ТЕНОФОВІРУ ДИЗОПРОКСИЛУ ФУМАРАТ таблетки

Гетеро Лабс J05A F07 TENOFOVIRUM

СКЛАД І ФОРМА ВИПУСКУ

табл. в/плівк. обол. 300 мг контейнер, № 30

Затверджено МОЗ Украiни від 2016-06-03 р. № 520. Р.п. № UA/15263/01/01

ІНСТРУКЦІЯ для медичного застосування лікарського засобу

Склад

діюча речовина: tenofovir disoproxil fumarate;

1 таблетка містить 300 мг тенофовіру дизопроксилу фумарату, що еквівалентно 245 мг тенофовіру дизопроксилу;

допоміжні речовини: лактоза, моногідрат; целюлоза мікрокристалічна; натрію кроскармелоза; крохмаль прежелатинізований; магнію стеарат; барвник Opadry II Light Blue (Y-30–10671-A) (склад: гіпромелоза; індигокармін (E 132); лактоза, моногідрат; титану діоксид (E 171); триацетин).

Лікарська форма

Таблетки, вкриті плівковою оболонкою.

Основні фізико-хімічні властивості: таблетки, вкриті плівковою оболонкою, блакитного кольору, мигдалеподібної форми, з гравіруванням «Н» з одного боку і «123» — з іншого.

Фармакотерапевтична група

Противірусні засоби для системного застосування. Нуклеозидні і нуклеотидні інгібітори зворотної транскриптази.

Код АТХ J05A F07.

Фармакологічні властивості

Фармакодинаміка.

Механізм дії та фармакодинамічні ефекти. Тенофовіру дизопроксилу фумарат — це фумаратна сіль пропрепарату тенофовіру дизопроксилу. Тенофовіру дизопроксил всмоктується та перетворюється на активну речовину тенофовір, що є аналогом нуклеозидмонофосфату (нуклеотид). Потім тенофовір перетворюється на активний метаболіт, тенофовіру дифосфат, що є обов’язковим закінченням ланцюжка, за допомогою конструктивно експресованих клітинних ферментів. Тенофовіру дифосфат має внутрішньоклітинний період напіввиведення 10 годин в активованому стані та 50 годин в стані спокою в мононуклеарних клітинах периферійної крові (peripheral blood mononuclear cells — PBMCs). Тенофовіру дифосфат інгібує зворотну транскриптазу ВІЛ-1 та полімеразу гепатиту В шляхом конкуренції прямого зв’язування з природним субстратом деоксирибонуклеотиду та обриву ДНК-ланцюжка після приєднання до ДНК. Тенофовіру дифосфат є слабким інгібітором клітинних полімераз α, β та γ. В аналізах in vitro тенофовір за концентрацій до 300 мкмоль/л також не показав вплив на синтез мітохондріальної ДНК або утворення молочної кислоти.

Дані, що стосуються ВІЛ.

Антивірусна активність in vitro. Концентрація тенофовіру, що необхідна для 50% інгібування (EC₅₀) лабораторного штаму дикого типу ВІЛ-1_IIIB, становить 1–6 мкмоль/л в лініях лімфоїдних клітин та 1,1 мкмоль/л проти основного підтипу ВІЛ-1 B ізолятів у PBMCs. Тенофовір також є активним проти підтипів ВІЛ-1 A, C, D, E, F, G і O та проти ВІЛ_BaL в основних моноцитах/макрофагах. Тенофовір проявляє активність in vitro проти ВІЛ-2 з EC₅₀ при концентрації 4,9 мкмоль/л в клітинах MT-4.

Резистентність. Штами ВІЛ-1 із зменшеною сприйнятливістю до тенофовіру та мутація K65R в зворотній транскриптазі були виявлені in vitro та у деяких пацієнтів. Слід уникати застосування тенофовіру дизопроксилу фумарату пацієнтам, яких вже лікували антиретровірусними препаратами, із штамами, що мають мутацію K65R (див. розділ «Особливості застосування»).

В клінічних дослідженнях у пацієнтів, які вже лікувалися, оцінювали активність тенофовіру дизопроксилу (фумарату) в дозі 245 мг проти штамів ВІЛ-1 з резистентністю до нуклеозидних інгібіторів. Отримані результати вказують на те, що пацієнти, у яких ВІЛ пройшов 3 або більше мутацій, пов’язаних з тимідин-аналогом, що включали мутацію зворотної транскриптази M41L або L210W, показували зменшену реакцію на лікування тенофовіру дизопроксилом (у вигляді фумарату) в дозі 245 мг.

Дані, що стосуються вірусу гепатиту B (HBV).

Антивірусна активність in vitro. Активність тенофовіру проти HBV in vitro оцінювалася в клітинній лінії HepG2 2.2.15. Величина EC₅₀ тенофовіру була у межах від 0,14 до 1,5 мкмоль/л, величина CC₅₀ (50% концентрація цитотоксичності) >100 мкмоль/л.

Резистентність. Не було ідентифіковано ніяких мутацій HBV, пов’язаних з резистентністю до тенофовіру дизопроксилу фумарату. У клітинних аналізах штами HBV, які зумовлюють мутації rtV173L, rtL180M і rtM204I/V і пов’язані з резистентністю до ламівудину та телбівудину, показали чутливість до тенофовіру, яка змінювалась кратно 0,7–3,4 у порівнянні з чутливістю «дикого» вірусу. Штами HBV, які зумовлюють мутації rtL180M, rtT184G, rtS202G/I, rtM204V і rtM250V, пов’язані з резистентністю до ентекавіру, показали чутливість до тенофовіру, яка змінювалась кратно 0,6–6,9 у порівнянні з чутливістю «дикого» вірусу. Штами HBV, які зумовлюють мутації, пов’язані з резистентністю до адефовіру rtA181V і rtN236T, показали чутливість до тенофовіру, яка змінювалась кратно 2,9-10 у порівнянні з чутливістю «дикого» вірусу. Віруси, що мають мутацію rtA181T, залишались чутливими до тенофовіру з величинами EC₅₀, кратними 1,5 у порівнянні з чутливістю «дикого» вірусу.

Фармакокінетика.

Тенофовіру дизопроксилу фумарат — це розчинний у воді ефір пропрепарату, який швидко перетворюється in vivo на тенофовір та формальдегід.

Тенофовір перетворюється внутрішньоклітинно на тенофовіру монофосфат та на активний компонент — тенофовіру дифосфат.

Всмоктування. Після перорального введення ВІЛ-інфікованим пацієнтам тенофовіру дизопроксилу фумарат швидко всмоктується та перетворюється на тенофовір. Після введення численних доз тенофовіру дизопроксилу фумарату з їжею ВІЛ-інфікованим пацієнтам середні (коефіцієнт варіації,% [CV,%]) значення C_max, AUC_0-∞ та C_min тенофовіру становили 326 (36,6%) нг/мл, 3 324 (41,2%) нг·год/мл та 64,4 (39,4%) нг/мл відповідно. Максимальні концентрації тенофовіру спостерігаються в сироватці крові в межах 1 години після введення натще та в межах 2 годин, якщо його приймати з їжею. При пероральному введенні тенофовіру дизопроксилу фумарату пацієнтам натще пероральна біодоступність становила приблизно 25%. Введення тенофовіру дизопроксилу фумарату з багатою на жири їжею підвищувало пероральну біодоступність, при цьому значення AUC тенофовіру збільшувалося приблизно на 40%, а C_max — приблизно на 14%. Після першої дози тенофовіру дизопроксилу фумарату, отриманої після багатої на жири їжі, медіанне значення C_max в сироватці було в діапазоні значень від 213 до 375 нг/мл. Проте введення тенофовіру дизопроксилу фумарату з легкою їжею не мало істотного впливу на фармакокінетику тенофовіру.

Розподілення. Після перорального введення тенофовіру дизопроксилу фумарату тенофовір потрапляє до багатьох тканин, при цьому найбільші концентрації спостерігаються в нирках, печінці та у вмісті кишечнику (доклінічні дослідження). Зв’язування тенофовіру з білком плазми або сироватки крові in vitro становило менше 0,7 та 7,2% відповідно, в діапазоні концентрацій тенофовіру від 0,01 до 25 мкг/мл.

Біотрансформація. Дослідження in vitro показали, що ані тенофовіру дизопроксилу фумарат, ані тенофовір не є субстратами ферментів CYP450. До того ж, при концентраціях значно вищих (приблизно у 300 разів), ніж ті, що спостерігаються in vivo, тенофовір не інгібував метаболізм препарату in vitro, що опосередковувався будь-якими основними ізоформами CYP450 людини, що беруть участь в біотрансформації препарату (CYP3A4, CYP2D6, CYP2C9, CYP2E1, або CYP1A1/2). Тенофовіру дизопроксилу фумарат при концентрації в 100 мкмоль/л не впливав на будь-які ізоформи CYP450, за винятком CYP1A1/2, де спостерігалося незначне (6%), але статистично значуще зменшення метаболізму субстрату CYP1A1/2. Отже, малоймовірно, що за участю тенофовіру дизопроксилу фумарату та лікарських препаратів, які метаболізуються CYP450, матимуть місце клінічно значущі взаємодії.

Виведення. Тенофовір головним чином виводиться нирками як шляхом фільтрації, так і активною тубулярною транспортною системою, при цьому після внутрішньовенного введення приблизно 70–80% дози виводиться в незміненому вигляді із сечею. Загальний кліренс було оцінено приблизно в 230 мл/год/кг (приблизно 300 мл/хв). Нирковий кліренс було оцінено приблизно в 160 мл/год/кг (близько 210 мл/хв), що перевищує швидкість гломерулярної фільтрації. Це вказує на те, що тубулярна секреція є важливою частиною виведення тенофовіру. Після перорального введення остаточний період напіввиведення тенофовіру становить від 12 до 18 годин.

Дослідженнями було встановлено, що шляхом активної тубулярної секреції тенофовіру є вхідний потік до проксимальної канальцевої клітини за допомогою транспортерів органічного іону людини (hOAT) 1 та 3 і вихідний потік до сечі за допомогою резистентного до багатьох препаратів білка 4 (multidrug resistant protein 4 — MRP 4).

Лінійність-нелінійність. Показники фармакокінетики тенофовіру не залежали від дози тенофовіру дизопроксилу фумарату в діапазоні від 75 до 600 мг та не зазнавали впливу повторного введення при будь-якому рівні дози.

Вік. Фармакокінетичні дослідження за участю пацієнтів літнього віку (понад 65 років) не проводилися.

Стать. Обмежені дані з фармакокінетики тенофовіру у жінок вказують на те, що фактор статі не має значного впливу.

Етнічна належність. Фармакокінетика у різних етнічних групах спеціально не досліджувалася.

Застосування дітям та підліткам. Стаціонарні фармакокінетичні показники тенофовіру оцінювались у 8 ВІЛ-інфікованих пацієнтів-підлітків віком від 12 до 18 років з масою тіла ≥ 35 кг. Середній показник (± СВ) C_max становив 0,38 ± 0,13 мкг/мл, AUC_tau —3,39 ± 1,22 мкг·год/мл. Експозиція тенофовіру у пацієнтів підліткового віку, що отримували щоденно 245 мг тенофовіру дизопроксилу (у вигляді фумарату), була подібною до експозиції, що досягалася у дорослих пацієнтів, які отримували щоденно 245 мг тенофовіру дизопроксилу (у вигляді фумарату).

У дітей віком від 12 років та у дітей з порушенням функції нирок фармакологічні дослідження не проводилися.

Ниркові порушення. Параметри фармакокінетики тенофовіру визначалися після введення одноразової дози 245 мг тенофовіру дизопроксилу 40 неінфікованим ВІЛ та HBV пацієнтам з нирковими порушенням різного ступеня, що визначалися відповідно до вихідного значення кліренсу креатиніну (CrCl) (нормальна функція нирок, якщо CrCl > 80 мл/хв; невеликі порушення — при CrCl 50–79 мл/хв; помірні — при CrCl 30–49 мл/хв та тяжкі — при CrCl 10–29 мл/хв). Порівняно з пацієнтами з нормальною функцією нирок середня експозиція (% CV) до тенофовіру збільшилася з 2 185 (12%) нг·год/мл в осіб з CrCl > 80 мл/хв до відповідно 3 064 (30%) нг·год/мл, 6 009 (42%) нг·год/мл та 15 985 (45%) нг·год/мл у пацієнтів з незначними, помірними та тяжкими порушеннями функції нирок. Очікується, що збільшення інтервалу між введенням препарату призведе до більш високих пікових концентрацій в плазмі крові та менших рівнів C_min у пацієнтів з нирковими порушеннями порівняно з пацієнтами, що мають нормальну функцію нирок. Клінічне значення цього невідоме.

У пацієнтів з термінальною стадією ниркової недостатності (ТСНН) (CrCl < 10 мл/хв), які потребували гемодіалізу, концентрації тенофовіру між сеансами діалізу значно збільшувалися протягом 48 годин, досягаючи середнього значення C_max 1 032 нг/мл та середнього значення AUC_0-48h 42 857 нг·год/мл.

Рекомендовано, щоб інтервал між введеннями тенофовіру дизопроксилу фумарату в дозі 245 мг був змінений у пацієнтів із кліренсом креатиніну < 50 мл/хв і у пацієнтів, які вже мають ТСНН та потребують діалізу (див. розділ «Спосіб застосування та дози»).

Фармакокінетика тенофовіру у пацієнтів, які перебувають на гемодіалізі, з кліренсом креатиніну < 10 мл/хв та у пацієнтів з ТСНН, контролювання стану яких здійснюється шляхом перитонеального або іншими формами діалізу, не досліджувалася.

Печінкові порушення. Одноразова доза тенофовіру дизопроксилу 245 мг вводилася не інфікованим ВІЛ та HBV пацієнтам з різними ступенями печінкових порушень, що визначалися відповідно до класифікації Чайлда — П’ю — Туркотта (ЧПТ). Параметри фармакокінетики тенофовіру істотно не змінювалися у пацієнтів з порушеннями печінки, що вказувало на те, що потреби у коригуванні дози немає. Середні (% CV) значення C_max та AUC_0-∞ тенофовіру становили 223 (34,8%) нг/мл та 2 050 (50,8%) нг·год/мл відповідно у осіб без печінкових порушень, 289 (46,0%) нг/мл та 2 310 (43,5%) нг·год/мл у осіб з помірними порушеннями функції печінки та 305 (24,8%) нг/мл та 2 740 (44,0%) нг·год/мл у осіб з тяжкими печінковими порушеннями.

Внутрішньоклітинна фармакокінетика. У мононуклеарних клітинах периферійної крові людини, що не відтворюються, період напіввиведення тенофовіру дифосфату становить приблизно 50 годин, тоді як цей показник у стимульованих фітогемоглютиніном PBMCs становив приблизно 10 годин.

Клінічні характеристики

Показання

Інфекція ВІЛ-1

Лікування ВІЛ-1-інфікованих в комбінації з іншими антиретровірусними препаратами.

Гепатит В

Препарат призначений для лікування хронічного гепатиту B у дорослих із:

• компенсованим захворюванням печінки, з ознаками активної реплікації вірусу, постійним підвищенням рівня аланінамінотрансферази (АЛТ) в сироватці крові та гістологічним проявом активного запалення і (або) фіброзу;
• декомпенсованим захворюванням печінки (див. розділи «Побічні реакції», «Особливості застосування» та «Фармакодинаміка»).

Протипоказання

Підвищена чутливість до діючої речовини чи до будь-якої з допоміжних речовин.

Дитячий вік.

Взаємодія з іншими лікарськими засобами та інші види взаємодій.

Дослідження взаємодії проведено тільки у дорослих.

Беручи до уваги результати експериментів in vitro та відомий шлях виведення тенофовіру, можна зробити висновок, що ймовірність взаємодій, що опосередковуються CYP450, за участю тенофовіру та інших лікарських засобів низька.

Не рекомендується одночасне застосування. Препарат не слід застосовувати з іншими лікарськими засобами, що містять тенофовіру дизопроксилу фумарат.

Препарат не слід застосовувати одночасно з адефовіру дипівоксилом.

Диданозин. Одночасне застосування тенофовіру дизопроксилу фумарату та диданозину не рекомендується (див. розділ «Особливості застосування» та таблицю 1).

Лікарські препарати, що виводяться нирками. Оскільки тенофовір головним чином виводиться нирками, одночасне застосування тенофовіру дизопроксилу фумарату з лікарськими препаратами, що зменшують ниркову фільтрацію або конкурують за активну канальцеву секрецію шляхом транспортних білків hOAT 1, hOAT 3 або MRP 4 (наприклад з цидофовіром), може підвищувати концентрацію тенофовіру в сироватці крові та (або) лікарських препаратів, що застосовуються одночасно.

Застосування тенофовіру дизопроксилу фумарату слід уникати у разі одночасного або недавнього застосування нефротоксичних лікарських засобів. Це, наприклад, аміноглікозиди, амфотерицин B, фоскарнет, ганцикловір, пентамідин, ванкоміцин, цидофовір та інтерлейкін-2 (див. розділ «Особливості застосування»).

Враховуючи, що такролім може впливати на функцію нирок, рекомендується особливий нагляд, якщо його застосовують з тенофовіру дизопроксилу фумаратом.

Інші взаємодії. Взаємодії між тенофовіру дизопроксилу фумаратом, інгібіторами протеази та антиретровірусними засобами, що не є інгібіторами протеази, подано нижче в таблиці 1 (збільшення позначено «↑», зменшення — «↓», відсутність змін — «↔», двічі на добу — «b.i.d.», один раз на добу — «q.d.»).

Таблиця 1

Взаємодії між тенофовіру дизопроксилу фумаратом та іншими лікарськими засобами

Лікарський засіб	Вплив на рівні препарату, середня відсоткова зміна AUC, Cmax, Cmin	Рекомендація стосовно одночасного введення з тенофовіру дизопроксилу фумаратом 300 мг
ПРОТИІНФЕКЦІЙНІ
Антиретровірусні
Інгібітори протеази
Атазанавір/ритонавір (300 q.d./100 q.d./300 q.d.)	Атазанавір: AUC: ↓ 25% Cmax: ↓ 28% Cmin: ↓ 26% Тенофовір: AUC: ↑ 37% Cmax: ↑ 34% Cmin: ↑ 29%	Коригування дози не рекомендується. Збільшена експозиція тенофовіру може посилювати пов’язані з тенофовіром несприятливі явища, включаючи ниркові порушення. Слід уважно спостерігати за функцією нирок.
Лопінавір/ритонавір (400 b.i.d./100 b.i.d./300 q.d.)	Лопінавір/ритонавір. Немає істотного впливу на фармакокінетичні параметри лопінавіру/ритонавіру. Тенофовір: AUC: ↑ 32% Cmax: ↔ Cmin: ↑ 51%	Коригування дози не рекомендується. Збільшена експозиція тенофовіру може посилювати пов’язані з тенофовіром несприятливі явища, включаючи ниркові порушення. Слід уважно спостерігати за функцією нирок.
Дарунавір/ритонавір (300 /100 b.i.d./300 q.d.)	Дарунавір. Немає істотного впливу на фармакокінетичні параметри дарунавіру/ритонавіру. Тенофовір: AUC: ↑ 22% Cmin: ↑ 37%	Коригування дози не рекомендується. Збільшена експозиція тенофовіру може посилювати пов’язані з тенофовіром несприятливі явища, включаючи ниркові порушення. Слід уважно спостерігати за функцією нирок.
Нуклеозидні інгібітори зворотної транскриптази
Диданозин	Одночасне введення тенофовіру дизопроксилу фумарату та диданозину на 40–60% підвищує системну експозицію диданозину, що збільшує ризик пов’язаних з диданозином несприятливих явищ. Повідомлялося про нечасті, іноді летальні, випадки панкреатиту та лактоацидозу. Одночасне введення тенофовіру дизопроксилу фумарату та диданозину в дозі 400 мг на добу було пов’язане зі значним зменшенням кількості клітин CD4, можливо у зв’язку з міжклітинною взаємодією, що підвищує фосфорильований (тобто активний) диданозин. Зменша доза 250 мг диданозину, який вводили разом з тенофовіру дизопроксилу фумаратом, була пов’язана з високою частотою вірусологічно невдалого лікування при застосуванні кількох досліджених комбінацій для лікування ВІЛ-1-інфекції.	Одночасне введення тенофовіру дизопроксилу фумарату та диданозину не рекомендується.
Адефовіру дипівоксил	AUC: ↔ Cmax: ↔	Тенофовіру дизопроксилу фумарат не слід вводити одночасно з адефовіру дипівоксилом.
Ентекавір	AUC: ↔ Cmax: ↔	Не було клінічно значущих фармакокінетичних взаємодій, якщо тенофовіру дизопроксилу фумарат вводили одночасно з ентекавіром.

Дослідження, проведені з іншими лікарськими засобами. Не спостерігалося клінічно значущих фармакокінетичних взаємодій, якщо тенофовіру дизопроксилу фумарат вводили одночасно з емтрицитабіном, ламівудином, індинавіром, ефавіренцом, нельфінавіром, саквінавіром (підсилений ритонавір), метадоном, рибавірином, рифампіцином, такролімом та гормональним контрацептивом норгестиматом/етинілестрадіолом.

Особливості застосування

Перед тим як розпочинати терапію тенофовіру дизопроксилу фумаратом, аналіз на антитіла до ВІЛ слід запропонувати всім HBV-інфікованим пацієнтам (див. нижче розділ «Супутнє інфікування ВІЛ-1 та гепатитом B»).

Дію тенофовіру дизопроксилу фумарату не було досліджено у пацієнтів віком понад 65 років. Пацієнти літнього віку мають більшу ймовірність погіршення функції нирок, отже слід бути обережним при лікуванні тенофовіру дизопроксилу фумаратом пацієнтів літнього віку.

Пацієнти мають бути поінформовані про відсутність доказів того, що тенофовіру дизопроксилу фумарат запобігає ризику передачі ВІЛ іншим особам шляхом статевого контакту або потрапляння у кров. Слід продовжувати вживати відповідних запобіжних заходів.

Препарат містить лактози моногідрат. Отже, пацієнти з такими рідкісними спадковими проблемами, як непереносимість галактози, лактазна недостатність чи порушення глюкозо-галактозної всмоктуваності, не повинні отримувати цей лікарський препарат.

Одночасне застосування з іншими лікарськими засобами.

• Препарат не слід застосовувати з іншими лікарськими засобами, що містять тенофовіру дизопроксилу фумарат.
• Препарат не слід застосовувати одночасно з адефовіру дипівоксилом.
• Не рекомендується одночасне застосування тенофовіру дизопроксилу фумарату та диданозину. Одночасне застосування тенофовіру дизопроксилу фумарату та диданозину призводить до 40–60% підвищення системної експозиції диданозину, що збільшує ризик пов’язаних з диданозином несприятливих явищ. Повідомлялося про нечасті, іноді летальні, випадки панкреатиту та лактоацидозу. Одночасне застосування тенофовіру дизопроксилу фумарату та диданозину в дозі 400 мг на добу було пов’язане зі значним зменшенням кількості клітин CD4, можливо через міжклітинну взаємодію, що підвищує рівень фосфорильованого (тобто активного) диданозину. Зменшена доза 250 мг диданозину, яку вводили разом з терапією тенофовіру дизопроксилу фумаратом, була пов’язана з високою частотою вірусологічно невдалого лікування при застосуванні кількох досліджених комбінацій для лікування ВІЛ-1 інфекції.

Потрійна терапія з нуклеозидами/нуклеотидами. Надходили повідомлення про високу частоту вірусологічно невдалого лікування та появу резистентності на ранній стадії у ВІЛ-пацієнтів, якщо тенофовіру дизопроксилу фумарат поєднували з ламівудином та абакавіром, а також з ламівудином та диданозином, які вводили 1 раз на добу.

Функція нирок. Тенофовір головним чином виводиться нирками. Надходили повідомлення про ниркову недостатність, ниркові порушення, підвищений рівень креатиніну, гіпофосфатемію та проксимальну тубулопатію (включаючи синдром Фанконі) при застосуванні тенофовіру дизопроксилу фумарату в клінічній практиці (див. розділ «Побічні реакції»).

Безпечність тенофовіру для нирок досліджувалася тільки у пацієнтів з легкими порушеннями ниркової функції (кліренс креатиніну < 80 мл/хв).

Рекомендується визначення кліренсу креатиніну в усіх пацієнтів до початку лікування тенофовіру дизопроксилу фумаратом та перевірка функції нирок (кліренс креатиніну та рівень фосфату в сироватці) кожні 4 тижні протягом першого року, а потім — кожні 3 місяці. Для пацієнтів з підвищеним ризиком порушення ниркової функції, включаючи пацієнтів, які раніше мали ниркові явища під час отримання адефовіру дипівоксилу, слід розглянути необхідність проведення більш частих перевірок функції нирок.

Пацієнти з кліренсом креатиніну <50 мл/хв, у тому числі пацієнти, які потребують гемодіалізу. Дані про безпеку та ефективність дії тенофовіру дизопроксилу фумарату для пацієнтів з порушеною функцією нирок обмежені. З цієї причини тенофовіру дизопроксилу фумарат слід застосовувати, тільки якщо потенційна користь лікування вважається такою, що переважає над ризиком. Застосування тенофовіру дизопроксилу фумарату пацієнтам з тяжкою нирковою недостатністю (кліренс креатиніну <30 мл/хв) та пацієнтам, які потребують гемодіалізу, не рекомендується. Якщо жодне альтернативне лікування недоступне, слід корегувати інтервал дозування та уважно спостерігати за функцією нирок (див. розділи «Спосіб застосування та дози» і «Фармакокінетика»).

Якщо рівень фосфату у сироватці крові <1,5 мг/дл (0,48 ммоль/л) або кліренс креатиніну <50 мл/хв, у будь-якого пацієнта, який отримує тенофовіру дизопроксилу фумарат, слід провести повторну оцінку функції нирок протягом 1 тижня, включаючи визначення рівня глюкози в крові, калію в крові та концентрації глюкози в сечі (див. розділ «Побічні реакції», проксимальна тубулопатія). Потрібно також розглянути необхідність відміни лікування тенофовіру дизопроксилу фумаратом для пацієнтів з кліренсом креатиніну <50 мл/хв або рівнем фосфату в сироватці крові <1,0 мг/дл (0,32 ммоль/л).

Слід уникати застосування тенофовіру дизопроксилу фумарату у разі одночасного або нещодавнього застосування нефротоксичних лікарських засобів (наприклад аміноглікозидів, амфотерицину B, фоскарнету, ганцикловіру, пентамідину, ванкоміцину, цидофовіру та інтерлейкіну-2). Якщо одночасного застосування тенофовіру дизопроксилу фумарату та нефротоксичних засобів уникнути неможливо, слід щотижня перевіряти функцію нирок.

Не було проведено клінічних оцінок тенофовіру дизопроксилу фумарату у пацієнтів, які отримують лікарські засоби, що виводяться тим самим шляхом — нирками, включаючи транспортні білки транспортерів органічних іонів людини (hOAT) 1 та 3 або MRP 4 (наприклад цидофовір — відомий нефротоксичний лікарський засіб). Ці ниркові транспортні білки можуть бути причиною тубулярної секреції та частково ниркового виведення тенофовіру і цидофовіру. Тому фармакокінетика лікарських засобів, які виводяться тим самим нирковим шляхом, включаючи транспортні білки hOAT 1 та 3 або MRP 4, може змінюватися у разі одночасного введення. Якщо тільки немає нагальної необхідності, одночасне застосування лікарських засобів, що виводяться так само нирковим шляхом, не рекомендується. Якщо такого застосування уникнути неможливо, слід щотижнево перевіряти функцію нирок (див. розділ «Взаємодія з іншими лікарськими засобами та інші види взаємодій»).

Вплив на кістки. У ВІЛ-інфікованих пацієнтів під час 144-тижневого контрольованого клінічного дослідження, в якому порівнювали дію тенофовіру дизопроксилу фумарату із ставудином у комбінації з ламівудином та ефавіренцом у пацієнтів, які раніше не приймали антиретровірусні препарати, в обох експериментальних групах спостерігали невелике зменшення мінеральної щільності кістки стегна та хребта. За 144 тижні зменшення мінеральної щільності кістки (МЩК) хребта та зміни біомаркерів кістки були значно більшими в групі, яка отримувала тенофовіру дизопроксилу фумарат. Зменшення мінеральної щільності кісток стегна були значно більшими в цій групі до 96 тижнів. Проте після 144 тижнів не спостерігали підвищеного ризику переломів або свідчень клінічно істотних відхилень від норми стану кісток.

Кісткові аномалії (що нечасто були однією з причин переломів) можуть бути пов’язані з проксимальною нирковою тубулопатією (див. розділ «Побічні реакції»). Якщо виникає підозра на кісткові аномалії, слід отримати відповідні консультації.

Застосування дітям та підліткам. Препарат може призвести до зниження МЩК. Вплив змін МЩК, що виникають при лікуванні тенофовіру дизопроксилу фумаратом, на стан кісток і ризик виникнення переломів в довготривалій перспективі на теперішній час невідомі (див. розділ «Фармакодинаміка»).

Хвороби печінки. Дані стосовно безпеки та ефективності для пацієнтів з пересадженою печінкою дуже обмежені.

Дані з безпеки та ефективності прийому тенофовіру дизопроксилу фумарату для пацієнтів, інфікованих гепатитом В, з декомпенсованим захворюванням печінки та ступенем > 9 за класифікацією Чайлда — П’ю — Туркотта (ЧПТ), обмежені. Такі пацієнти мають більш високий ризик серйозних побічних реакцій з боку печінки та нирок. Тому в цій популяції пацієнтів гепатобіліарні та ниркові параметри потрібно контролювати більш уважно.

Загострення гепатиту

Загострення під час лікування. Спонтанні загострення хронічного гепатиту типу B є відносно частими та характеризуються тимчасовим підвищенням рівня аланінамінотрансферази (АЛТ) в сироватці крові. Після початку антивірусного лікування у деяких пацієнтів рівень АЛТ в сироватці крові може підвищуватися (див. розділ «Побічні реакції»). У пацієнтів з компенсованим захворюванням печінки ці підвищення рівня АЛТ в сироватці крові взагалі не супроводжуються підвищенням концентрації білірубіну в сироватці крові або печінковою декомпенсацією. Пацієнти з цирозом печінки мають підвищений ризик печінкової декомпенсації після загострення гепатиту, а отже, за ними слід уважно спостерігати під час лікування.

Загострення після припинення лікування. Також повідомлялося про гострий напад гепатиту у пацієнтів, які припинили лікування гепатиту B. Загострення після завершення терапії звичайно пов’язані із збільшенням вмісту ДНК HBV, більшість випадків не потребує спеціалізованого лікування. Проте повідомлялося про тяжкі загострення, включаючи летальні випадки. Протягом 6 місяців після припинення лікування гепатиту В слід кожного місяця контролювати функціональний стан печінки за клінічними та лабораторними показниками. У разі необхідності можливо поновлення лікування гепатиту B. Для пацієнтів з розвиненим захворюванням печінки або цирозом припинення лікування не рекомендується, оскільки загострення гепатиту після лікування може призводити до печінкової декомпенсації.

У пацієнтів з декомпенсованим захворюванням печінки загострення гепатиту є особливо серйозними, а іноді летальними.

Супутнє інфікування гепатитом C або D. Дані стосовно ефективності тенофовіру для пацієнтів із супутнім інфікуванням вірусом гепатиту C або D відсутні.

Супутнє інфікування ВІЛ-1 та гепатитом B. У зв’язку з ризиком розвитку ВІЛ-резистентності пацієнтам із супутнім інфікуванням ВІЛ/HBV тенофовіру дизопроксилу фумарат слід застосовувати тільки як частину відповідної антиретровірусної комбінованої схеми. Пацієнти, у яких раніше були порушення функції печінки, включаючи хронічний активний гепатит, мають підвищену частоту порушень функції печінки під час комбінованої антиретровірусної терапії, і за ними слід спостерігати відповідно до стандартної практики. Якщо є докази погіршення перебігу хвороби печінки у таких пацієнтів, слід розглянути питання про необхідність перерви в лікуванні або відміни лікування. Проте підвищення рівня АЛТ може бути ознакою знешкодження вірусу гепатиту В у хворих під час лікування тенофовіром (див. вище «Загострення гепатиту»).

Лактоацидоз. Про лактоацидоз, що звичайно пов’язаний з жировою дегенерацією печінки, повідомлялося при застосуванні аналогів нуклеозидів. Доклінічні та клінічні дані вказують на те, що ризик виникнення лактоацидозу, ефекту впливу класу аналогів нуклеозиду, у разі застосування тенофовіру дизопроксилу фумарату є низьким. Ранні симптоми (симптоматична гіперлактатемія) включають доброякісні симптоми з боку системи травлення (нудоту, блювання та біль у животі), неспецифічне нездужання, втрату апетиту, втрату маси тіла, респіраторні симптоми (часте та (або) глибоке дихання) або неврологічні симптоми (включаючи рухову слабкість). Лактоацидоз має високу летальність та може бути пов’язаний з панкреатитом, печінковою недостатністю або нирковою недостатністю. Взагалі лактоацидоз спостерігається після кількох місяців лікування.

Лікування аналогами нуклеозиду слід припинити у разі симптоматичної гіперлактатемії та метаболічного або молочного ацидозу, поступово зростаючої гепатомегалії або швидкого підвищення рівнів амінотрансферази.

Слід бути обережним при введенні аналогів нуклеозиду будь-якому пацієнту (особливо жінкам з ожирінням) з гепатомегалією, гепатитом або іншими відомими факторами ризику захворювання печінки та жирової дегенерації печінки (включаючи прийом певних лікарських засобів та алкоголю). Лікування пацієнтів, що мають супутнє інфікування гепатитом C, альфа-інтерфероном та рибавірином, має особливий ризик.

За пацієнтами з підвищеним ризиком слід уважно спостерігати.

Ліподистрофія. У пацієнтів із ВІЛ-інфекцією комбінована антиретровірусна терапія була пов’язана з перерозподілом жиру в організмі (ліподистрофія). Наслідки цих явищ на сьогодні невідомі. Підвищений ризик ліподистрофії був зумовлений, зокрема, літнім віком пацієнтів і пов’язаний з більшою тривалістю антиретровірусного лікування та зі спричиненими ним порушеннями метаболізму. Слід звертати увагу на показники ліпідів сироватки крові натще та на рівень глюкози в крові. У разі клінічної необхідності слід контролювати порушення метаболізму ліпідів (див. розділ «Побічні реакції»).

Тенофовір структурно належить до аналогів нуклеозиду, отже ризик ліподистрофії виключити не можна. Проте дані 144-тижневих клінічних досліджень за участю ВІЛ-інфікованих пацієнтів, які раніше не лікувалися антиретровірусними засобами, вказують на те, що ризик ліподистрофії при застосуванні тенофовіру дизопроксилу фумарату був меншим, ніж при застосуванні ставудину, якщо його вводили разом з ламівудином та ефавіренцом.

Порушення мітохондріальної функції. Було показано in vitro та in vivo, що нуклеозидні та нуклеотидні аналоги призводять до ураження мітохондрій різного ступеня. Надходили повідомлення про мітохондріальну дисфункцію у ВІЛ-негативних дітей раннього віку, які зазнали впливу нуклеозидних аналогів in utero та (або) у постнатальний період. Основними несприятливими явищами, про які повідомлялося, були гематологічні порушення (анемія, нейтропенія) та метаболічні порушення (гіперлактатемія, гіперліпаземія). Ці явища часто є короткочасними. Надходили повідомлення про деякі неврологічні порушення, що починалися пізніше (гіпертонія, конвульсії, аномальна поведінка). На сьогодні невідомо, чи неврологічні порушення є тимчасовими, чи постійними. Будь-яка дитина, яка зазнала впливу аналогів нуклеозиду та нуклеотиду in utero, навіть ВІЛ-негативні діти, мають пройти клінічне та лабораторне обстеження, а у разі появи відповідних симптомів ― повне обстеження для виявлення можливого порушення мітохондріальної функції. Ці результати не впливають на чинні національні рекомендації застосовувати антиретровірусне лікування вагітним жінкам для профілактики вертикальної передачі ВІЛ.

Синдром імунної реактивації. У ВІЛ-інфікованих пацієнтів з тяжкою імунною недостатністю під час комбінованої антиретровірусної терапії (combination antiretroviral therapy — CART) може виникнути запальна реакція на асимптоматичні або залишкові опортуністичні патогени, що може бути причиною серйозних клінічних станів або посилення симптомів. Найчастіше такі реакції спостерігалися протягом перших кількох тижнів або місяців від початку CART. Відповідними прикладами є цитомегаловірусний риніт, генералізовані та (або) вогнищеві мікобактеріальні інфекції та пневмонія Pneumocystis jirovecii. Будь-які запальні симптоми слід оцінювати та, у разі необхідності, призначати лікування.

Остеонекроз. Хоча етіологія вважається багатофакторною (включаючи застосування кортикостероїдів, вживання алкоголю, тяжке пригнічення імунітету, високе значення індексу маси тіла), випадки остеонекрозу спостерігалися, зокрема, у пацієнтів з розвиненим ВІЛ-захворюванням та (або) у разі тривалого впливу комбінованої антиретровірусної терапії (CART). Пацієнтам слід звернутися за порадою до лікаря, якщо вони відчувають болі в суглобах, негнучкість суглобів або утруднення під час рухів.

Застосування у період вагітності або годування груддю.

Вагітність

Деякі дані про застосування препарату вагітними (300–1000 наслідків вагітності) вказує на відсутність мальформації або токсичності для ембріона/новонародженого, пов’язаної з тенофовіру дизопроксилу фумаратом. Під час досліджень на тваринах не було виявлено токсичного впливу на репродуктивну функцію. Під час вагітності можливе застосування тенофовіру дизопроксилу фумарату тільки за життєвими показаннями, коли користь від застосування перевищує ризик для плода.

Годування груддю

Було виявлено, що тенофовір проникає в молоко жінок. Існує недостатня кількість інформації щодо впливу тенофовіру на новонароджених/немовлят. Тому препарат не слід застосовувати під час годування груддю.

Загалом, як правило, ВІЛ- та HBV-інфікованим жінкам не рекомендується годувати груддю з метою уникнення передачі ВІЛ- або HBV-інфекції дитині.

Фертильність

Кількість клінічних даних щодо впливу тенофовіру дизопроксилу фумарату на фертильність обмежена. Під час досліджень на тваринах несприятливого впливу застосування тенофовіру дизопроксилу фумарату на фертильність виявлено не було.

Здатність впливати на швидкість реакції при керуванні автотранспортом або іншими механізмами.

Не було проведено досліджень стосовно впливу на здатність керувати автомобілем та використовувати механізми. Пацієнти мають бути поінформовані, що під час лікування тенофовіру дизопроксилу фумаратом можливе запаморочення.

Спосіб застосування та дози

Лікування повинен розпочинати лікар, який має досвід у лікуванні ВІЛ-інфекції та (або) хронічного гепатиту B.

Дорослі. Вибір препарату для лікування ВІЛ-інфікованих пацієнтів, яким вже застосовували антиретровірусну терапію, повинен базуватися на індивідуальній вірусній резистентності та (або) історії лікування.

Рекомендована доза для лікування ВІЛ або для лікування хронічного гепатиту В становить 1 таблетку 1 раз на добу, що приймається перорально з їжею.

Хронічний гепатит В. Оптимальна тривалість лікування невідома.

Лікування пацієнтів з позитивною реакцією на антиген вірусу гепатиту В (HBeAg) без цирозу повинно тривати щонайменше 6–12 місяців після підтвердження сероконверсії HBe (зникнення антигенів вірусу гепатиту В і ДНК-вірусу гепатиту В з виявленням анти-НВе) або до сероконверсії HBs, або до зникнення ефективності (див. розділ «Особливості застосування»). Після припинення лікування слід регулярно перевіряти рівні АЛТ та ДНК-вірусу гепатиту В в сироватці крові з метою встановлення будь-яких пізніх рецидивів віремії.

Лікування пацієнтів з негативною реакцією на антиген вірусу гепатиту В без цирозу повинно тривати щонайменше до сероконверсії HBs або появи ознак зникнення ефективності лікування. У разі пролонгованого лікування, що триває довше 2 років, рекомендується регулярно проводити повторний перегляд лікування, щоб підтвердити, що обрана терапія залишається підхожою для пацієнта.

Якщо пацієнт пропустив прийом чергової дози препарату, і з моменту належного прийому не пройшло 12 годин, пацієнту слід якомога швидше прийняти препарат з їжею, потім дотримуватись звичайного розкладу прийому препарату. Якщо пацієнт пропустив прийом чергової дози препарату, і з моменту належного прийому пройшло більше 12 годин, тобто майже настав час приймати наступну дозу препарату, пацієнту не слід приймати пропущену дозу, а необхідно просто продовжити прийом препарату за розкладом.

Якщо протягом 1 години після прийому препарату у пацієнта виникло блювання, йому слід прийняти ще одну таблетку. Якщо блювання виникло у пацієнта більше ніж через 1 годину після прийому препарату, приймати ще одну таблетку немає потреби.

За виняткових обставин, пацієнтам, що мають особливі труднощі з ковтанням, препарат можна застосовувати, подрібнивши і розмішавши таблетки щонайменше в 100 мл води, апельсинового чи виноградного соку.

Пацієнти літнього віку. На сьогодні немає даних, на основі яких можна дати рекомендації стосовно дозування для пацієнтів віком від 65 років (див. розділ «Особливості застосування»).

Ниркова недостатність. Тенофовір виводиться з організму разом із сечею, тому пацієнти з нирковою дисфункцією зазнають підвищеного впливу тенофовіру. Дані про безпечність та ефективність застосування тенофовіру дизопроксилу фумарату пацієнтам з помірними та тяжкими нирковими порушеннями (кліренс креатиніну < 50 мл/хв) обмежені. Оцінка показників безпечності у разі незначних ниркових порушень (кліренс креатиніну 50–80 мл/хв) у довготривалій перспективі не проводилася. З цієї причини пацієнтам з нирковими порушеннями тенофовіру дизопроксилу фумарат слід застосовувати, якщо потенційна користь лікування вважається такою, що переважає ризик. Коригування інтервалу дозування рекомендується для пацієнтів з кліренсом креатиніну <50 мл/хв.

Незначні ниркові порушення (кліренс креатиніну 50–80 мл/хв). Деякі дані, отримані в результаті клінічних досліджень, свідчать на користь застосування для пацієнтів з незначними нирковими порушеннями тенофовіру дизопроксилу фумарату один раз на добу.

Помірні ниркові порушення (кліренс креатиніну 30–49 мл/хв). Прийом 1 таблетки препарату кожні 48 годин рекомендується на основі моделювання фармакокінетичних даних разової дози у ВІЛ-негативних суб’єктів та суб’єктів, не інфікованих вірусом гепатиту В, з різними ступенями ниркових порушень, у тому числі термінальною стадією ниркової недостатності, що потребували гемодіалізу. проте таке дозування не було підтверджене у клінічних дослідженнях. Тому клінічну реакцію на лікування та функцію нирок у таких пацієнтів потрібно уважно контролювати (див. розділ «Особливості застосування» та «Фармакокінетика»).

Пацієнти з тяжкими нирковими порушеннями (кліренс креатиніну <30 мл/хв) та пацієнти, які перебувають на гемодіалізі. Відповідне коригування дози неможливе через відсутність таблетки з іншим вмістом діючої речовини, отже застосування препарату пацієнтам цієї групи не рекомендується. Якщо альтернативне лікування відсутнє, можна застосувати подовжені інтервали введення таким чином:

• при тяжких ниркових порушеннях: по 1 таблетці препарату приймати кожні 72–96 годин (двічі на тиждень);
• пацієнтам, які перебувають на гемодіалізі: по 1 таблетці препарату кожні 7 діб після завершення сеансу гемодіалізу (загалом, введення 1 раз на тиждень, якщо у пацієнта 3 сеанси гемодіалізу на тиждень тривалістю приблизно 4 години кожний, або після 12 годин кумулятивного гемодіалізу).

Наведене коригування доз не було підтверджено у клінічних дослідженнях. Є підстави припустити, що тривалий інтервал дозування не є оптимальним і може призвести до підвищеної токсичності й неадекватної реакції. З цієї причини клінічну реакцію на лікування та функцію нирок потрібно контролювати (див. розділи «Особливості застосування» і «Фармакокінетика»).

Неможливо дати рекомендацій стосовно дозування для пацієнтів, яким не застосовують гемодіаліз, з кліренсом < 10 мл/хв.

Печінкові порушення. Для пацієнтів з печінковими порушеннями немає необхідності коригувати дозу (див. розділи «Особливості застосування» і «Фармакокінетика»).

Після припинення прийому препарату пацієнтами з хронічним гепатитом B, із супутнім інфікуванням ВІЛ або без нього, потрібно уважно спостерігати за станом пацієнтів з метою виявлення ознак загострення гепатиту (див. розділ «Особливості застосування»).

Діти.

Безпека та ефективність застосування пацієнтам віком до 18 років не були встановлені, тому препарат не слід застосовувати у педіатричній практиці.

Передозування

У разі передозування за пацієнтом слід спостерігати для виявлення ознак токсичності (див. розділ «Побічні реакції»). Якщо необхідно, слід застосовувати стандартне підтримувальне лікування.

Тенофовір може видалятися за допомогою гемодіалізу, медіанне значення кліренсу тенофовіру становить 134 мл/хв. Виведення тенофовіру за допомогою перитонеального діалізу не досліджувалося.

Побічні реакції

ВІЛ-1 та гепатит В. Рідко повідомлялося про випадки ниркових порушень, ниркової недостатності та проксимальної ниркової тубулопатії (в тому числі синдром Фанконі), що іноді призводили до кісткових аномалій (рідко — до переломів) у пацієнтів, які приймали тенофовіру дизопроксилу фумарат. Для пацієнтів, які приймають препарат, рекомендується спостереження ниркової функції (див. розділ «Особливості застосування»).

ВІЛ-1. Побічні реакції лікування тенофовіру дизопроксилу фумаратом у поєднанні з іншими антиретровірусними препаратами можуть виникати приблизно у третини пацієнтів. Це зазвичай явища у шлунково-кишковому тракті легкого або середнього ступеня. Приблизно 1% пацієнтів, які отримували лікування тенофовіру дизопроксилу фумаратом, припинили лікування через явища у шлунково-кишковому тракті.

З тенофовіру дизопроксилу фумаратом пов’язані такі явища, як лактоацидоз, гепатомегалія з жировою дегенерацією та ліподистрофія (див. розділи «Особливості застосування» та «Опис окремих побічних реакцій»).

Не рекомендується одночасне введення тенофовіру дизопроксилу фумарату та диданозину, оскільки це підвищує ризик побічних реакцій (див. розділ «Взаємодія з іншими лікарськими засобами та інші види взаємодій»). Рідко повідомлялося про випадки захворювання панкреатитом та лактоацидозом, іноді з летальним наслідком (див. розділ «Особливості застосування»).

Гепатит В. Побічні реакції лікування тенофовіру дизопроксилу фумаратом (здебільшого незначні) можуть виникати у чверті пацієнтів. Під час клінічних досліджень за участю пацієнтів, інфікованих вірусом гепатиту В, найчастішою побічною реакцією на тенофовіру дизопроксилу фумарат була нудота (5,4%).

Повідомлялося про випадки сильного загострення гепатиту у пацієнтів, які отримували терапію, а також пацієнтів, які припинили лікування гепатиту В (див. розділ «Особливості застосування»).

Дані про побічні реакції. Оцінка побічних реакцій на тенофовіру дизопроксилу фумарат заснована на даних безпеки, що були отримані в ході клінічних досліджень та постмаркетингового аналізу. Всі побічні реакції вказані в таблиці 2.

Клінічні дослідження ВІЛ-1. Оцінка побічних реакцій за даними клінічних досліджень ВІЛ-1 ґрунтується на результатах двох досліджень, у межах яких 653 пацієнти, які раніше отримували лікування, приймали тенофовіру дизопроксилу фумарат (n = 443) або плацебо (n = 210) у поєднанні з іншими антиретровірусними препаратами протягом 24 тижнів, а також на даних подвійного сліпого порівняльного контрольованого дослідження, в межах якого 600 пацієнтів, які раніше не отримували лікування, приймали 245 мг тенофовіру дизопроксилу (як фумарат) (n = 299) або ставудин (n = 301) у поєднанні з ламівудином та ефавіренцом протягом 144 тижнів.

Клінічні дослідження гепатиту В. Оцінка побічних реакцій за даними клінічних досліджень гепатиту В головним чином ґрунтується на результатах двох подвійних сліпих порівняльних контрольованих досліджень, у межах яких 641 пацієнт із хронічним гепатитом В та компенсованим захворюванням печінки отримував 245 мг тенофовіру дизопроксилу (у вигляді фумарату) щоденно (n = 426) або адефовіру дипівоксилу 10 мг щоденно (n = 215) протягом 48 тижнів. Побічні реакції, що спостерігалися протягом 240-тижневого безперервного лікування, відповідали профілю безпеки тенофовіру дизопроксилу фумарату.

Пацієнти з декомпенсованим захворюванням печінки.

Профіль безпеки тенофовіру дизопроксилу фумарату для пацієнтів з декомпенсованим захворюванням печінки оцінювався під час подвійного сліпого активно контрольованого дослідження (GS-US-174–0108), в межах якого пацієнти отримували лікування тенофовіру дизопроксилу фумаратом (n = 45) або комбінацією емтрицитабін плюс тенофовіру дизопроксилу фумарат (n = 45), або ентекавіром (n = 22) протягом 48 тижнів.

У групі прийому тенофовіру дизопроксилу фумарату 7% пацієнтів припинили лікування через побічні реакції, а у 9% пацієнтів спостерігалося підвищення креатиніну в сироватці ≥0,5 мг/дл або підтверджений рівень фосфату в сироватці <2 мг/дл до 48-го тижня. Статистично значущої різниці між групою комбінованого прийому тенофовіру та групою прийому ентекавіру не було. Повідомлялося про те, що суб’єкти з високим показником печінкових порушень за класифікацією Чайлда — П’ю — Туркотта на початковому рівні мали більш високий ризик розвитку серйозних побічних реакцій (див. розділ «Особливості застосування»).

Злоякісна гепатома була діагностована у 3 пацієнтів групи прийому тенофовіру дизопроксилу фумарату. Протягом дослідження 2 пацієнти групи прийому тенофовіру дизопроксилу фумарату померли.

Побічні реакції, потенційно спричинені лікуванням, зазначені нижче за класами систем органів та частотою. В межах кожної групи за частотою небажані явища наведені в порядку зменшення серйозності. Побічні реакції за частотою визначаються як: дуже часто (≥1/10), часто (від ≥1/100 до <1/10), нечасто (від ≥1/1000 до <1/100) та рідко (від ≥1/10 000 до <1/1000).

Таблиця 2

Побічні реакції, пов’язані з прийомом тенофовіру дизопроксилу фумарату, за даними клінічного дослідження та постмаркетингового аналізу

Класи систем органів та частота	Побічні реакції
З боку харчування та обміну речовин
Дуже часто	Гіпофосфатемія1
Нечасто	Гіпокаліємія1
Рідко	Лактоацидоз3
З боку нервової системи
Дуже часто	Запаморочення
Часто	Головний біль
З боку травної системи
Дуже часто	Діарея, блювання, нудота
Часто	Біль у животі, здуття живота, метеоризм
Нечасто	Панкреатит3
З боку гепатобіліарної системи
Часто	Підвищений рівень трансамінази
Рідко	Жирова дегенерація печінки3, гепатит
З боку шкіри та підшкірних тканин
Дуже часто	Висипання
Рідко	Ангіоневротичний набряк
З боку м’язово-скелетної системи та сполучної тканини
Нечасто	Рабдоміоліз1, м’язова слабкість1
Рідко	Остеомаляція (проявляється як біль у кістках та нечасто є однією з причин переломів)1, 2, міопатія
З боку сечовидільної системи
Нечасто	Підвищений рівень креатиніну
Рідко	Гостра ниркова недостатність, ниркова недостатність, гострий тубулярний некроз, проксимальна ниркова тубулопатія (у тому числі синдром Фанконі), нефрит (у тому числі гострий інтерстиціальний нефрит)2, нефрогенний нецукровий діабет
Системні порушення та порушення, пов’язані із способом прийому
Дуже часто	Астенія
Часто	Втома

¹ Побічна реакція може виникнути як наслідок проксимальної ниркової тубулопатії. Не вважається, що вона причинно пов’язана з тенофовіру дизопроксилу фумаратом за відсутності цього захворювання.

² Побічна реакція була встановлена під час постмаркетингового дослідження, але не спостерігалася під час рандомізованих контрольованих досліджень або під час проведення програми розширеного доступу до тенофовіру дизопроксилу фумарату. Частота була встановлена зі статистичних розрахунків на основі загальної кількості пацієнтів, які приймали тенофовіру дизопроксилу фумарат у межах рандомізованих контрольованих досліджень, та програми розширеного доступу (n = 7319).

³ Див. також розділ «Опис окремих побічних реакцій».

Опис окремих побічних реакцій

ВІЛ-1 та гепатит В.

Ниркова недостатність. Оскільки препарат може призвести до порушення роботи нирок, рекомендується спостерігати за функцією нирок (див. розділ «Особливості застосування»).

ВІЛ-1.

Взаємодія з диданозином. Одночасний прийом тенофовіру дизопроксилу фумарату та диданозину не рекомендується, оскільки це призводить до підвищення на 40–60% впливу дії диданозину на системи, що збільшує ризик виникнення побічних реакцій, пов’язаних з диданозином (див. розділ «Взаємодія з іншими лікарськими засобами»). Рідко повідомлялося про випадки захворювання панкреатитом та лактоацидозом, іноді з летальним наслідком.

Ліпіди, ліподистрофія та метаболічні відхилення. Комбінована антиретровірусна терапія була пов’язана з метаболічними відхиленнями від норми, такими як гіпертригліцеридемія, гіперхолестеринемія, інсулінова резистентність, гіперглікемія та гіперлактатемія (див. розділ «Особливості застосування»).

Комбінована антиретровірусна терапія була пов’язана з перерозподілом жирів в організмі ВІЛ-пацієнтів (ліподистрофія), включаючи втрату периферійного та лицевого підшкірного жиру, підвищену кількість внутрішньочеревного жиру, гіпертрофію грудей та накопичення жиру у спинно-шийній ділянці („бичачий горб“) (див. розділ «Особливості застосування»).

У межах 144-тижневого контрольованого клінічного дослідження за участю пацієнтів, які раніше не лікувалися антиретровірусними засобами, що проводилося для порівняння тенофовіру дизопроксилу фумарату зі ставудином у поєднанні з ламівудином та ефавіренцом, спостерігалося, що ризик ліподистрофії у разі прийому тенофовіру дизопроксилу фумарату був значно меншим, ніж при прийомі ставудину. Група прийому тенофовіру дизопроксилу фумарату також мала значно менший середній показник збільшення тригліцеридів та загального рівня холестерину натщесерце у порівнянні з іншою групою.

Синдром імунної реактивації. У ВІЛ-інфікованих пацієнтів з тяжкою імунною недостатністю під час комбінованої антиретровірусної терапії може виникнути запальна реакція на асимптоматичні або залишкові опортуністичні патогени (див. розділ «Особливості застосування»).

Остеонекроз. Випадки остеонекрозу спостерігалися у пацієнтів із факторами ризику, розвиненим ВІЛ-захворюванням або у разі тривалого впливу комбінованої антиретровірусної терапії. Частота виникнення зазначеного явища невідома (див. розділ «Особливості застосування»).

Лактоацидоз та тяжка гепатомегалія з жировою дегенерацією. Про лактоацидоз, що звичайно пов’язаний з жировою дегенерацією печінки, повідомлялося при застосуванні аналогів нуклеозидів. Лікування аналогами нуклеозиду потрібно припинити за умов симптоматичної гіперлактатемії та метаболічного або молочного ацидозу, поступово зростаючої гепатомегалії або швидкого підвищення рівнів амінотрансферази (див. розділ «Особливості застосування»).

Гепатит В.

Загострення гепатиту протягом лікування. В межах досліджень за участю пацієнтів, які раніше не приймали нуклеозиди, підвищення рівня АЛТ протягом лікування з перевищенням верхньої межі норми в 10 разів та перевищенням початкового рівня в 2 рази спостерігалося у 2,6% пацієнтів, які отримували лікування тенофовіру дизопроксилу фумаратом. Підвищення рівня АЛТ мало середній час прояву 8 тижнів, корегувалося тривалим лікуванням. У більшості випадків таке підвищення АЛТ пов’язували зі зменшенням вірусного навантаження ≥ 2 log₁₀ копій/мл, що передувало або збігалося з підвищенням АЛТ. Протягом лікування рекомендується спостерігати за функцією печінки (див. розділ «Особливості застосування»).

Загострення гепатиту після припинення лікування. Після припинення терапії гепатиту В у пацієнтів, інфікованих вірусом гепатиту В, виникали клінічні та лабораторні ознаки загострення гепатиту (див. розділ «Особливості застосування»).

Пацієнти літнього віку. Дослідження дії тенофовіру дизопроксилу фумарату на пацієнтів віком понад 65 років не проводилось. Пацієнти літнього віку більш схильні мати знижену ниркову функцію, тому під час лікування тенофовіру дизопроксилу фумаратом цієї популяції слід дотримуватися обережності (див. розділ «Особливості застосування»).

Пацієнти з нирковою недостатністю. Оскільки тенофовіру дизопроксилу фумарат може призвести до нефротоксичності, рекомендується контролювати ниркову функцію всіх пацієнтів з нирковою недостатністю, які приймають препарат (див. розділи «Спосіб застосування та дози», «Особливості застосування» та «Фармакокінетика»).

Термін придатності.

3 роки.

Умови зберігання

Зберігати в оригінальній упаковці при температурі не вище 30 ºС у недоступному для дітей місці.

Упаковка

По 30 таблеток у контейнері; по 1 контейнеру у картонній коробці.

Категорія відпуску

За рецептом.

Виробник

Гетеро Лабз Лімітед / Hetero Labs Limited.

Місцезнаходження виробника та адреса місця провадження його діяльності

Юніт-ІІІ, Формулейшнз Плот № 22–110 ІДА, Джидіметла, Хайдерабад 500 055, (Андра Прадеш), Індія / Unit-ІІІ, Formulations Plot № 22 — 110 IDA, Jeedimeetla, Hyderabad 500 055 (Andhra Pradesh), India.

Дата додавання: 18.01.2018 р.