. ОСОБЛИВОСТІ ЗАСТОСУВАННЯ). Проте профіль безпеки розувастатину у дітей був подібним до такого у дорослих.

вплив на нирки
Протеїнурія, виявлена в результаті аналізу за тест-смужками, яка була переважно канальцевого походження, спостерігалася у пацієнтів, які лікувалися вищими дозами розувастатину, зокрема 40 мг, та в більшості випадків була тимчасовою чи переривчастою. Протеїнурія не була передвісником гострої чи прогресуючої хвороби нирок (див. ПОБІЧНА ДІЯ). Частота повідомлень про серйозні явища з боку нирок у постмаркетингових дослідженнях вища при застосуванні дози 40 мг. У пацієнтів, які приймають препарат у дозі 40 мг, в ході спостереження слід регулярно перевіряти функцію нирок.
Вплив на скелетні м’язи
Порушення з боку скелетних м’язів, наприклад міалгія, міопатія та зрідка рабдоміоліз, спостерігалися у пацієнтів, які приймали розувастатин у будь-яких дозах, особливо >20 мг. Поодинокі випадки рабдоміолізу відзначалися при застосуванні езетимібу у комбінації з інгібіторами ГМГ-КоА-редуктази. Не можна виключати можливість фармакодинамічної взаємодії (див. ВЗАЄМОДІЯ З ІНШИМИ ЛІКАРСЬКИМИ ЗАСОБАМИ), а тому таку комбінацію слід застосовувати з обережністю.
Як і при застосуванні інших інгібіторів ГМГ-КоА-редуктази, частота повідомлень про випадки рабдоміолізу, пов’язаного із застосуванням розувастатину, в постмаркетинговий період була вищою при дозі 40 мг. Є повідомлення про рідкісні випадки імуноопосередкованої некротизуючої міопатії, що клінічно проявляється стійкою проксизмальною м’язовою слабкістю і підвищенням рівня креатинкінази в сироватці крові, під час лікування чи після припинення лікування статинами, включаючи розувастатин. У цьому разі можуть бути необхідними додаткові нейром’язові та серологічні дослідження, лікування імуносупресивними препаратами.
Рівень креатинкінази
Рівень креатинкінази не слід вимірювати після значних фізичних навантажень або за наявності можливих альтернативних причин підвищення креатинкінази, що можуть ускладнювати інтерпретацію результатів. Якщо вихідні рівні креатинкінази значно підвищені (>5 разів вище ВМН), протягом 5–7 днів необхідно зробити повторний аналіз, щоб підтвердити результати. Якщо результати повторного аналізу підтверджують, що вихідне значення креатинкінази більше ніж у 5 разів перевищує ВМН, застосування препарату починати не слід.
Перед початком лікування
Ровамед, як і інші інгібітори ГМГ-КоА-редуктази, слід з обережністю призначати пацієнтам зі схильністю до міопатії/рабдоміолізу. До факторів такого ризику належать:
– порушення функції нирок;
– гіпотиреоз;
– наявність в особистому чи сімейному анамнезі спадкових захворювань м’язів;
– наявність в анамнезі міотоксичності на фоні застосування інших інгібіторів ГМГ-КоА-редуктази чи фібратів;
– зловживання алкоголем;
– вік >70 років;
– ситуації, що можуть призвести до підвищення рівнів препарату в плазмі крові (див. ЗАСТОСУВАННЯ, ВЗАЄМОДІЯ З ІНШИМИ ЛІКАРСЬКИМИ ЗАСОБАМИ та Фармакокінетика);
– одночасне застосування фібратів.
У цих пацієнтів пов’язаний із лікуванням ризик потрібно оцінювати, порівнюючи з очікуваною користю; також рекомендується клінічний моніторинг. Якщо вихідні рівні креатинкінази значно підвищені (>5 разів вище ВМН), лікування починати не слід.
У період лікування
Пацієнтів слід попросити негайно повідомляти про м’язовий біль, слабкість або судоми невідомої етіології, особливо якщо вони супроводжуються нездужанням або лихоманкою. У цих пацієнтів потрібно вимірювати рівні креатинкінази. Застосування препарату слід припинити, якщо рівні креатинкінази значно підвищені (>5 разів вище ВМН) або якщо симптоми з боку м’язів тяжкі та спричиняють щоденний дискомфорт (навіть якщо рівні креатинкінази ≤5 разів ВМН). У разі зникнення симптомів та повернення рівня креатинкінази до норми можна поновити терапію препаратом Ровамед або альтернативним інгібітором ГМГ-КоА-редуктази у найнижчій дозі та під ретельним спостереженням. Регулярно перевіряти рівні креатинкінази в асимптоматичних пацієнтів немає потреби. Дуже рідко повідомлялося про випадки імуноопосередкованої некротизуючої міопатії (ІОНМ) під час або після терапії статинами, в тому числі розувастатином. Клінічними проявами ІОНМ є слабкість проксимальних м’язів та підвищення рівня креатинкінази в сироватці крові, що зберігається навіть після припинення застосування статинів.
У клінічних дослідженнях не отримано доказів підвищеного впливу на скелетні м’язи у невеликої кількості пацієнтів, які приймали розувастатин та супутні препарати. Однак підвищення частоти міозиту та міопатії відзначалося у пацієнтів, які приймали інші інгібітори ГМГ-КоА-редуктази разом із похідними фіброєвої кислоти, в тому числі з гемфіброзилом, циклоспорином, нікотиновою кислотою, азольними протигрибковими препаратами, інгібіторами протеази та макролідними антибіотиками. Гемфіброзил підвищує ризик міопатії при поєднаному застосуванні з деякими інгібіторами ГМГ-КоА-редуктази. Тому застосовувати Ровамед у комбінації з гемфіброзилом не рекомендується. Користь подальшої зміни рівня ліпідів при застосуванні препарату Ровамед у комбінації із фібратами або ніацином потрібно ретельно зважувати порівняно із потенційними ризиками, пов’язаними із застосуванням цих комбінацій. Доза 40 мг протипоказана при поєднаному застосуванні фібратів (див. ВЗАЄМОДІЯ З ІНШИМИ ЛІКАРСЬКИМИ ЗАСОБАМИ та ПОБІЧНА ДІЯ).
Ровамед не слід застосовувати пацієнтам із гострими, серйозними станами, що свідчать про міопатію чи можливість розвитку ниркової недостатності внаслідок рабдоміолізу (таких як сепсис, гіпотензія, значне хірургічне втручання, травма, тяжкі метаболічні, ендокринні та електролітичні розлади або неконтрольовані судоми).
Вплив на печінку
Як і інші інгібітори ГМГ-КоА-редуктази, Ровамед слід з обережністю застосовувати пацієнтам, які зловживають алкоголем та/чи мають в анамнезі захворювання печінки.
Рекомендовано перевіряти біохімічні показники функції печінки перед початком лікування та через 3 міс після. Застосування препарату Ровамед слід припинити або знизити дозу, якщо рівень трансаміназ у сироватці крові більше ніж втричі перевищує ВМН. Частота повідомлень про серйозні явища з боку печінки (переважно про підвищення рівня трансаміназ печінки) у післяреєстраційний період була вищою при застосуванні дози 40 мг.
У пацієнтів із вторинною гіперхолестеринемією, зумовленою гіпотиреозом або нефротичним синдромом, слід спочатку вилікувати основну хворобу, перш ніж починати терапію препаратом Ровамед.
У післяреєстраційний період зрідка повідомлялося про летальні або нелетальні випадки печінкової недостатності у пацієнтів, які приймали статини, в тому числі розувастатин. Якщо на фоні лікування препаратом Ровамед розвивається серйозне ураження печінки з клінічною симптоматикою та/або гіпербілірубінемією чи жовтяницею, потрібно негайно припинити прийом препарату. Якщо інші причини не виявлено, не слід поновлювати лікування препаратом Ровамед.
Раса
Дослідження фармакокінетики свідчать про зростання експозиції у пацієнтів монголоїдної раси приблизно вдвічі порівняно з європейцями. Для цих пацієнтів необхідна корекція дозування препарату Ровамед (див. ЗАСТОСУВАННЯ, ПРОТИПОКАЗАННЯ та Фармакокінетика). Для пацієнтів монголоїдної раси початкова доза Ровамеду — 5 мг. Підвищена концентрація розувастатину в плазмі крові була помічена у пацієнтів монголоїдної раси (див. ОСОБЛИВОСТІ ЗАСТОСУВАННЯ та Фармакокінетика). Слід взяти до уваги збільшену системну експозицію при лікуванні пацієнтів монголоїдної раси, у яких гіперхолестеринемія не контролюється адекватно дозами до 20 мг.
Інгібітори протеази
Підвищена системна експозиція до розувастатину спостерігається в осіб, які застосовували розувастатин поєднано з різними інгібіторами протеази та ритонавіром. Слід обміркувати як користь від зниження рівня ліпідів за допомогою препарату Ровамед у пацієнтів із ВІЛ, які отримують інгібітори протеази, так і можливість підвищення концентрацій розувастатину в плазмі крові на початку терапії та при підвищенні дози Ровамеду у пацієнтів, які отримують інгібітори протеази. Одночасне застосування препарату з інгібіторами протеази не рекомендується, якщо доза Ровамеду не скоригована (див. ЗАСТОСУВАННЯ та ВЗАЄМОДІЯ З ІНШИМИ ЛІКАРСЬКИМИ ЗАСОБАМИ).
Непереносимість лактози
Пацієнтам із рідкісними спадковими проблемами непереносимості галактози, дефіцитом лактази Лаппа чи глюкозо-галактозною мальабсорбцією не слід застосовувати цей препарат.
Інтерстиціальна хвороба легень
Під час застосування деяких статинів, особливо при тривалому лікуванні, повідомлялося про виняткові випадки інтерстиціальної хвороби легень (див. ПОБІЧНА ДІЯ). До проявів цієї хвороби можна віднести задишку, непродуктивний кашель та загальне погіршення стану (стомлюваність, зменшення маси тіла та лихомнка). У разі підозри на інтерстиціальну хворобу легень застосування статинів слід припинити.
Цукровий діабет
Окремі факти свідчать, що статини підвищують рівень глюкози в крові та у деяких пацієнтів, яким загрожує високий ризик розвитку діабету, можуть спричиняти гіперглікемію такого рівня, за якого необхідне належне лікування діабету. Цю загрозу, однак, перевищує зниження ризику судинних порушень при застосуванні статинів, і тому вона не має бути підставою для припинення терапії статинами. За пацієнтами групи ризику (рівень глюкози натще 5,6–6,0 ммоль/л, ІМТ >30 кг/м², підвищений рівень ТГ, АГ) слід встановити як клінічний, так і біохімічний контроль згідно з національними настановами.
Як і щодо інших інгібіторів ГМГ-КоА-редуктази, при застосуванні розувастатину спостерігалося зростання HbA1c та рівнів глюкози в сироватці крові. У деяких випадках ці показники можуть перевищувати граничне значення для діагностики цукрового діабету, насамперед у пацієнтів з високим ризиком розвитком діабету.
У клінічних дослідженнях показано, що розувастатин як монотерапія не спричиняє зниження базової концентрації кортизолу в плазмі крові й не впливає на резерв надниркових залоз. Необхідна обережність у разі одночасного застосування препарату Ровамед та інших лікарських засобів, здатних знижувати рівні чи активність ендогенних стероїдних гормонів, наприклад кетоконазолу, спіронолактону та циметидину.
Діти
Оцінка лінійного росту (зріст), маси тіла, ІМТ (індекс маси тіла) та вторинних характеристик статевого дозрівання за Таннером у дітей віком від 10 до 17 років, які приймали розувастатин, обмежена періодом 1 рік. Після 52 тиж досліджуваного лікування жодного впливу на ріст, масу тіла, ІМТ або статеве дозрівання не виявлено (див. Фармакодинаміка). Досвід клінічних досліджень застосування препарату у дітей та підлітків обмежений, і довготривалі ефекти застосування розувастатину (>1 року) на статеве дозрівання невідомі.
У клінічному дослідженні у дітей, які приймали розувастатин протягом 52 тиж, підвищення рівня КК >10 разів вище ВМН та симптоми з боку м’язів після фізичного навантаження чи підвищеної фізичної активності спостерігалися частіше порівняно з такими у дорослих (див. Побічні реакції).
Застосування у період вагітності чи годування грудьми.
Ровамед протипоказаний у період вагітності та годування грудьми.
Жінки репродуктивного віку повинні використовувати належні засоби контрацепції.
Оскільки ХС та інші продукти біосинтезу ХС відіграють істотну роль у розвитку плода, потенційний ризик від пригнічення ГМГ-КоА-редуктази перевищує користь від застосування препарату в період вагітності. Дані досліджень на тваринах щодо токсичного впливу на репродуктивну функцію обмежені. Якщо пацієнтка завагітніє в період застосування цього препарату, лікування слід негайно припинити.
Оскільки інший лікарський засіб цього класу потрапляє у грудне молоко людини та враховуючи, що інгібітори ГМГ-КоА-редуктази можуть спричиняти серйозні небажані реакції у немовлят, жінкам, які потребують лікування препаратом Ровамед, слід порекомендувати утриматися від годування грудьми. Даних щодо проникнення препарату в грудне молоко у людини немає (див. ПРОТИПОКАЗАННЯ).
Здатність впливати на швидкість реакції при керуванні транспортними засобами чи роботою з іншими механізмами. Дослідження впливу розувастатину на здатність керувати транспортними засобами чи працювати з іншими механізмами не проводилися. Однак, з огляду на фармакодинамічні властивості препарату, малоймовірно, що розувастатин впливатиме на таку здатність. При керуванні транспортними засобами або роботі з іншими механізмами слід враховувати можливість запаморочення в період лікування.

вплив супутніх препаратів на розувастатин
Інгібітори транспортних білків
Розувастатин є субстратом для деяких транспортних білків, у тому числі печінкового транспортера захоплення ОАТР1В1 та ефлюксного транспортера BCRP. Одночасне застосування препарату Ровамед із лікарськими засобами, що пригнічують ці транспортні білки, може призводити до підвищення концентрацій розувастатину в плазмі крові та збільшення ризику міопатії (див. ЗАСТОСУВАННЯ, ОСОБЛИВОСТІ ЗАСТОСУВАННЯ, ВЗАЄМОДІЯ З ІНШИМИ ЛІКАРСЬКИМИ ЗАСОБАМИ, табл. 3).
Циклоспорин. У період супутнього застосування препарату Ровамед та циклоспорину значення AUC розувастатину були в середньому приблизно у 7 разів вищими, ніж ті, які спостерігалися у здорових добровольців (див. табл. 3). Ровамед протипоказаний пацієнтам, які одночасно отримують циклоспорин (див. ПРОТИПОКАЗАННЯ).
Поєднане застосування не впливало на концентрацію циклоспорину в плазмі крові.
Інгібітори протеази
Хоча точний механізм взаємодії невідомий, одночасне застосування інгібіторів протеази може значно збільшувати експозицію розувастатину (див. табл. 3). Наприклад, у дослідженні фармакокінетики одночасне застосування 10 мг розувастатину та комбінованого лікарського засобу, що містив два інгібітори протеази (300 мг атазанавіру/ 100 мг ритонавіру), у здорових добровольців супроводжувалося підвищенням AUC та С_max розувастатину приблизно в 3 та 7 разів відповідно. Одночасне застосування препарату Ровамед та деяких комбінацій інгібіторів протеази можливе після ретельного обмірковування корекції дози препарату Ровамед, виходячи із очікуваного зростання експозиції розувастатину (див. ЗАСТОСУВАННЯ, ОСОБЛИВОСТІ ЗАСТОСУВАННЯ, ВЗАЄМОДІЯ З ІНШИМИ ЛІКАРСЬКИМИ ЗАСОБАМИ, див. табл. 3).
Гемфіброзил та інші ліпідознижувальні засоби
Одночасне застосування препарату Ровамед та гемфіброзилу призводило до зростання AUC та C_max розувастатину в 2 рази (див. ОСОБЛИВОСТІ ЗАСТОСУВАННЯ).
З огляду даних спеціальних досліджень фармакокінетично значущої взаємодії з фенофібратом не очікується, однак можлива фармакодинамічна взаємодія. Гемфіброзил, фенофібрат, інші фібрати та ліпідознижувальні дози (≥1 г/добу) ніацину (нікотинової кислоти) підвищують ризик міопатії при поєднаному застосуванні з інгібіторами ГМГ-КоА, ймовірно, за рахунок того, що вони можуть спричиняти міопатію, коли їх застосовують окремо. Доза 40 мг протипоказана при супутньому застосуванні фібратів (див. ПРОТИПОКАЗАННЯ та ОСОБЛИВОСТІ ЗАСТОСУВАННЯ). Таким пацієнтам також слід починати терапію з дози 5 мг.
Езетиміб
Одночасне застосування препарату Ровамед у дозі 10 мг та езетимібу 10 мг пацієнтам із гіперхолестеринемією призводило до зростання AUC розувастатину в 1,2 раза (див. табл. 3). Не можна виключати фармакодинамічної взаємодії між препаратом Ровамед та езетимібом, що може призвести до небажаних явищ (див. ОСОБЛИВОСТІ ЗАСТОСУВАННЯ).
Антацидні препарати
Одночасне застосування препарату Ровамед із суспензіями антацидів, що містять гідроксид алюмінію або магнію, знижувало концентрацію розувастатину в плазмі крові приблизно на 50%. Цей ефект був менш вираженим у разі застосування антацидних засобів через 2 год після препарату Ровамед. Клінічна значущість цієї взаємодії не вивчалась.
Еритроміцин
Одночасне застосування препарату Ровамед та еритроміцину знижувало AUC розувастатину на 20%, а C_max — на 30%. Ця взаємодія може бути спричинена посиленою перистальтикою кишечнику внаслідок дії еритроміцину.
Ферменти цитохрому Р450
Результати досліджень in vitro та in vivo свідчать, що розувастатин не інгібує і не стимулює ізоферменти цитохрому Р450. Окрім цього, розувастатин є слабким субстратом цих ізоферментів. Таким чином, взаємодії з лікарськими засобами в результаті метаболізму, опосередкованого Р450, не очікується. Не спостерігалося клінічно значущих взаємодій між розувастатином та флуконазолом (інгібітором CYP 2C9 та CYP 3A4) або кетоконазолом (інгібітором CYP 2A6 та CYP 3A4).
Взаємодії, що потребують корекції дози розувастатину
При необхідності застосування препарату Ровамед з іншими лікарськими засобами, здатними підвищувати експозицію розувастатину, дозу препарату Ровамед потрібно скоригувати. Якщо очікується, що експозиція препарату (AUC) зросте приблизно в ≥2 рази, застосування Ровамеду слід починати з дози 5 мг один раз на добу. Максимальну добову дозу препарату Ровамед слід скоригувати таким чином, щоб очікувана експозиція розувастатину не перевищувала експозицію, що відзначається при прийомі дози 40 мг/добу без застосування лікарських засобів, що взаємодіють із препаратом; наприклад при застосуванні з гемфіброзилом доза препарату Ровамед становитиме 20 мг (збільшення експозиції в 1,9 раза), при застосуванні із комбінацією ритонавір/атазанавір — 10 мг (збільшення експозиції в 3,1 раза), при одночасному застосуванні з циклоспорином — 5 мг (збільшення в 7,1 раза).
Таблиця 3
Вплив супутніх лікарських засобів на експозицію розувастатину (AUC; в порядку зменшення величини) за опублікованими даними клінічних досліджень

*Дані, представлені як зміна в х разів, становлять співвідношення між застосуванням розувастатину у комбінації та окремо. Дані, представлені у вигляді % зміни, становлять % різницю відносно показників при застосуванні розувастатину окремо.
Збільшення позначено значком ↑, відсутність змін ↔, зменшення ↓.
**Було проведено кілька досліджень взаємодії при різних дозах розувастатину, в табл. 3 подано найбільш значуще співвідношення.
Вплив розувастатину на супутні лікарські засоби
Антагоністи вітаміну К
Як і щодо інших інгібіторів ГМГ-КоА-редуктази, на початку застосування препарату Ровамед або при підвищенні його дози у пацієнтів, які одночасно застосовують антагоністи вітаміну К (наприклад варфарин чи інший кумариновий антикоагулянт), можливе підвищення міжнародного нормалізованого співвідношення (МНС). Припинення застосування препарату Ровамед або зниження його дози може призвести до зниження МНС. У таких випадках бажаний належний моніторинг МНС.
Пероральні контрацептиви/гормонозамісна терапія (ГЗТ)
Одночасне застосування препарату Ровамед та пероральних контрацептивів призводило до підвищення AUC етинілестрадіолу та норгестрелу на 26 та 34% відповідно. Таке підвищення рівнів у плазмі крові слід враховувати при підборі дози пероральних контрацептивів. Даних щодо фармакокінетики препаратів у пацієнтів, які одночасно застосовують Ровамед та ГЗТ, немає, тому не можна виключати подібного ефекту. Однак комбінація широко застосовувалася жінками в рамках клінічних досліджень і переносилася добре.
Інші лікарські засоби
За даними спеціальних досліджень клінічно значущої взаємодії з дигоксином не очікується.
Лопінавір/ритонавір
У фармакологічному дослідженні супутнє застосування розувастатину та комбінованого препарату, що містив два інгібітори протеази (лопінавір 400 мг/ритонавір 100 мг), у здорових добровольців асоціювалося з приблизно дво- та п’ятиразовим підвищенням показників рівноважного AUC_0–24 та C_max для розувастатину відповідно. Взаємодія між розувастатином та іншими інгібіторами протеази не вивчалася.
Діти Дослідження взаємодії проводилися лише у дорослих. Ступінь взаємодії у дітей невідомий.

cпецифічного лікування у разі передозування немає. В разі передозування пацієнта слід лікувати симптоматично та за необхідності вжити підтримувальних заходів. Потрібно контролювати функції печінки та рівні креатинкінази. Ефективність гемодіалізу малоймовірна.

в оригінальній упаковці.