Все аптеки Украины
Киев (адрес не указан)

Іматиніб Гріндекс (Imatinib Grindeks) (264979) - інструкція із застосування ATC-класифікація

  • Інструкція
  • Ціни
  • Карта
  • Аналоги
Іматиніб Гріндекс (Imatinib Grindeks)
Ціна в місті Київ
від 4427,87 до  4783,32 грн
За рецептом
Інструкція із застосування Іматиніб Гріндекс капсули тверді 100 мг блістер, №120
Форма випуску
Капсули тверді
Дозування
100 мг
Кількість штук в упаковці
120 шт.
Виробник
Гріндекс
Сертифікат
UA/14082/01/01 від 30.08.2019
Міжнародна назва

Іматиніб Гріндекс інструкція із застосування

Склад

діюча речовина: іmatinib;

1 капсула тверда містить 100 мг іматинібу (у вигляді іматинібу мезилату);

допомiжнi речовини: просолв (целюлоза мікрокристалічна, кремнію діоксид колоїдний безводний), кросповідон, тальк, магнію стеарат;

капсула (корпус та кришечка): заліза оксид червоний (Е 172), заліза оксид жовтий (Е 172), титану діоксид (Е 171), желатин.

Лікарська форма

Капсули тверді.

Основнi фiзико-хiмiчнi властивості: тверді желатинові капсули коричнево-оранжевого кольору. Вміст капсул — порошок від білого до світло-жовтого або коричнювато-жовтого кольору.

Фармакотерапевтична група

Антинеопластичні засоби, інгібітори тирозинкінази BCR-ABL. Код АТХ L01EA01.

Показання

  • Лікування пацієнтів (дорослих та дітей) з уперше діагностованою позитивною (Ph+) (з наявністю у лейкоцитах філадельфійської хромосоми (bcr-abl)) хронічною мієлоїдною лейкемією (ХМЛ), для яких трансплантація кісткового мозку не розглядається як перша лінія терапії;
  • лікування пацієнтів (дорослих та дітей) з (Ph+ ХМЛ) у хронічній фазі після невдалої терапії інтерфероном альфа або у фазі акселерації, або у фазі бластної кризи захворювання;
  • у складі хіміотерапії дорослих пацієнтів з уперше діагностованою позитивною гострою лімфобластною лейкемією (Ph+ГЛЛ) з наявністю у лейкоцитах філадельфійської хромосоми;
  • як монотерапія дорослих пацієнтів з гострою лімфобластною лейкемією (Ph+ГЛЛ) у стадії рецидиву або такою, що важко піддається лікуванню;
  • лікування дорослих пацієнтів із мієлодиспластичними/мієлопроліферативними захворюваннями (МДС/МПЗ), пов’язаними з перебудовою гена рецептора фактора росту тромбоцитів (ФРТ);
  • лікування дорослих із гіпереозинофільним синдромом (ГЕС) та/або хронічною еозинофільною лейкемією (ХЕЛ) із перебудовою генів FIP1L1-PDGFRα;
  • лікування дорослих пацієнтів з Kit (CD117)-позитивними неоперабельними та/або метастатичними злоякісними шлунково-кишковими стромальними пухлинами (ГІСТ);
  • ад’ювантна терапія дорослих пацієнтів, у яких існує високий ризик рецидиву Kit (CD117)-позитивних злоякісних шлунково-кишкових стромальних пухлин (ГІСТ) після резекції (пацієнти, у яких існує низький або мінімальний ризик, можуть не отримувати ад’ювантну терапію);
  • лікування дорослих пацієнтів з неоперабельною випинаючою дерматофібросаркомою (DESP) та дорослих пацієнтів з рецидивуючою та/або метастатичною дерматофібросаркомою (DESP), які не можуть бути видалені хірургічним шляхом.

Вплив іматинібу на результат трансплантації кісткового мозку не з’ясований.

У дорослих і дітей ефективність іматинібу оцінюється на основі даних про частоту загальної гематологічної та цитогенетичної відповіді та виживання без прогресування при ХМЛ, про частоту гематологічної та цитогенетичної відповіді при Ph+ГЛЛ, MДС/MПЗ, про частоту гематологічної відповіді при ГЕС/ХЕЛ і частоту об’єктивної відповіді у дорослих пацієнтів з неоперабельними та/або метастатичними ГІСТ і DFSP, а також виживання без прогресування при ад’ювантній терапії пацієнтів із ГІСТ. Досвід застосування іматинібу у пацієнтів із MДС/MПЗ, асоційованими з реаранжируванням гена PDGFR, дуже обмежений. За винятком вперше діагностованої ХМЛ у хронічній фазі контрольованих досліджень, які доводили б клінічну користь або збільшення виживання, при цих захворюваннях не проводилося.

Протипоказання

Гіперчутливість до активної речовини або допоміжних речовин, які входять до складу препарату.

Діти

Повідомляли про випадки затримки розвитку у дітей і дітей препубертатного віку, які отримували іматиніб. Довгостроковий вплив тривалого лікування іматинібом на розвиток дітей невідомий. Таким чином, рекомендується проводити ретельний контроль за розвитком дітей, які отримують іматиніб.

Безпека і ефективність застосування іматинібу дітям не встановлені. На даний час існують лише обмежені дані, які є недостатніми, щоб рекомендувати застосування препарату дітям.

Немає досвіду застосування іматинібу дітям з ХМЛ віком до 2 років, а також дітям з Ph+ ГЛЛ до 1 року. Досвід лікування дітей з МДС/МПЗ, випинаючою дерматофібросаркомою, ГІСТ та ГЕС/ХЕЛ дуже обмежений.

Безпека та ефективність застосування іматинібу дітям (віком до 18 років) з МДС/МПЗ, DFSP, ГІСТ і ГЕС/ХЕЛ у ході клінічних досліджень встановлена не була. Наявні на даний час опубліковані дані не дають змоги надати рекомендації щодо дозування.

Застосування у період вагітності або годування груддю

Вагітність

Даних щодо застосування препарату у період вагітності обмежені. У післяреєстраційному періоді були повідомлення про спонтанні аборти та вроджені дефекти новонароджених у жінок, які застосовували іматиніб. Проте дослідження на тваринах виявили репродуктивну токсичність, але потенційний ризик для плода невідомий. Препарат можна застосовувати у період вагітності, ящо це дійсно необхідно. У разі необхідності застосування у період вагітності пацієнтку слід проінформувати про потенційний ризик для плода.

Жінкам репродуктивного віку рекомендується застосовувати ефективні контрацептивні засоби на період лікування.

Годування груддю

Є обмежена інформація про проникнення іматинібу у грудне молоко у жінок. У дослідженнях на двох жінках, які годують груддю, констатовано, що як іматиніб, так і його активний метаболіт, можуть проникати у материнське молоко. У дослідженні в однієї жінки встановлено, що відношення між концентраціями іматинібу і його метаболіта в материнському молоці і плазмі становить відповідно 0,5 і 0,9, що свідчить про те, що метаболіт більше проникає у материнське молоко. Беручи до уваги загальну концентрацію іматинібу і його метаболіту та максимальну кількість молока, отримане немовлям, очікувана загальна дія ліків буде низькою (~ 10% від терапевтичної дози). Однак, оскільки вплив малих доз іматинібу на немовлят невідомий, жінкам, які приймають іматиніб, не можна годувати дитину груддю.

Фертильність

У ході доклінічних досліджень фертильність самців і самок щурів не підвищувалася. Дослідження з участю пацієнтів, які отримують іматиніб для вивчення впливу препарату на фертильність і гаметогенез, не проводились. Якщо для пацієнта є актуальним питання впливу іматинібу на фертильність, йому слід проконсультуватися з лікарем.

Здатність впливати на швидкість реакції при керуванні автотранспортом або іншими механізмами

Пацієнти повинні знати про можливість розвитку таких побічних ефектів як запаморочення, нечіткість зору або сонливість при застосуванні іматинібу. Тому слід рекомендувати дотримуватись обережності при керуванні автотранспортом та роботі з іншими механізмами.

Спосіб застосування та дози

Лікування призначає лікар, який має досвід лікування пацієнтів зі злоякісними гематологічними захворюваннями та злоякісними пухлинами.

Препарат застосовувати внутрішньо під час їжі, запиваючи великою кількістю води для мінімізації ризику шлунково-кишкових ускладнень. Препарат у дозах 400–600 мг застосовувати 1 раз на добу, тоді як препарат у добовій дозі 800 мг слід застосовувати по 400 мг 2 рази на добу, вранці і ввечері.

Для пацієнтів (у т. ч. дітей), які не можуть проковтнути капсулу, її вміст можна розчинити в 1 склянці води або яблучного соку. Оскільки є дані щодо репродуктивної токсичності препарату і потенційного ризику для фертильності людини, жінкам репродуктивного віку, які відкривають капсули, слід бути обережними для запобігання контакту препарату зі шкірою та слизовими оболонками. Після розкриття капсули руки необхідно негайно вимити.

Дози при ХМЛ для дорослих пацієнтів.

Рекомендована доза для пацієнтів із хронічною мієлоїдною лейкемією (ХМЛ) у хронічній фазі становить 400 мг/добу, у фазі бластного кризу та фазі акселерації ̶ 600 мг/добу.

Хронічна фаза ХМЛ диференціюється за такими критеріями: бластні форми < 15% у крові та кістковому мозку, базофіли у периферичній крові < 20%, тромбоцити > 100×109/л.

Фаза акселерації диференціюється за наявністю одного з таких показників: бластні форми ≥15%, але <30% у крові та кістковому мозку, бласти та промієлоцити ≥ 30% у крові чи у кістковому мозку (дає <30% бластів), базофіли у периферичній крові ≥ 20%, тромбоцити <100×109/л, що не пов’язано з лікуванням.

Фаза баластного кризу диференціюється за наявністю бластів ≥ 30% у крові та кістковому мозку або наявністю некістковомозкових хвороб, за винятком гепатоспленомегалії.

Лікування повинно тривати до того часу, поки спостерігається клінічний ефект. Ефект від припинення лікування після досягнення повної цитогенетичної відповіді не вивчений.

Питання про підвищення дози від 400 мг до 600 мг для пацієнтів із хронічною фазою захворювання і від 600 мг до максимальної дози 800 мг (призначати по 400 мг двічі на добу) для пацієнтів із захворюванням у фазі акселерації або у фазі бластного кризу можна розглянути за умови відсутності виражених побічних реакцій та виражених нейтропенії і тромбоцитопенії, що не пов’язані з основним захворюванням, і при таких станах: прогресування захворювання (на будь-якій стадії); відсутність достатньої гематологічної відповіді після 3 місяців лікування; втрата попередньо досягнутої гематологічної і/або цитогенетичної відповіді або відсутність цитогенетичної відповіді на лікування після 12 місяців терапії. Пацієнти підлягають пильному контролю після підвищення дози, оскільки підвищується частота виникнення побічних реакцій при підвищених дозах.

Дози при ХМЛ для дітей.

Дози для дітей визначати відповідно до площі поверхні тіла (мг/м²). Для дітей із хронічною фазою ХМЛ та фазою акселерації відповідно рекомендована доза становить 340 мг/м² на добу (доза не має перевищувати 800 мг). Препарат можна призначати 1 раз на добу або добову дозу можна розподілити на 2 прийоми ­­– зранку та ввечері. Рекомендована доза базується на дослідженнях, проведених на невеликій кількості педіатричних хворих. Немає досвіду застосування препарату дітям віком до 2 років.

При відсутності у дітей серйозних побічних реакцій і серйозних порушень, пов’язаних із лейкемією, нейтропенією або тромбоцитопенією, дозу поступово можна збільшувати з 340 мг/м² на добу до 570 мг/м² на добу (доза не має перевищувати 800 мг) у таких випадках: прогресування хвороби (на будь-якій стадії); відсутність достатньої гематологічної відповіді після 3 місяців лікування; відсутність цитогенетичної відповіді на лікування після 12 місяців терапії; втрата попередньо досягнутої гематологічної і/або цитогенетичної відповіді. Пацієнти підлягають пильному контролю після підвищення дози, оскільки підвищується частота виникнення побічних реакції при підвищених дозах.

Дози при (Ph+ГЛЛ) для дорослих пацієнтів.

Рекомендована доза для пацієнтів із гострою лімфобластною лейкемією (Ph+ГЛЛ) становить 600 мг/добу. Пацієнти підлягають пильному контролю на будь-якій фазі хвороби.

Схема лікування: препарат ефективний та безпечний у дозі 600 мг/добу у комбінації з хіміотерапією у фазі індукції, консолідації, при підтримувальній хіміотерапії для дорослих пацієнтів із гострою лімфобластною лейкемією (Ph+ГЛЛ). Тривалість лікування може змінюватися при застосуванні різних програм лікування, але триваліша експозиція мала більш виражений результат.

Дорослим пацієнтам з рецидивом захворювання або якщо Ph+ГЛЛ важко піддається лікуванню, слід застосовувати препарат як монотерапію у дозі 600 мг/добу, що є безпечною та ефективною, та може тривати, поки є прогресування захворювання.

Дози при МДС/МПЗ.

Рекомендована доза для пацієнтів з МДС/МПЗ становить 400 мг на добу.

Тривалість лікування: на даний час завершене тільки одне клінічне дослідження; лікування іматинібом продовжується до прогресування захворювання. На момент проведення аналізу медіана тривалості лікування становила 47 місяців (24 дні — 60 місяців).

Дози при ГЕС та ХЕЛ.

Рекомендована доза для пацієнтів із ГЕС/ХЕЛ становить 100 мг/добу.

Збільшення дози від 100 мг до 400 мг може бути розглянуто для пацієнтів, у яких не спостерігається побічних реакцій, і якщо відповідь на лікування недостатньо ефективна.

Лікування може тривати, поки спостерігається покращання стану пацієнта.

Дози при злоякісних пухлинах строми органів травного тракту.

Рекомендована доза для пацієнтів з неоперабельними і/або метастатичними злоякісними пухлинами строми органів травного тракту становить 400 мг/добу.

Доцільність збільшення дози від 400 мг до 600 мг або 800 мг на добу може бути розглянута для пацієнтів, у яких не спостерігається побічних реакцій, і якщо відповідь на лікування недостатньо ефективна.

Тривалість лікування. Лікування пацієнтів зі злоякісними пухлинами строми органів травного тракту слід продовжувати, поки захворювання прогресує. Медіана тривалості лікування становить 7 місяців (від 7 днів до 13 місяців). Ефект припинення лікування після досягнення відповіді не вивчався. Рекомендована доза для ад’ювантної терапії дорослих пацієнтів при резекції ГІСТ становить 400 мг/добу. Оптимальну тривалість лікування не встановлено. Тривалість лікування в ході клінічних досліджень, що проводились з метою обґрунтування застосування препарату при цьому показанні, становила 36 місяців.

Дози при DFSP.

Рекомендована доза для пацієнтів із дерматофібросаркомами (DFSP) становить 800 мг/добу.

Корекція дози при появі побічних реакцій.

Негематологічні побічні реакції.

Якщо при терапії з’являються тяжкі негематологічні побічні реакції, лікування слід припинити до з’ясування причин виникнення реакцій. Лікування може бути поновлено після з’ясування та усунення причин, які спровокували виникнення побічних реакцій.

При рівні білірубіну, що більш ніж у 3 рази вищий за верхню межу норми, або підвищенні рівня печінкових трансаміназ більш ніж у 5 разів порівнянно з верхньою межею норми слід припинити терапію до зниження перевищення рівня білірубіну < 1,5 раза від верхньої межі норми та рівня трансаміназ до < 2,5 раза від верхньої межі норми, після чого лікування може бути продовжене до зниження добових доз. Для дорослих пацієнтів дозу необхідно зменшити від 400 мг до 300 мг або від 600 мг до 400 мг, або від 800 мг до 600 мг, у дітей ̶ від 340 до 260 мг/м2/на добу.

Гематологічні побічні реакції.

При розвитку вираженої нейтропенії та тромбоцитопенії рекомендовано зменшити дозу препарату або припинити лікування, як вказано в нижченаведеній таблиці 1.

Таблиця 1

ГЕС/ХЕЛ (початкова доза 100 мг)АНС < 1×109/л та/або тромбоцити < 50×1091. Зупинити терапію до АНС ≥ 1,5×109/л та/або рівня тромбоцитів ≥75×109/л. 2. Продовжити терапію з таким же самим дозуванням, як і до виникнення реакції.
Хронічна фаза ХМЛ, МДС/МПЗ та ГІСТ (початкова доза 400 мг)
ГЕС/ХЕЛ (у дозі 400 мг)
АНС < 1×109/л та/або тромбоцити < 50×1091. Зупинити терапію до АНС ≥ 1,5×109/л та/або рівня тромбоцитів ≥75×109/л. 2. Продовжити терапію з таким же самим дозуванням, як і до виникнення реакції. 3. У випадку рецидиву, коли АНС< 1×109/л та/або рівень тромбоцитів < 50×109/л, повторити крок 1 та продовжити терапію в дозі 300 мг.
Хронічна фаза ХМЛ у дітей (дози до 340 мг/м²)АНС < 1×109/л та/або тромбоцити < 50×1091. Припинити терапію до АНС ≥ 1,5×109/л та/або рівня тромбоцитів ≥75×109/л. 2. Продовжити терапію з таким же самим дозуванням, як і до виникнення реакції. 3. У випадку рецидиву, коли АНС < 1×109/л та/або рівень тромбоцитів < 50×109/л, повторити крок 1 та продовжити терапію в дозі до 260 мг/м2.
Фаза акселерації ХМЛ та бластного кризу, Ph+ГЛЛ (початкова доза 600 мг)аАНС < 0,5×109/л та/або тромбоцити< 10×1091. Перевірити, чи пов’язана цитопенія з лейкемією (аспірація або біопсія кісткового мозку). 2. Якщо цитопенія не пов’язана з лейкемією, зменшити дозу до 400 мг. 3. Якщо цитопенія зберігається протягом 2 тижнів, зменшити дозу до 300 мг. 4. Якщо цитопенія зберігається протягом 4 тижнів та все ще не пов’язана з лейкемією, слід припинити терапію до АНС ≥ 1×109/л та/або рівня тромбоцитів ≥ 20×109/л, потім продовжити лікування в дозі 300 мг.
Фаза акселерації ХМЛ та бластний криз у дітей (початкова доза 340 мг/м2)аАНС < 0,5×109/л та/або тромбоцити< 10×1091. Перевірити, чи пов’язана цитопенія з лейкемією (аспірація або біопсія кісткового мозку). 2. Якщо цитопенія не пов’язана з лейкемією, зменшити дозу до 260 мг/м2. 3. Якщо цитопенія зберігається протягом 2 тижнів, зменшити дозу до 200 мг/м2. 4. Якщо цитопенія зберігається протягом 4 тижнів та все ще не пов’язана з лейкемією, слід припинити терапію до АНС ≥ 1×109/л та/або рівня тромбоцитів ≥ 20×109/л, потім продовжити лікування в дозі 200 мг/м2.
DFSP (доза 800 мг)АНС < 1×109/л та/або тромбоцити< 50×1091. Зупинити терапію до АНС ≥ 1,5×109/л та/або рівня тромбоцитів ≥75×109/л. 2. Продовжити терапію у дозі 600 мг. 3. У випадку рецидиву, коли АНС < 1×109/л та/або рівень тромбоцитів < 50×109/л, повторити крок 1 та продовжити терапію в дозі 400 мг.
АНС — абсолютне нейтрофільне число.
аРезультат після одного місяця лікування.

Печінкова недостатність. Іматиніб метаболізується головним чином у печінці. Пацієнтам з легким, помірним та тяжким порушенням функції печінки препарат слід призначати в мінімальній рекомендованій добовій дозі 400 мг. Якщо схема лікування допускає, дозу можна зменшити.

Класифікація печінкової недостатності (таблиця 2):

Таблиця 2

Печінкова недостатністьПечінкові функціональні тести
ЛегкаЗагальний білірубін: 1,5 ВМН
АСТ: > ВМН (може бути нормальною або < ВМН, якщо загальний білірубін > ВМН)
ПомірнаЗагальний білірубін: > 1,5–3 ВМН
АСТ: деяка кількість
ТяжкаЗагальний білірубін: > 3–10 ВМН
АСТ: деяка кількість

ВМН — верхня межа норми.

АСТ — аспартатамінотрансфераза.

Ниркова недостатність.

Пацієнтам з порушенням функції нирок або тим, хто знаходиться на діалізі, препарат слід призначати у мінімальній рекомендованій початковій дозі 400 мг 1 раз на добу. Однак таким пацієнтам препарат слід призначати з обережністю. Дозу можна зменшити при непереносимості препарату або підвищити при недостатній ефективності.

Пацієнти літнього віку.

У пацієнтів літнього віку фармакокінетика не досліджувалася. У клінічних дослідженнях, які включали 20% пацієнтів віком від 65 років, відмінностей у фармакокінетиці препарату, пов’язаних з віком, не спостерігалося. Тому спеціальні рекомендації щодо дозування препарату для пацієнтів літнього віку відсутні.

Передозування

Дані щодо перевищення терапевтичних доз обмежені. У випадку передозування хворого потрібно обстежити та лікувати симптоматично.

Передозування у дорослих.

У пацієнтів, які отримали дозу від 1200 мг до 1600 мг (тривалість застосування коливалася від 1 до 10 днів), мали місце: нудота, блювання, діарея, висипання, еритема, набряк, припухлість, підвищена втомлюваність, м’язовий спазм, тромбоцитопенія, панцитопенія, біль у животі, головний біль, зниження апетиту.

У пацієнтів, які застосовували дозу від 1800 мг до 3200 мг (до 3200 мг кожен день протягом 6 днів): слабкість, міалгія, підвищення рівня креатинфосфокінази, підвищення рівня білірубіну, шлунково-кишковий біль.

Повідомляли про один випадок застосування дози 6400 мг (одноразово), при цьому у пацієнта спостерігалася нудота, блювання, біль у животі, пірексія, набряк обличчя, зменшення кількості нейтрофілів, збільшення рівня трансаміназ.

У пацієнтів, які застосовували дозу від 8 г до 10 г (одноразово), спостерігалися блювання та шлунково-кишковий біль.

Передозування у дітей.

У хворого хлопчика 3 років, який прийняв дозу 400 мг, мали місце нудота, блювання, діарея та анорексія, у другого хлопчика 3 років, який прийняв дозу 980 мг, відзначалося зниження кількості лейкоцитів та діарея.

Побічні реакції

Пацієнти з термінальною стадією злоякісного процесу можуть знаходитись у такому стані, при якому важко оцінити причинний зв’язок побічних ефектів через наявність великої кількості симптомів основного захворювання, його прогресування і одночасного призначення багатьох препаратів.

У ході клінічних досліджень за участю пацієнтів з ХМЛ відміна препарату, пов’язана з небажаними реакціями на лікарський засіб, спостерігалася у 2,4% уперше діагностованих пацієнтів, у 4% пацієнтів у пізній хронічній фазі після неефективної терапії інтерфероном, у 4% пацієнтів у фазі акселерації після неефективної терапії інтерфероном і у 5% пацієнтів з бластною кризою після неефективної терапії інтерфероном. У випадку ГІСТ досліджуваний препарат був відмінений через пов’язані з лікарським засобом побічні реакції у 4% пацієнтів.

Небажані реакції були подібними при усіх показаннях, за винятком двох. У пацієнтів з ХМЛ спостерігалося більше випадків мієлосупресії, ніж у пацієнтів зі шлунково-кишковими стромальними пухлинами, імовірно, у зв’язку з основним захворюванням. У ході дослідження за участю пацієнтів з неоперабельними та/або метастатичними шлунково-кишковими стромальними пухлинами у 7 (5%) пацієнтів розвинулася шлунково-кишкова кровотеча 3/4 ступеню згідно з загальними токсикологічними критеріями (СТС), внутрішньопухлинні крововиливи (3 пацієнти) або і те, і інше (1 пацієнт). Місце розміщення пухлини ШКТ може бути джерелом ШК-кровотеч. ШКТ та пухлинні кровотечі можуть бути серйозними і подеколи летальними. При обох захворюваннях найчастіше (≥ 10%) повідомляли про такі пов’язані з досліджуваним препаратом небажані реакції як легка нудота, блювання, діарея, біль у животі, втомлюваність, м’язові спазми та висипання. Поверхневий набряк був частим під час усіх досліджень і описувався переважно як параорбітальний набряк або набряк нижніх кінцівок. Однак ці набряки рідко були тяжкими і могли лікуватися за допомогою діуретиків, інших підтримуючих заходів або зменшенням дози іматинібу.

При застосуванні іматинібу в комбінації з високими дозами хіміотерапії у пацієнтів з Ph+ГЛЛ спостерігалися прояви токсичного впливу на печінку у вигляді підвищення рівня трансаміназ та гіпербілірубінемії. Враховуючи обмежені дані з безпеки, побічні реакції у дітей, про які повідомлялося раніше, зіставні з профілем безпеки у дорослих пацієнтів з Ph+ГЛЛ. Профіль безпеки для дітей з Ph+ГЛЛ є дуже обмеженим, однак нової інформації щодо безпеки виявлено не було.

Різноманітні небажані реакції, такі як плевральний випіт, асцит, набряк легень та швидке збільшення маси тіла з поверхневим набряком або без, можуть разом бути описані як затримка рідини. Ці реакції можна зазвичай лікувати шляхом тимчасового призупинення прийому іматинібу або за допомогою діуретиків та інших відповідних підтримуючих заходів. Однак деколи ці реакції можуть бути серйозними або небезпечними для життя, а деякі реакції, що розвинулися у пацієнтів із бластною кризою, мали летальні наслідки (в клінічному анамнезі пацієнта були плевральний випіт, застійна серцева недостатність та ниркова недостатність). У ході педіатричних клінічних досліджень не було особливих, пов’язаних з безпекою препарату випадків.

Побічні реакції, що виникали частіше, ніж поодинокі випадки, класифіковано за класами систем органів та частотою з використанням умовних позначень: дуже часто (≥ 1/10); часто (≥ 1/100, < 1/10); нечасто (≥ 1/1000, < 1/100); рідко (≥ 1/10 000, < 1/1000); дуже рідко (< 1/10 000), невідомої частоти (неможливо встановити за наявними даними).

Небажані реакції та їх частота наведені у таблиці 3.

Таблиця 3

Інфекції та паразитарні захворювання
Нечасто Оперізувальний герпес, простий герпес, назофарингіт, пневмонія1, синусит, целюліт, інфекція верхніх дихальних шляхів, грип, інфекція сечовивідних шляхів, гастроентерит, сепсис
РідкоГрибкова інфекція
Частота невідомаРеактивація гепатиту В*
Доброякісні, злоякісні та неуточненого характеру новоутворення (в тому числі кісти і поліпи)
РідкоСиндром лізису пухлини
Частота невідомаКрововилив у пухлину/некроз пухлини*
З боку імунної системи
Частота невідомаАнафілактичний шок*
З боку функції крові та лімфатичної системи
Дуже часто Нейтропенія, тромбоцитопенія, анемія
ЧастоПанцитопенія, фебрильна нейтропенія
НечастоТромбоцитопенія, лімфопенія, пригнічення кісткового мозку, еозинофілія, лімфаденопатія
Рідко Гемолітична анемія, тромботична мікроангіопатія
З боку обміну речовин та харчування
ЧастоАнорексія
Нечасто Гіпокаліємія, підвищений апетит, гіпофосфатемія, знижений апетит, дегідратація, подагра, гіперурикемія, гіперкальціємія, гіперглікемія, гіпонатріємія
Рідко Гіперкаліємія, гіпомагніємія
З боку психіки
Часто Безсоння
НечастоДепресія, зниження лібідо, тривожність
РідкоСплутаність свідомості
З боку функції нервової системи
Дуже часто Головний біль2
Часто Запаморочення, парестезія, порушення смакових відчуттів, гіпестезія
НечастоМігрень, сонливість, синкопе, периферична нейропатія, погіршення пам’яті, ішіас, синдром неспокійних ніг, тремор, крововилив у мозок
РідкоПідвищення внутрішньочерепного тиску, судоми, неврит зорового нерва
Частота невідомаНабряк головного мозку*
З боку функції органів зору
Часто Набряк повік, підвищене сльозовиділення, крововилив у кон’юнктиву, кон’юнктивіт, сухість очей, затуманення зору
Нечасто Подразнення очей, біль в очах, орбітальний набряк, крововилив у склеру, крововилив у сітківку, блефарит, макулярний набряк
Рідко Катаракта, глаукома, набряк диска зорового нерва
Частота невідомаКрововилив у скловидне тіло*
З боку функції органу слуху та рівноваги
Нечасто Вертиго, шум у вухах, втрата слуху
З боку функції серця
Нечасто Серцебиття, тахікардія, застійна серцева недостатність3, набряк легень
Рідко Аритмія, фібриляція передсердь, зупинка серця, інфаркт міокарда, стенокардія, перикардіальний випіт
Частота невідомаПерикардит*, тампонада серця*
З боку функції судинної системи4
Часто Гіперемія, кровотеча
Нечасто Артеріальна гіпертензія, гематома, субдуральна гематома, відчуття холоду в кінцівках, артеріальна гіпотензія, синдром Рейно
Частота невідомаТромбоз/емболія*
З боку функції органів дихання, грудної клітки та середостіння
Часто Задишка, носова кровотеча, кашель
Нечасто Плевральний випіт5, біль у глотці та гортані, фарингіт
Рідко Плевральний біль, фіброз легень, легенева гіпертензія, легенева кровотеча
Частота невідомаГостра дихальна недостатність11*, інтерстиціальна хвороба легень*
З боку функції шлунково-кишкового тракту
Дуже часто Нудота, діарея, блювання, диспепсія, біль у животі6
Часто Метеоризм, здуття живота, гастроезофагеальний рефлюкс, закреп, сухість у роті, гастрит
Нечасто Стоматит, утворення виразок у порожнині рота, шлунково-кишкова кровотеча7, відрижка, мелена, езофагіт, асцит, виразка шлунка, блювання кров’ю, хейліт, дисфагія, панкреатит
Рідко Коліт, кишкова непрохідність, запальне захворювання кишечнику
Частота невідомаКишкова непрохідність/кишкова обструкція*, перфорація ШКТ*, дивертикуліт*, судинна ектазія антрального відділу шлунка*
З боку функції печінки та жовчовивідних шляхів
Часто Підвищення рівня печінкових ферментів
Нечасто Гіпербілірубінемія, гепатит, жовтяниця
Рідко Печінкова недостатність8, некроз печінки
З боку шкіри та підшкірної клітковини
Дуже часто Періорбітальний набряк, дерматит/екзема/висипання
Часто Свербіж, набряк обличчя, сухість шкіри, еритема, алопеція, нічна пітливість, реакція фоточутливості
Нечасто Пустульозний висип, забій, посилена пітливість, кропив’янка, екхімоз, підвищена схильність до утворення синців, гіпотрихоз, гіпопігментація шкіри, ексфоліативний дерматит, ламкість нігтів, фолікуліт, петехії, псоріаз, пурпура, гіперпігментація шкіри, бульозні висипання, панікуліт12
РідкоГострий фебрильний нейтрофільний дерматоз (синдром Світа), зміна забарвлення нігтів, ангіоневротичний набряк, везикулярні висипання, мультиформна еритема, лейкоцитокластний васкуліт, синдром Стівенса-Джонсона, гострий генералізований екзематозний пустульоз, тяжкі шкірні реакції та шкірні висипи
Частота невідомаСиндром пальмарно-плантарної еритродизестезії*, ліхеноїдний кератоз*, червоний плескатий лишай*, токсичний епідермальний некроліз*; медикаментозний висип, що супроводжується еозинофілією та системними проявами*; псевдопорфірія*
З боку функції опорно-рухового апарату та сполучної тканини
Дуже часто М’язові спазми та судоми, м’язово-скелетний біль, у тому числі міалгія9, артралгія, біль у кістках10
ЧастоНабряк суглобів
Нечасто Скутість у суглобах та м’язах
РідкоМ’язова слабкість, артрит, рабдоміоліз/міопатія
Частота невідомаАсептичний некроз/некроз головки стегна, затримка росту у дітей*
З боку функції нирок та сечовивідних шляхів
Нечасто Нирковий біль, гематурія, гостра ниркова недостатність, підвищення частоти сечовипускання
Частота невідомаХронічна ниркова недостатність
З боку функції репродуктивної системи та молочних залоз
Нечасто Гінекомастія, еректильна дисфункція, менорагія, нерегулярний менструальний цикл, статева дисфункція, біль у сосках, збільшення молочних залоз, набряк мошонки
РідкоГеморагічна кіста жовтого тіла/геморагічна кіста яєчника
Загальні порушення та реакції у місці введення препарату
Дуже часто Затримка рідини та набряк, втомлюваність
ЧастоСлабкість, підвищення температури тіла, анасарка, озноб, тремтіння
НечастоБіль у грудях, загальне нездужання
Відхилення від норми, виявлені в результаті обстеження
Дуже часто Збільшення маси тіла
Часто Зменшення маси тіла
Нечасто Підвищений рівень креатиніну в крові, підвищений рівень КФК крові, підвищений рівень лактатдегідрогенази у крові, підвищений рівень лужної фосфатази крові
Рідко Підвищений рівень амілази крові

* Дані типи реакцій були зафіксовані головним чином у постмаркетинговий період застосування іматинібу. Вони включають спонтанні повідомлення про випадки, а також серйозні небажані ефекти, які спостерігалися під час тривалих досліджень, програм із розширеним доступом, досліджень клінічної фармакології та випробувальних дослідженнях застосування поза затвердженими показаннями. Оскільки дані реакції спостерігалися у популяціях невизначеного розміру, не завжди можливо достовірно визначити їх частоту або встановити причинно-наслідковий зв’язок із застосуванням іматинібу.

1 Про пневмонію повідомляли найчастіше у пацієнтів із трансформованою ХМЛ та пацієнтів зі шлунково-кишковими стромальними пухлинами.

2 Про головний біль найчастіше повідомляли у пацієнтів зі шлунково-кишковими стромальними пухлинами.

3 На основі розрахунку пацієнто-років порушення функції серця, в тому числі застійна серцева недостатність, найчастіше спостерігались у пацієнтів із трансформованою ХМЛ, ніж із хронічною ХМЛ.

4 Відчуття припливу найчастіше спостерігалось у пацієнтів зі шлунково-кишковими стромальними пухлинами, а кровотечі (гематоми, геморагії) — у пацієнтів зі шлунково-кишковими стромальними пухлинами та трансформованою ХМЛ (ХМЛ-АР та ХМЛ-ВС).

5 Про плевральний випіт частіше повідомляли стосовно пацієнтів зі шлунково-кишковими стромальними пухлинами та пацієнтів із трансформованою ХМЛ (ХМЛ-АР та ХМЛ-ВС), ніж щодо пацієнтів із хронічною ХМЛ.

6+7 Біль у животі та шлунково-кишкові кровотечі були частими у пацієнтів зі шлунково-кишковими стромальними пухлинами.

8 Повідомляли про деякі летальні випадки печінкової недостатності та некрозу печінки.

9 М’язово-скелетний біль під час лікування іматинібом або після відміни спостерігали у пост маркетинговий період.

10 М’язово-скелетний біль та подібні реакції частіше спостерігались у пацієнтів з ХМЛ, ніж у пацієнтів зі шлунково-кишковими стромальними пухлинами.

11 Повідомляли про летальні випадки у пацієнтів з пізніми стадіями захворювання, тяжкими інфекціями, тяжкою нейтропенією та іншими серйозними супутніми розладами.

12 Включаючи вузловату еритему.

Гепатотоксичність

Гепатотоксичність, інколи з вираженою симптоматикою, спостерігалась у ході доклінічних та клінічних досліджень. Спостерігалося підвищення рівнів трансаміназ, рідко — збільшення рівня білірубіну. Симптоми з’являлися впродовж перших 2 місяців лікування, хоча у деяких випадках — на 6–12 місяці лікування, та зазвичай зникали через 1–4 тижні після припинення лікування.

Відхилення від норми у результатах лабораторного обстеження

Загальний аналіз крові

При ХМЛ цитопенія, зокрема нейтропенія та тромбоцитопенія, були постійними в усіх дослідженнях зі свідченням вищої частоти при застосуванні високих доз ≥ 750 мг (дослідження фази І). Однак слід зазначити, що поява нейтропенії також має чіткий взаємозв’язок зі стадією захворювання; частота нейтропенії 3 або 4 ступеня (АКН < 1,0 х 109/л) та тромбоцитопенії (кількість тромбоцитів < 50 х 109/л) була у 4–6 разів вищою при бластній кризі та у фазі акселерації (59–64% та 44–63% для нейтропенії та тромбоцитопенії відповідно) порівняно з такими у пацієнтів із вперше діагностованою хронічною фазою ХМЛ (16,7% нейтропенія та 8,9% тромбоцитопенія). При вперше діагностованій хронічній фазі ХМЛ нейтропенія ступеня 4 (АКН < 0,5 х 109/л) та тромбоцитопенія (кількість тромбоцитів < 10 х 109/л) спостерігались у 3,6% та < 1% пацієнтів відповідно. Медіана тривалості епізодів нейтропенії та тромбоцитопенії коливалась від 2 до 3 тижнів та від 3 до 4 тижнів відповідно. Ці явища зазвичай можна лікувати шляхом зменшення дози або перерви у прийомі іматинібу, але в рідкісних випадках вони призводять до остаточного припинення терапії. У педіатричних пацієнтів з ХМЛ найчастішим проявом токсичності є цитопенія 3 або 4 ступеня, в тому числі нейтропенія, тромбоцитопенія та анемія. Ці явища в більшості випадків спостерігаються протягом декількох перших місяців терапії.

У ході дослідження за участю пацієнтів з неоперабельними та/або метастатичними шлунково-кишковими стромальними пухлинами анемія 3 або 4 ступеня виявлена у 5,4% та 0,7% пацієнтів відповідно і принаймні у деяких із цих пацієнтів могла бути пов’язана зі шлунково-кишковими або внутрішньопухлинними кровотечами. Нейтропенія 3 та 4 ступеня спостерігалась у 7,5% та 2,7% пацієнтів відповідно, а тромбоцитопенія 3 ступеня — у 0,7% пацієнтів. Ні в одного з пацієнтів не розвинулася тромбоцитопенія 4 ступеня. Зменшення кількості лейкоцитів та нейтрофілів спостерігалося переважно протягом перших шести тижнів терапії; в подальшому показники залишались відносно стабільними.

Біохімічний аналіз крові

Виражене підвищення рівня трансаміназ (< 5%) або білірубіну (< 1%) спостерігалось у пацієнтів з ХМЛ і в більшості випадків лікувалося шляхом зменшення дози або перерви у терапії (медіана тривалості цих епізодів становила приблизно 1 тиждень). Лікування було остаточно припинене через відхилення від норми в лабораторних показниках печінкової функції менше ніж в 1% пацієнтів з ХМЛ. У пацієнтів зі шлунково-кишковими стромальними пухлинами спостерігалось у 6,8% випадків підвищення рівня АЛТ (аланінамінотрансферази) 3 або 4 ступеня та у 4,8% випадків підвищення рівня АСТ (аспартатамінотрансферази) ступеня 3 або 4. Підвищення рівня білірубіну відзначалось менше ніж у 3% пацієнтів.

Повідомляли про випадки цитолітичного та холестатичного гепатиту та печінкової недостатності; деякі з них мали летальний наслідок, у тому числі в одного пацієнта, який застосовував високі дози парацетамолу.

Опис окремих небажаних побічних дій

Реактивація гепатиту В

У зв’язку з Bcr-Abl ІТК повідомляли про реактивації гепатиту В. У деяких випадках відзначено розвиток гострої печінкової недостатності або фульмінантного гепатиту, що призводять до трансплантації печінки або летального результату.

Термін придатності

5 років.

Не застосовувати після закінчення терміну придатності, зазначеного на упаковці.

Упаковка

По 10 капсул у блістері; по 6 або 12 блістерів у пачці з картону.

Виробник

АТ «Гріндекс».

Місцезнаходження виробника та адреса місця провадження його діяльності

Вул. Крустпілс, 53, Рига, LV-1057, Латвія.

Тел. / факс: +371 67083205/+371 67083505.

Ел. пошта: [email protected].