НЕБІЛЕТ^® ПЛЮС 5/12,5 (NEBILET^® PLUS 5/12,5)

ІНСТРУКЦІЯ

для медичного застосування лікарського засобу

Склад

діючі речовини: небіволол, гідрохлоротіазид;

1 таблетка, вкрита плівковою оболонкою, містить небівололу (у вигляді небівололу гідрохлориду) 5 мг та гідрохлоротіазиду 12,5 мг;

допоміжні речовини: полісорбат 80, гіпромелоза, лактози моногідрат, крохмаль кукурудзяний, натрію кроскармелоза, целюлоза мікрокристалічна, кремнію діоксид колоїдний безводний, магнію стеарат;

оболонка: гіпромелоза, целюлоза мікрокристалічна, макрогол стеарат, титану діоксид (E 171), кислота кармінова (E 120).

Лікарська форма

Таблетки, вкриті плівковою оболонкою.

Основні фізико-хімічні властивості: майже рожеві, круглі, трохи двоопуклі таблетки, вкриті плівковою оболонкою, з тисненням «5/12,5» з одного боку та рискою з іншого. Риска для поділу призначена лише для розламування таблетки з метою полегшити ковтання, а не для поділу таблетки на рівні дози.

Фармакотерапевтична група

Селективні блокатори бета-адренорецепторів із тіазидними діуретиками.

Код АТХ

C07B B12.

Фармакологічні властивості

Фармакодинаміка.

Небілет^® Плюс 5/12,5 є комбінацією небівололу, селективного антагоніста бета-рецепторів, та гідрохлоротіазиду, тіазидного діуретика. Комбінація цих інгредієнтів має адитивний антигіпертензивний ефект та знижує кров’яний тиск до більшого ступеня, ніж окремі компоненти.

Небіволол являє собою рацемат, який складається з двох енантіомерів: SRRR-небівололу (D-небіволол) та RSSS-небівололу (L-небіволол). Він поєднує дві фармакологічні властивості:

• завдяки D-енантіомеру небіволол є конкурентним і селективним блокатором β₁-адренорецепторів;
• завдяки L-енантіомеру він має м’які вазодилатуючі властивості внаслідок метаболічної взаємодії з L-аргініном/оксидом азоту (NO).

При одноразовому і повторному застосуванні небівололу знижується частота серцевих скорочень у стані спокою і при навантаженні як в пацієнтів з нормальним артеріальним тиском, так і в пацієнтів з артеріальною гіпертензію. Антигіпертензивний ефект при довготривалому лікуванні зберігається.

У терапевтичних дозах α-адренергічний антагонізм не спостерігається. Протягом короткочасного та тривалого лікування небівололом у хворих з артеріальною гіпертензією знижується системний судинний опір. Незважаючи на зниження частоти серцевих скорочень, зменшення серцевого викиду в стані спокою та при навантаженні обмежене через збільшення ударного об’єму. Клінічне значення цієї гемодинамічної різниці порівняно з іншими блокаторами β-адренорецепторів ще недостатньо вивчене.

У хворих із артеріальною гіпертензією небіволол підвищує реакцію судин на ацетилхолін, опосередковану монооксидом азоту; у пацієнтів із дисфункцією ендотелію ця реакція знижена.

В експериментах іn vitro та in vivo на тваринах показано, що небівололу не притаманна симпатоміметична активність.

В експериментах іn vitro та in vivo на тваринах показано, що при фармакологічних дозах небіволол не має мембраностабілізуючої активності.

У здорових добровольців небіволол не виявляє суттєвого впливу на здатність переносити максимальні фізичні навантаження або на витривалість.

Гідрохлоротіазид є тіазидним діуретиком. Тіазиди впливають на ниркові тубулярні механізми реабсорбції електролітів, безпосередньо підвищуючи виведення натрію та хлориду у приблизно рівних кількостях. Діуретична дія гідрохлоротіазиду зменшує об’єм плазми, підвищує активність реніну плазми та секрецію альдостерону з подальшим зростанням втрат калію та бікарбонату з сечею та зниженням рівня калію у сироватці. При застосуванні гідрохлоротіазиду діурез настає приблизно через 2 години, а пік ефекту досягається через приблизно 4 години після прийому препарату, тоді як дія триває протягом приблизно 6–12 годин.

Фармакокінетика.

Сумісне введення небівололу та гідрохлоротіазиду не впливає на біодоступність кожної з активних субстанцій. Комбінована таблетка біоеквівалентна сумісному застосуванню окремих компонентів.

Небіволол

Всмоктування.

Після перорального прийому відбувається швидке всмоктування обох енантіомерів небівололу. На всмоктування небівололу їжа не впливає, тому його можна приймати незалежно від прийому їжі.

Біодоступність перорально введеного небівололу становить у середньому 12% у пацієнтів зі швидким метаболізмом та є майже повною у пацієнтів з повільним метаболізмом. У рівноважному стані та при однаковому рівні доз пікова концентрація у плазмі незміненого небівололу приблизно у 23 рази вища у пацієнтів із повільним метаболізмом, ніж у пацієнтів зі швидким метаболізмом. Якщо ж враховувати незмінений препарат та активні метаболіти, різниця пікових концентрацій у плазмі становить 1,3–1,4 раза. Виходячи з різниці швидкості метаболізації, дозування препарату потрібно встановлювати залежно від індивідуальних потреб пацієнта; пацієнти з повільною метаболізацією потребують нижчих доз.

Концентрація у плазмі, яка становить від 1 до 30 мг небівололу, пропорційна дозі. Вік людини на фармакокінетику небівололу не впливає.

Розподіл.

У плазмі обидва енантіомери небівололу зв’язуються переважно з альбуміном. Зв’язування з білком становить 98,1% для SRRR-небівололу та 97,9% для RSSS-небівололу.

Біотрансформація.

Небіволол метаболізується значною мірою, частково — до активних гідроксиметаболітів. Небіволол метаболізує шляхом аліциклічного та ароматичного гідроксилювання, N-деалкілування та глюкуронідації; крім того, утворюються глюкуроніди гідроксиметаболітів. Метаболізм небівололу шляхом ароматичного гідроксилювання залежить від генетичного окислювального поліморфізму CYP2D6.

Виведення.

У пацієнтів зі швидким метаболізмом період напіввиведення енантіомерів небівололу становить приблизно 10 годин. У пацієнтів із повільним метаболізмом він у 3–5 разів триваліший. У пацієнтів зі швидким метаболізмом рівні у плазмі RSSS-енантіомера дещо вищі, ніж для SRRR-енантіомера. У пацієнтів із повільним метаболізмом ця різниця збільшується. У пацієнтів зі швидким метаболізмом період напіввиведення гідроксиметаболітів обох енантіомерів становить у середньому 24 години, а у пацієнтів із повільним метаболізмом — пролонгується майже вдвічі.

Рівноважні рівні у плазмі у пацієнтів зі швидким метаболізмом досягаються через 24 години для небівололу та через декілька днів — для гідроксиметаболітів.

Через тиждень після введення 38% дози виводиться із сечею та 48% — з калом. Виведення незміненого небівололу із сечею становить менше 0,5% від дози.

Гідрохлоротіазид

Всмоктування.

Гідрохлоротіазид добре всмоктується після перорального введення (з 65 дo 75%). Концентрації у плазмі лінійно залежать від введеної дози. Всмоктування гідрохлоротіазиду залежить від часу проходження через кишечник: зростає, коли час кишкового транзиту повільний, наприклад, при застосуванні з їжею. При відстеженні рівня в плазмі протягом не менше ніж 24 годин, період напіввиведення з плазми варіював від 5,6 до 14,8 годин, а пікові концентрації в плазмі досягалися протягом 1–5 годин після прийому препарату.

Розподіл.

Гідрохлоротіазид зв’язується з білком у плазмі на 68%, та його дійсний об’єм розподілу становить 0,83–1,14 л/кг. Гідрохлоротіазид проходить крізь плаценту, але не крізь гематоенцефалічний бар’єр.

Біотрансформація.

Метаболізм гідрохлоротіазиду дуже низький. Практично весь гідрохлоротіазид виводиться із сечею у незміненому стані.

Виведення.

Гідрохлоротіазид виводиться переважно нирками. Через 3–6 годин після перорального застосування більше 95% гідрохлоротіазиду виявляється у сечі у незміненому стані. У пацієнтів із нирковою недостатністю концентрація гідрохлоротіазиду підвищена, а період напіввиведення подовжується.

Клінічні характеристики

Показання

Лікування артеріальної гіпертензії.

Протипоказання

• Підвищена чутливість до діючих речовин або до інших компонентів препарату;
• підвищена чутливість до інших субстанцій — похідних сульфонаміду (оскільки гідрохлоротіазид є похідним сульфонаміду);
• печінкова недостатність або порушення функції печінки;
• анурія, тяжка ниркова недостатність (кліренс креатиніну менше 30 мл/хв);
• гостра серцева недостатність, кардіогенний шок або епізоди декомпенсованої серцевої недостатності, що вимагають внутрішньовенного введення препаратів із позитивним інотропним ефектом;
• синдром слабкості синусового вузла, у тому числі синоатріальна блокада;
• атріовентрикулярна блокада другого та третього ступеня (без імплантованого водія ритму);
• брадикардія (до початку лікування частота серцевих скорочень менше 60 ударів/хв);
• артеріальна гіпотензія (систолічний артеріальний тиск менше 90 мм рт. ст.);
• тяжкі порушення периферичного кровообігу;
• бронхоспазм та бронхіальна астма в анамнезі;
• нелікована феохромоцитома;
• метаболічний ацидоз;
• резистентна гіпокаліємія, гіперкальціємія, гіпонатріємія та симптоматична гіперурикемія.

Особливі заходи безпеки

Небіволол

Нижчезазначені застереження стосуються у цілому бета-адреноблокаторів.

Анестезія. Продовження бета-блокади знижує ризик аритмії при вступному наркозі та інтубації. Якщо при підготовці до операції бета-блокаду припиняють, застосування бета-адреноблокатора слід відмінити щонайменше за 24 години до цього.

Слід дотримуватись обережності для деяких анестетиків, що викликають депресію міокарда.

Пацієнта можна захистити від вагусних реакцій шляхом внутрішньовенного введення атропіну.

Cерцево-судинні порушення. В цілому бета-адреноблокатори не слід застосовувати пацієнтам із нелікованою застійною серцевою недостатністю, якщо тільки їх стан не було стабілізовано.

Пацієнтам із серцевою ішемією лікування бета-адреноблокаторами слід припиняти поступово, тобто протягом 1–2 тижнів. За необхідності одночасно потрібно розпочати замісну терапію для попередження загострення стенокардії.

Антагоністи бета-адренергічних рецепторів можуть викликати брадикардію: якщо частота пульсу падає нижче 50–55 уд/хв у спокої та/або у пацієнта присутні симптоми, що вказують на брадикардію, дозування слід зменшити.

Антагоністи бета-адренергічних рецепторів необхідно застосовувати з обережністю:

• пацієнтам із порушеннями периферичного кровообігу (хвороба Рейно або синдром переміжної кульгавості), оскільки може виникати загострення цих порушень;
• пацієнтам із атріовентрикулярною блокадою першого ступеня через негативний вплив бета-блокаторів на час AV-провідності;
• пацієнтам зі стенокардією Принцметала, через спазм коронарних артерій, який зумовлений активізацію альфа-рецепторів на фоні блокади бета-рецепторів: бета-адреноблокатори можуть підвищувати кількість і тривалість нападів стенокардії.

У цілому не рекомендується комбінація небівололу із блокаторами кальцієвих каналів типу верапамілу та дилтіазему із антиаритмічними препаратами І класу та з антигіпертензивними засобами центральної дії.

Mетаболічні/ендокринні порушення. Небіволол не впливає на рівні глюкози у діабетиків. Однак для пацієнтів із діабетом необхідна обережність, оскільки небіволол може маскувати симптоми гіпоглікемії (тахікардія, часте серцебиття).

Бета-адренергічні блокатори можуть маскувати симптоми тахікардії при гіпертиреоїдизмі. Раптова відміна може підсилювати симптоми.

Респіраторні порушення. Пацієнтам із хронічними обструктивними легеневими порушеннями антагоністи бета-адренергічних рецепторів слід призначати з обережністю, оскільки обструкція дихальних шляхів може загостритись.

Інші. Пацієнти із псоріазом в анамнезі повинні застосовувати антагоністи бета-адренергічних рецепторів тільки після ретельної оцінки доцільності.

Антагоністи бета-адренергічних рецепторів можуть підсилювати чутливість до алергенів та серйозність анафілактичних реакцій.

Гідрохлоротіазид

Ниркові порушення. Максимального ефекту від застосування тіазидних діуретиків можна очікувати лише за відсутності порушень функції нирок. У пацієнтів із нирковою дисфункцією тіазиди можуть підсилювати азотемію. У пацієнтів із порушеннями функції нирок можуть розвинутись кумулятивні ефекти активної субстанції. За очевидного прогресування порушень функції нирок, що проявляться у зростанні небілкового азоту, необхідна ретельна переоцінка терапії щодо питання відміни діуретика.

Meтаболічні та ендокринні ефекти. Tерапія тіазидами може порушувати толерантність до глюкози. Може бути потрібне регулювання дози інсуліну або пероральних гіпоглікемічних препаратів. Протягом терапії тіазидом може проявитись латентний цукровий діабет.

Із застосуванням терапії тіазидними діуретиками пов’язане підвищення рівнів холестерину та тригліцеридів. Терапія тіазидами у деяких пацієнтів може прискорювати гіперурикемію та/або подагру.

Порушення балансу електролітів. Як і для будь-якого пацієнта, що отримує терапію діуретиками, слід із відповідною періодичністю проводити визначення електролітів сироватки.

Тіазиди, включно із гідрохлоротіазидом, можуть викликати порушення балансу рідини або електролітів (гіпокаліємія, гіпонатріємія та гіпохлоремічний алкалоз). Ознаками порушення балансу рідини або електролітів є сухість у роті, спрага, слабкість, летаргія, запаморочення, збудження, біль або судоми м’язів, м’язова втома, артеріальна гіпотензія, олігурія, тахікардія та шлунково-кишкові порушення, такі як нудота або блювання.

Ризик гіпокаліємії найвищий у пацієнтів із цирозом печінки, у пацієнтів зі швидким діурезом, у пацієнтів із неадекватним пероральним надходженням електролітів та у пацієнтів, що отримують одночасну терапію кортикостероїдами або AКТГ. Особливо високий ризик гіпокаліємії існує у пацієнтів із синдромом пролонгації QT, уродженим або ятрогенним. Гіпокаліємія підвищує кардіотоксичність глікозидів дигіталісу та ризик серцевої аритмії. Для пацієнтів із ризиком гіпокаліємії показаний частіший моніторинг калію плазми, починаючи із тижня після початку терапії.

За спекотної погоди у пацієнтів, схильних до набряків, може виникати слабка гіпонатріємія. Дефіцит хлору зазвичай є слабким і не потребує лікування.

Тіазиди можуть зменшувати виведення кальцію із сечею та можуть викликати періодичне та слабке підвищення кальцію сироватки за відсутності встановлених порушень метаболізму кальцію. Значна гіперкальціємія може бути проявом прихованого гіперпаратиреоїдизму. Перед проведенням аналізу на паратиреоїдну функцію застосування тіазидів слід припинити.

Показано, що тіазиди підвищують виведення магнію із сечею, що може призвести до гіпомагніємії.

Червоний вовчак. Повідомлялось, що при застосуванні тіазидів відбувається загострення або активація системного червоного вовчака.

Aнтидопінговий тест. Гідрохлоротіазид, що міститься у цьому препараті, може призводити до позитивного результату антидопінгового тесту.

Інше. У пацієнтів із алергією або бронхіальною астмою в анамнезі чи без такого можуть виникати реакції чутливості.

Зрідка для тіазидних діуретиків повідомляли про реакції фоточутливості. Якщо при лікуванні виникають реакції фоточутливості, рекомендується припинити терапію. Якщо визнано необхідним поновити лікування, рекомендується захищати відповідні поверхні від сонячного або штучного УФ-світла.

Йод, зв’язаний з білком. Тіазиди можуть зменшувати рівні зв’язаного з білком йоду без ознак порушення з боку щитоподібної залози.

Комбінація небіволол/гідрохлоротіазид

Крім попереджень, що стосуються монокомпонентів, нижчезазначене твердження стосується безпосередньо препарату Небілет^® Плюс.

Непереносимість галактози, дефіцит лактази Лаппа, синдром зниженого всмоктування глюкози-галактози. Цей медичний препарат містить лактозу. Пацієнти із рідкими уродженими проблемами непереносимості галактози, дефіциту лактази Лаппа або синдромом зниженого всмоктування глюкози-галактози не повинні застосовувати цей медичний препарат.

Взаємодія з іншими лікарськими засобами та інші види взаємодій

Фармакодинамічні ваємодії

Небіволол

Нижчезазначені взаємодії стосуються у цілому антагоністів бета-адренергічних рецепторів.

Комбінації, що не рекомендуються

Антиаритмічні препарати I класу (гуїнідин, гідрогуїнідин, сибензолін, флекаїнідин, дизопірамід, лідокаїн, мексилетин, пропафенон). Може підсилюватись вплив на час атріовентрикулярної провідності та зростати негативний інотропний ефект.

Блокатори кальцієвих каналів типу верапамілу/дилтіазему. Негативний вплив на скорочуваність та атріовентрикулярну провідність. Внутрішньовенне введення верапамілу пацієнтам, що лікуються β-блокаторами, може призводити до важкої гіпотензії та атріовентрикулярної блокади.

Антигіпертензивні засоби центральної дії (клонідин, гуанфацин, моксонідин, метилдопа, рилменідин). Одночасне застосування антигіпертензивних засобів центральної дії може погіршити серцеву недостатність через зниження центрального симпатичного тонусу (зменшення частоти серцевих скорочень та серцевого викиду, вазодилатація). Раптова відміна, особливо перед припиненням застосування бета-блокаторів, може підвищувати ризик «рикошетної» гіпертензії.

Комбінації, які слід застосовувати з обережністю

Антиаритмічні препарати III класу (аміодарон). Може потенціюватись вплив на час атріовентрикулярної провідності.

Aнестетики — летючі галогени. Одночасне застосування бета-блокаторів та анестетиків може послабляти рефлекторну тахікардію та підвищувати ризик артеріальної гіпотензії. Як загальне правило, слід уникати раптової відміни лікування бета-блокаторами. Необхідно поінформувати анестезіолога, якщо пацієнт отримує Небілет^® Плюс.

Інсулін та пероральні антидіабетичні препарати. Хоча небіволол не впливає на рівень глюкози, одночасне застосування може маскувати певні симптоми гіпоглікемії (часте серцебиття, тахікардія).

Комбінації, які слід враховувати

Глікозиди дигіталісу. Одночасне застосування може підвищувати час атріовентрикулярної провідності. В клінічних випробуваннях небівололу не встановлено будь-яких проявів взаємодії. Небіволол не впливає на кінетику дигоксину.

Антагоністи кальцію дигідропіридинового типу (амлодипін, фелодипін, лацидипін, ніфедипін, нікардипін, німодипін, нітрендипін). Одночасне застосування може підвищувати ризик артеріальної гіпотензії; не можна виключити підсилення ризику подальшого погіршення насосної функції шлуночків у пацієнтів із серцевою недостатністю.

Антипсихотичні засоби, антидепресанти (трициклічні агенти, барбітурати та фенотіазини). Одночасне застосування може підвищувати гіпотензивний ефект бета-блокаторів (адитивний ефект).

Нестероїдні протизапальні препарати (НПЗЗ). Не впливають на ефект зниження небівололом тиску крові.

Симпатоміметичні агенти. Одночасне застосування може протидіяти ефекту бета-блокаторів. Бета-адренергічні агенти можуть призводити до нерезистентної альфа-адренергічної активності симпатоміметичних агентів як із альфа-, так й із бета-адренергічними ефектами (ризик артеріальної гіпертензії, серйозна брадикардія та серцева блокада).

Гідрохлоротіазид

Потенційні взаємодії, що стосуються гідрохлоротіазиду.

Одночасне застосування не рекомендується

Літій. Тіазиди зменшують ренальний кліренс літію, відповідно, при одночасному застосуванні з гідрохлоротіазидом ризик токсичності літію може зростати. Тому застосування препарату Небілет^® Плюс у комбінації з літієм не рекомендується. Якщо ж застосування такої комбінації визнано необхідним, рекомендується ретельний моніторинг рівня літію у сироватці.

Медичні препарати, що впливають на рівень калію. Властивий гідрохлоротіазиду ефект зниження вмісту калію може посилитись при сумісному застосуванні інших медичних лікарських засобів, з якими пов’язана втрата калію та гіпокаліємія (наприклад інші калійуретичні діуретики, проносні засоби, кортикостероїди, AКТГ, амфотерицин, карбеноксолон, пеніцилін G натрію або похідні саліцилової кислоти). Тому таке сумісне застосування не рекомендується.

Сумісне застосування, що потребує обережності

Нестероїдні протизапальні препарати (НПЗЗ). НПЗЗ (наприклад ацетилсаліцилова кислота (> 3 г/день), інгібітори ЦОГ-2 та неселективні НПЗЗ) можуть знижувати антигіпертензивний ефект тіазидних діуретиків.

Cолі кальцію. Tіазидні діуретики можуть підвищувати рівні кальцію сироватки через зниження екскреції. Якщо необхідно призначити кальцієві добавки, слід контролювати рівні кальцію у сироватці та коригувати їх відповідним чином.

Глікозиди дигіталісу. Гіпокаліємія або гіпомагніємія, обумовлені тіазидами, можуть сприяти появі серцевої аритмії, викликаної дигіталісом.

Meдичні препарати, на які впливають зміни вмісту калію сироватки. Рекомендується періодичний моніторинг сироваткового калію та ЕКГ, коли Небілет^® Плюс 5/12,5 застосовують із мeдичними препаратами, на які впливають зміни вмісту калію сироватки (наприклад глікозиди дигіталісу та антиаритмічні препарати), та із медичними препаратами, що викликають torsades de pointes (шлуночкова тахікардія) (включно із деякими антиаритмічними препаратами), оскільки гіпокаліємія є сприятливим фактором для torsades de pointes (шлуночкова тахікардія):

• антиаритмічні препарати Ia класу (наприклад гуїнідин, гідрогуїнідин, дизопірамід);
• антиаритмічні препарати III класу (наприклад аміодарон, соталол, дофетилід, ібутилід);
• деякі антипсихотичні агенти (наприклад тіоридазин, хлорпромазин, левомепромазин, трифторперазин, ціамемазин, сульпірид, сультоприд, амісульприд, тіаприд, пімоїд, галоперидол, дроперидол);
• інші (наприклад бепридил, цизаприд, дифеманіл, еритроміцин внутрішньовенно, галофантрин, мізоластин, пентамідин, спарфлоксацин, терфенадин, вінкамін внутрішньовенно).

Недеполяризуючі релаксанти скелетних м’язів (наприклад тубокурарин). Гідрохлоротіазид може потенціювати ефект недеполяризуючих релаксантів скелетних м’язів.

Антидіабетичні медичні препарати (пероральні препарати та інсулін). Лікування тіазидом може впливати на толерантність до глюкози. Може бути потрібна корекція дозування антидіабетичного препарату.

Meтформін. Mетформін слід застосовувати із обережністю через ризик лактоацидозу, викликаного можливим ураженням функції нирок, що пов’язане із застосуванням гідрохлоротіазиду.

Бета-блокатори та діазоксид. Тіазиди можуть підсилювати гіперглікемічний ефект бета-блокаторів, відмінних від небівололу, та діазоксиду.

Пресорні аміни (наприклад норадреналін). Ефект пресорних амінів може знижуватись.

Лікарські засоби, що застосовуються для лікування подагри (пробеніцид, сульфінпіразон, алопуринол). Може бути необхідна корекція дозувань медичних препаратів, що зменшують рівень сечової кислоти, оскільки гідрохлоротіазид може підвищувати рівень сечової кислоти у сироватці. Може бути необхідне підвищення дози пробеніциду або сульфінпіразону. Сумісне застосування тіазиду може посилювати реакції підвищеної чутливості до алопуринолу.

Aмантадин. Тіазиди можуть підвищувати ризик побічних ефектів, що викликані амантадином.

Саліцилати. У разі застосування високих доз саліцилатів гідрохлоротіазид може підсилювати їх токсичний вплив на центральну нервову систему.

Циклоспорин. Сумісне лікування із циклоспорином може підвищувати ризик гіперурикемії та ускладнень типу подагри.

Йодовмісні контрастні речовини. У разі дегідратації, викликаної діуретиком, існує підвищений ризик гострої ниркової недостатності, особливо при високих дозах препаратів йоду. Перед застосуванням необхідно провести регідратацію пацієнта.

Потенційні взаємодії, що обумовлені як небівололом, так і гідрохлоротіазидом

Сумісне застосування, яке необхідно брати до уваги

Інші антигіпертензивні препарати. При сумісному застосуванні з іншими антигіпертензивними препаратами можуть виникати адитивні гіпотензивні ефекти або потенціювання їх дії.

Aнтипсихотичні засоби, трициклічні антидепресанти, барбітурати, наркотичні препарати та алкоголь. Сумісне застосування препарату Небілет^® Плюс 5/12,5 із цими лікарськими засобами може підсилювати гіпотензивний ефект та/або призводити до постуральної гіпотензії.

Фармакокінетичні взаємодії.

Небіволол

Оскільки до метаболізму небівололу залучений ізофермент CYP2D6, сумісне застосування з субстанціями, що інгібують цей фермент, зокрема з пароксетином, флуоксетином, тіоридазином та хінідином, може призводити до підвищення рівнів небівололу в плазмі при підвищеному ризику надмірної брадикардії та побічних ефектів.

Одночасне застосування циметидину підвищує рівні небівололу в плазмі без зміни клінічного ефекту. Сумісне застосування ранітидину не впливає на фармакокінетику небівололу. Якщо Небілет^® Плюс 5/12,5 приймають із їжею, а антацид — між прийомами їжі, можна призначати обидва препарати.

Комбінування небівололу з нікардипіном дещо підвищує рівні обох препаратів у плазмі без зміни клінічного ефекту. Сумісне застосування алкоголю, фуросеміду або гідрохлоротіазиду не впливає на фармакокінетику небівололу. Небіволол не впливає на фармакокінетику та фармакодинаміку варфарину.

Гідрохлоротіазид

Всмоктування гідрохлоротіазиду порушується у присутності аніонних іонообмінних смол (наприклад смоли холестираміну та колестиполу).

Цитотоксичні агенти. При сумісному застосуванні гідрохлоротіазиду та цитотоксичних агентів (наприклад циклофосфаміду, фторурацилу, метотрексату) слід очікувати підвищення токсичності щодо кісткового мозку (зокрема розвитку гранулоцитопенії).

Особливості застосування

Застосування у період вагітності або годування груддю.

Застосування при вагітності

Відсутні достатні дані щодо застосування препарату Небілет^® Плюс 5/12,5 вагітними жінками. Дослідження на тваринах двох окремих компонентів недостатні для встановлення впливу комбінації небівололу та гідрохлоротіазиду на репродуктивну функцію.

Небіволол

Для виявлення потенційної небезпеки небівололу існує недостатньо даних про його застосування вагітними жінками. Однак небіволол має такі фармакологічні ефекти, що можуть виявляти небезпечний вплив на вагітність та/або плід/новонародженого. В цілому бета-блокатори зменшують плацентарну перфузію, з чим пов’язані затримка зростання, внутрішньоутробна смерть, викидень або передчасні пологи. У плода/новонародженого можуть виникати побічні ефекти (наприклад гіпоглікемія та брадикардія). Якщо лікування бета-блокаторами необхідне, бажано застосовувати бета1-селективні блокатори адренорецепторів.

Небіволол не слід застосовувати вагітним без нагальної потреби. Якщо лікування небівололом визнано необхідним, слід контролювати матково-плацентарний кровотік та зростання плода. У разі загрозливих впливів на перебіг вагітності або плід необхідно застосовувати альтернативне лікування. Слід проводити ретельний моніторинг новонародженого. Симптоми гіпоглікемії та брадикардії в цілому слід очікувати у перші 3 дні.

Гідрохлоротіазид

Досвід застосування гідрохлоротіазиду вагітними обмежений, особливо щодо застосування в першому триместрі. Дослідження на тваринах є недостатніми.

Гідрохлоротіазид проходить крізь плаценту. Виходячи із механізму фармакологічної дії, його застосування у другому та третьому триместрах може погіршувати фето-плацентарну перфузію та викликати у плода та немовляти такі ефекти, як жовтяниця, порушення балансу електролітів та тромбоцитопенія.

Гідрохлоротіазид не слід застосовувати при гестаційному набряку, гестаційній гіпертензії або пізньому токсикозі вагітної через ризик зменшення об’єму плазми та плацентарної гіпоперфузії без корисного впливу на перебіг хвороби.

Гідрохлоротіазид не слід застосовувати при есенціальній гіпертензії у вагітних, за винятком рідкісних ситуацій, коли не можна застосовувати інше лікування.

Застосування при лактації

Невідомо, чи виводиться небіволол у грудне молоко людини. Дослідження у тварин показали, що небіволол виводиться у грудне молоко. Більшість бета-блокаторів, особливо ліпофільні сполуки типу небівололу, проникають у грудне молоко, хоча і в різній мірі.

Гідрохлоротіазид виводиться у грудне молоко людини у невеликих кількостях. Великі дозування тіазидів, що викликають інтенсивний діурез, можуть пригнічувати вироблення молока.

Застосування препарату Небілет^® Плюс 5/12,5 протягом годування груддю не рекомендується. Якщо Небілет^® Плюс 5/12,5 застосовують жінки, які годують груддю, доза повинна бути якнайменшою.

Здатність впливати на швидкість реакції при керуванні автотранспортом або іншими механізмами.

Дослідження впливу на здатність керувати автотранспортом та працювати з іншими технічними засобами не проводились. Однак при керуванні автотранспортом та роботі з технічними засобами слід взяти до уваги, що при антигіпертензивній терапії можуть іноді виникати запаморочення та втомленість.

Спосіб застосування та дози

Дорослі. Небілет^® Плюс 5/12,5 призначений для пацієнтів, у яких артеріальний тиск адекватно контролюється сумісним застосуванням 5 мг небівололу та 12,5 мг гідрохлоротіазиду.

Дозування становить одну таблетку (5 мг/12,5 мг) на добу, бажано — в один і той самий час. Препарат можна приймати під час їди.

Хворі з нирковою недостатністю. Небілет^® Плюс 5/12,5 не повинні застосовувати пацієнти із тяжкою нирковою недостатністю.

Хворі з печінковою недостатністю. Досвід застосування препарату таким пацієнтам обмежений, тому застосування для таких пацієнтів протипоказане.

Хворі літнього віку. Через недостатній досвід застосування препарату хворим віком від 75 років його застосування вимагає обережності та ретельного контролю.

Діти. Дослідження щодо застосування препарату дітям та підліткам не проводилися, тому для цієї вікової групи препарат не рекомендується.

Передозування

Симптоми.

Відсутні дані щодо передозування небівололом. Симптоми передозування бета-блокаторами: брадикардія, артеріальна гіпотензія, бронхоспазм та гостра серцева недостатність.

Із передозуванням гідрохлоротіазидом пов’язане електролітне виснаження (гіпокаліємія, гіпохлоремія, гіпонатріємія) та дегідратація внаслідок надлишкового діурезу. Найпоширенішими симптомами передозування гідрохлоротіазидом є нудота та сонливість. Гіпокаліємія може призводити до м’язових спазмів та/або серцевої аритмії, що пов’язана із одночасним застосуванням глікозидів дигіталісу або відповідних антиаритмічних препаратів.

Лікування.

У разі передозування або підвищеної чутливості за пацієнтом слід вести суворий нагляд в умовах інтенсивної терапії. Необхідно контролювати рівень глюкози. Слід часто проводити моніторинг сироваткових електролітів та креатиніну. Всмоктування залишків препарату, що все ще залишаються у шлунково-кишковому тракті, можна попередити шляхом промивання шлунка та застосування активованого вугілля та проносного засобу. Може бути потрібне штучне дихання. Брадикардію або масивні вагусні реакції слід лікувати введенням атропіну або метилатропіну.

Артеріальну гіпотензію та шок слід лікувати введенням плазми/плазмозамінників, а за необхідності — катехоламінів. Необхідно коригувати порушення балансу електролітів. Впливу бета-блокаторів можна протидіяти шляхом повільного внутрішньовенного введення ізопреналіну гідрохлориду, починаючи із дозування 5 мкг/хв, або добутаміну, починаючи із дозування 2,5 мкг/хв, до досягнення бажаного ефекту. У тяжких випадках, що важко піддаються лікуванню, ізопреналін слід поєднувати із допаміном. Якщо і це не дає бажаного ефекту, слід розглянути внутрішньовенне введення 50–100 мкг/кг глюкагону. У разі потреби ін’єкцію слід повторити протягом години, а потім (за необхідності) провести внутрішньовенну інфузію 70 мкг/кг/год глюкагону. У вкрай тяжких випадках брадикардії, що є резистентною до лікування, можна встановити штучний водій ритму.

Побічні реакції

Побічні реакції наведені окремо для кожної активної субстанції.

Небіволол

Побічні реакції після монотерапії небівололом, про які повідомлялося, в більшості випадків були від слабкого до середнього ступеня вираженості та наведені в таблиці нижче і класифіковані за системами органів та частотою виникнення.

Система органів	Часто (³1/100 дo < 1/10)	Нечасто (³1/1000 дo £1/100)	Дуже рідко (³1/10000)	Частота невідома
З боку імунної системи				Ангіоневротичний набряк, гіперчутливість
З боку психіки		Нічні кошмари; депресія
З боку нервової системи	Головний біль, запаморочення, парестезії		Непритомність
З боку органів зору		Порушення зору
З боку серця		Брадикардія, серцева недостатність, уповільнення AV- провідності/AV-блокада
З боку судин		Артеріальна гіпотензія, посилення переміжної кульгавості
З боку дихальних шляхів	Задишка	Бронхоспазм
З боку травного тракту	Запор, нудота, діарея	Диспепсія, метеоризм, блювання
З боку шкіри		Свербіж, еритематозне шкірне висипання	Загострення псоріазу
З боку статевих органів		Імпотенція
Розлади загального характеру	Підвищена втомлюваність, набряки

Крім цього повідомлялося про такі побічні реакції, спричинені деякими β-адреноблокаторами: галюцинації, психози, дезорієнтація, похолодніння/ціаноз кінцівок, синдром Рейно, сухість очей та токсичність за типом пропранололу.

Гідрохлоротіазид

При застосуванні гідрохлоротіазиду як монотерапії повідомляли про нижчезазначені побічні реакції.

Порушення з боку крові та лімфатичної системи: лейкопенія, нейтропенія, агранулоцитоз, тромбоцитопенія, апластична анемія, гемолітична анемія, пригнічення кісткового мозку.

Порушення імунної системи: анафілактична реакція.

Порушення метаболізму та травлення: анорексія, дегідратація, подагра, цукровий діабет, метаболічний алкалоз, гіперурикемія, порушення балансу електролітів (включно із гіпокаліємією, гіпонатріємією, гіпомагніємією, гіпохлоремією, гіперкальціємією), гіперглікемія, гіперамілаземія.

Психічні порушення: апатія, стан дезорієнтації, депресія, нервозність, збудженість, порушення сну.

Порушення нервової системи: судоми, зниження рівня свідомості, кома, головний біль, запаморочення, парестезія, парез.

Порушення з боку органів зору: ксантопсія, нечіткість зору, міопія (загострення), знменшення сльозовиділення.

Порушення з боку органів слуху та лабіринту: шум у вухах.

Серцеві порушення: серцева аритмія, часте серцебиття.

Судинні порушення: ортостатична гіпотензія, тромбоз, емболізм, шок.

Респіраторні, торакальні та медіастинальні порушення: респіраторний дистрес-синдром, пневмонія, інтерстиціальна легенева хвороба, набряк легень.

Шлунково-кишкові порушення: сухість у роті, нудота, блювання, дискомфорт у шлунку, діарея, запор, біль у животі, паралітична непрохідність кишечнику, метеоризм, сіаладеніт, панкреатит.

Гепатобіліарні порушення: холестатична жовтяниця, холецистит.

Порушення з боку шкіри та підшкірних тканин: свербіж, пурпура, кропив’янка, реакція фоточутливості, висип, шкірний червоний вовчак, некротизований васкуліт, токсичний епідермальний некроліз.

М’язово-скелетні порушення, порушення з боку з’єднувальної тканини та кісток: м’язові спазми, міалгія.

Порушення з боку нирок та сечовидільної системи: ниркові порушення, гостра ниркова недостатність, інтерстиціальний нефрит, глікозурія.

Порушення з боку репродуктивної системи і молочних залоз: порушення еректильної функції.

Загальні порушення: астенія, пірексія, втомлюваність, спрага.

Лабораторні показники: зміни у кардіограмі, підвищення холестерину крові, підвищення тригліцеридів крові.

Термін придатності

3 роки.

Умови зберігання

Спеціальні умови зберігання не потрібні. Не застосовувати препарат після закінчення терміну придатності. Зберігати в недоступному для дітей місці.

Упаковка

Блістери по 14 таблеток, вкритих плівковою оболонкою; 1 або 2 блістери у картонній коробці.

Категорія відпуску

За рецептом.

Виробник

БЕРЛІН-ХЕМІ АГ

Місцезнаходження виробника та його адреса місця провадження діяльності

Глінікер Вег 125, 12489 Берлін, Німеччина.

Виробник

Менаріні-Фон Хейден ГмбХ

Місцезнаходження виробника та його адреса місця провадження діяльності

Лейпцігер штрасе 7–13, 01097 Дрезден, Німеччина.

Заявник

Менаріні Інтернешонал Оперейшонс Люксембург С.А.

Місцезнаходження заявника та його адреса місця провадження діяльності

1, Авеню де ла Гар, Л-1611 Люксембург, Люксембург