ІМАТИНІБ ГРІНДЕКС капсулы

Гріндекс

СКЛАД І ФОРМА ВИПУСКУ

капс. тверд. 100 мг блістер, № 60, № 120

Затверджено МОЗ Украiни від 2014-12-01 р. № 905. Р.п. № UA/14082/01/01

ІНСТРУКЦІЯ для медичного застосування лікарського засобу

Склад

діюча речовина: іматиніб (іmatinib);

1 капсула тверда містить 100 мг іматинібу (у вигляді іматинібу мезилату);

допомiжнi речовини: просолв (целюлоза мікрокристалічна, кремнію діоксид колоїдний безводний), кросповідон, тальк, магнію стеарат;

капсула (корпус та кришечка): заліза оксид червоний (Е 172), заліза оксид жовтий (Е 172), титану діоксид (Е 171), желатин.

Лікарська форма

Капсули тверді.

Основнi фiзико-хiмiчнi властивості: тверді желатинові капсули коричнево-оранжевого кольору. Вміст капсул — порошок від білого до світло-жовтого або коричнювато-жовтого кольору.

Фармакотерапевтична група

Інші антинеопластичні засоби. Інгібітор протеїнкінази.

Код АТХ L01X Е01.

Фармакологiчнi властивостi.

Фармакодинаміка.

Іматиніб є інгібітором протеїнкінази, який пригнічує Bcr-Abl тирозинкіназу. Ця сполука вибірково пригнічує проліферацію та стимулює апоптоз у Bcr-Abl-позитивних клітинних лініях, а також у щойно уражених лейкозних клітинах у пацієнтів з наявністю в лейкоцитах філадельфійської хромосоми при хронічному позитивному мієлолейкозі та гострому лімфоїдному лейкозі. У дослідженнях утворень колоній з використанням зразків периферичної крові та кісткового мозку ex vivo іматиніб продемонстрував вибіркове інгібування Bcr-Abl-позитивних колоній у пацієнтів з хронічною мієлоїдною лейкемією (ХМЛ). In vivo сполука виявляє протипухлинну активність при застосуванні її як окремого засобу тваринам з Bcr-Abl-позитивними пухлинними клітинами. Крім того, іматиніб є потужним інгібітором рецептора тирозинкінази відносно тромбоцитарного фактора росту (ТФР) і фактора ембріональної клітини (ФЕК), с-Кit та пригнічує ТФР- та ФЕК-опосередковані зміни з боку клітин. Іn vitro іматиніб пригнічує проліферацію і стимулює апоптоз у клітинах шлунково-кишкової стромальної пухлини, що виражається в активації мутації kit.

Конститутивна активація рецептора тромбоцитарного фактора росту (ТФР) або Bcr-Abl тирозинкінази є результатом інтеграції з різноманітними білками або стимуляції синтезу ТФР, що були залучені у патогенезі МДС/МПЗ і неоперабельних рекурентних і/або метастазуючих дерматофібросарком випнутих (DFSP). Іматиніб інгібує сигнал до проліферації клітин, що супроводжують дезактивований ТФР та діяльність Bcr-Abl тирозинкінази.

Ефективність препарату зумовлена загальною швидкістю гематологічної або цитогенетичної відповіді у пацієнтів з хронічним мієлолейкозом (ХМЛ) та об'єктивною швидкістю відповіді у пацієнтів зі злоякісними пухлинами строми органів травного тракту.

Фармакокінетика.

Іматиніб був вивчений при одноразовому введенні в діапазоні доз від 25 до 1000 мг через 1 добу, 7 та 28 діб. Фармакокінетичні профілі аналізувалися у 1-й день, а також на 7-й день або на 28-й день, коли було досягнуто рівноважні концентрації іматинібу у плазмі крові.

Абсорбція

Абсолютна біодоступність препарату складає у середньому 98%.

Біодоступність препарату становить у середньому 98%. Коефіцієнт варіації AUC іматинібу у плазмі крові різний у різних пацієнтів при прийомі внутрішньо.

При застосуванні препарату з їжею із високим вмістом жирів, порівняно з прийомом натщесерце, відзначається незначне зниження ступеня всмоктування (зменшення Сmaх іматинібу на 11% та подовження tmaх на 1,5 години, з незначним зменшенням AUC на7,4%).

Розподіл

За даними досліджень in vitro, при клінічно значимих концентраціях приблизно 95% іматинібу зв'язується з білками плазми крові (головним чином з альбуміном та кислим α-глікопротеїном, незначною мірою ̶ з ліпопротеїнами).

Метаболізм

Головним метаболітом іматинібу, який циркулює у кров'яному руслі, є N-деметильоване піперазинове похідне, яке in vitro має фармакологічну активність, подібну до незміненого препарату. Було встановлено, що плазменні значення AUC цього метаболіту складають лише 16% AUC іматинібу. Зв'язування N-деметильованого метаболіту з білками плазми крові подібне до незміненого препарату.

Іматиніб та N-деметильований метаболіт разом складають близько 65% циркулюючої радіоактивністі (AUC (0–48)). Решта циркулюючої радіоактивності складається з ряду незначних метаболітів.

За даними досліджень in vitro, CYP3A4 є основним ферментом P450 людини, що каталізує біотрансформацію іматинібу. Група потенційних препаратів для одночасного лікування (ацетамінофен, ацикловір, алопуринол, амфотерицин, цитарабін, еритроміцин, флуконазол, оксисечовина, норфлоксацин, пеніцилін V), тільки еритроміцин (IC50 50 мкм) і флуконазол (IC50 118 мкм) показали інгібуючу дію на метаболізм іматинібу, яка може мати клінічне значення.

Іматиніб, за даними досліджень in vitro, може бути конкурентним інгібітором маркера субстратів CYP2C9, CYP2D6 і CYP3A4/5. Значення Кі у мікросомах печінки людини було 27, 7,5 і 7,9 мкмоль/л відповідно. Максимальні концентрації у плазмі крові іматинібу у хворих становили 2–4 мкмоль/л, отже гальмування CYP2D6 та/або CYP3A4/5-метаболізму препаратів у сироватці крові можливе. Іматиніб не втручається у біотрансформацію 5-фторурацилу, але гальмує метаболізм паклітакселу в результаті конкурентного інгібування CYP2C8 (Ki = 34,7 мкм). Це значення Кі набагато вище, ніж очікується у плазмі крові у хворих, які застосовують іматиніб, отже немає взаємодії, що очікується у препаратів для одночасного лікування або 5-фторурацилом, або паклітакселом і іматинібом.

Виведення

Після перорального застосування 14С-поміченого іматинібу приблизно 81% виводиться за 7 діб, з калом — 68% від введеної дози, з сечею — 13% від дози. У незміненому стані виводиться приблизно 25% дози (20% з калом та 5% — сечею). Решта виводиться у вигляді метаболітів.

Фармакокінетика у плазмі крові

Період напіввиведення t1/2 іматинібу у здорових добровольців становить приблизно 18 годин, що підтверджує той факт, що призначення препарату 1 раз на добу є прийнятним. У діапазоні доз від 25 до 1000 мг спостерігається пряма лінійна залежність AUC від величини дози. При введенні повторних доз, призначених 1 раз на добу, фармакокінетика іматинібу не змінюється, кумуляція препарату при постійному прийомі дози 1 раз на добу була в 1,5 ̶ 2,5 разу більше від початкового значення.

Фармакокінетика у пацієнтів із гастроінтестінальними стромальними пухлинами (ГІСТ)

У хворих з ГІСТ експозиція була у 1,5 разу вищою, ніж у хворих з ХМЛ при застосуванні тієї ж дози (400 мг). За попереднім аналізом фармакокінетики у пацієнтів з ГІСТ були встановлені три змінні (альбумін, WBC і білірубін), що мали статистичне відношення до фармакокінетики іматинібу. Зниження значення альбуміну викликало зменшення кліренсу (CL/F), а також більш високий рівень WBC, що призвело до скорочення CL/F. Однак ці показники не є достатньо значущі, щоб коригувати дози. У цій популяції пацієнтів наявність метастазів у печінці потенційно може призвести до печінкової недостатності та зниження метаболізму.

Фармакокінетика популяцій

За фармакокінетичними даними у хворих на ХМЛ був невеликий вплив віку на об'єм розподілу (12% збільшення у хворих віком > 65 років). Цю зміну не можна вважати клінічно значущою. Було відзначено невеликий вплив маси тіла на величину кліренсу іматинібу; для пацієнтів з масою тіла 50 кг середній кліренс складає 8,5 л/год, а для пацієнтів з масою тіла 100 кг середній кліренс зросте до 11,8 л/год. Ці зміни не є достатньою підставою для корекції дози, яку визначають відповідно до ваги. Фармакокінетика іматинібу не залежить також від статі та віку.

Фармакокінетика у дітей

Як і у дорослих пацієнтів, іматиніб у дітей швидко всмоктувався після прийому внутрішньо в обох фазах досліджень. Застосування дітям в дозах 260 та 340 мг/м2/добу досягає такого ж клінічного значення, як при дозах 400 мг та 600 мг у дорослих пацієнтів. Порівняння AUC(0–24) у 8-й день і у 1-й день на рівні дози 340 мг/м2/добу виявило кумуляції, кратні 1,7, після повторного застосування.

Пацієнти з порушенням функції органів

Іматиніб та його метаболіти незначною мірою виводяться нирками. Оскільки нирковий кліренс іматинібу невеликий, у пацієнтів з нирковою недостатністю зниження загального кліренсу незначне. Зростання становить приблизно від 1,5 до 2 разів. Хоча результати фармакокінетичних аналізів показали, що існують значні варіації впливу, середній вплив іматинібу не збільшувався у пацієнтів з різним ступенем печінкової дисфункції порівняно з пацієнтами з нормальною функцією печінки.

Клінічні характеристики

Показання

  • Лікування пацієнтів (дорослих та дітей) з уперше діагностованою позитивною (Ph+) (з наявністю в лейкоцитах філадельфійської хромосоми (bcr-abl)) хронічною мієлоїдною лейкемією (ХМЛ), для яких трансплантація кісткового мозку не розглядається як перша лінія терапії;
  • лікування пацієнтів (дорослих та дітей) з Ph+ ХМЛ у хронічній фазі після невдалої терапії інтерфероном альфа в фазі акселерації або в фазі бластного кризу;
  • у складі хіміотерапії дорослих пацієнтів з уперше діагностованою позитивною гострою лімфобластною лейкемією (Ph+-ГЛЛ) з наявністю в лейкоцитах філадельфійської хромосоми;
  • як монотерапія для дорослих пацієнтів з гострою лімфобластною лейкемією (Ph+-ГЛЛ) у стадії рецидиву або яка важко піддається лікуванню;
  • лікування дорослих пацієнтів з мієлодиспластичними/мієлопроліферативними захворюваннями (МДС/МПЗ), пов'язаними з активацією рецептора тромбоцитарного фактора росту (ТФР);
  • лікування дорослих з гіпереозинофільним синдромом (ГЕС) та/або хронічною езозинофільною лейкемією (ХЕЛ) з перебудовою генів FIP1L1-PDGFRα;
  • лікування дорослих пацієнтів з Kit (CD117)-позитивними неоперабельними і/або метастатичними злоякісними гастроінтестинальними стромальними пухлинами (ГІСТ);
  • ад'ювантна терапія дорослих пацієнтів, у яких існує високий ризик рецидиву Kit (CD117)-позитивних злоякісних шлунково-кишкових стромальних пухлин (ГІСТ) після резекції. Пацієнти, у яких існує низький чи мінімальний ризик, можуть не отримувати ад'ювантну терапію;
  • лікування дорослих пацієнтів із неоперабельною випнутою дерматофібросаркомою (DFSP) та дорослих пацієнтів із рецидивною та/або метастатичною DFSP, які не можуть бути видалені хірургічним шляхом.

Протипоказання

Гіперчутливість до активної речовини або допоміжних речовин, які входять до складу препарату.

Взаємодiя з iншими лiкарськими засобами та інші види взаємодій.

Лікарські засоби, які можуть підвищувати концентрацію іматинібу в плазмі крові

Речовини, які пригнічують активність ізоферменту CYP3A4 цитохрому Р450 (наприклад, кетоконазол, інтраконазол, еритроміцин, кларитроміцин), можуть знижувати метаболізм і підвищувати концентрацію іматинібу. Відзначалося істотне підвищення концентрації іматинібу (середнє значення Сmax i AUC підвищувалося на 26% і 40% відповідно) у здорових осіб, коли препарат призначали сумісно з разовою дозою кетоконазолу (інгібітор CYP3A4). Слід дотримуватися обережності при призначенні іматинібу одночасно з інгібіторами класу CYP3A4.

Лікарські засоби, які можуть знижувати концентрацію іматинібу в плазмі крові

Речовини, які є стимуляторами активності CYP3A4, можуть збільшувати метаболізм і знижувати концентрацію іматинібу в плазмі. Одночасно призначені лікарські засоби, які стимулюють CYP3A4 (наприклад дексаметазон, фенітоїн, карбамазепін, рифампіцин, фенобарбітал, звіробій), можуть послабляти дію іматинібу.

Лікарські засоби, концентрація яких може змінюватися під впливом іматинібу

Препарат підвищує середнє значення Сmax i AUC симвастатину (субстрат CYP3A4) у 2 та 3,5 разу відповідно, що вказує на пригнічення CYP3A4 іматинібом. Тому слід бути обережними, призначаючи іматиніб одночасно з субстратами CYP3A4 з вузьким терапевтичним профілем (наприклад циклоспорин або пімозид), а пацієнтів необхідно попереджати про це, щоб уникнути або обмежити застосування лікарських засобів, що містять парацетамол. Іматиніб може підвищувати концентрацію у плазмі крові інших лікарських засобів, метаболізованих CYP3A4 (триазолобензодіазепінів, дигідропіридинів та інших блокаторів кальцієвих каналів, інгібіторів HMG-CoA редуктази тощо).

Оскільки варфарин метаболізується CYP2С9, пацієнтам, для яких необхідні препарати, що знижують згортання крові, слід приймати низькомолекулярний або стандартний гепарин.

In vitro іматиніб пригнічує активність ізоферменту CYP2D6 цитохрому Р450 у концентраціях, подібних до концентрацій, що впливають на активність CYP3A4. Тому системний вплив на субстрати CYP2D6 потенційно підвищується, якщо їх призначають разом із іматинібом. Хоч ніякі специфічні дослідження не проводилися, слід дотримуватися обережності.

Особливостi застосування.

Терапію мають проводити лікарі, які мають досвід лікування пацієнтів з ХМЛ або злоякісними пухлинами строми органів відповідно.

У дорослих ефективність застосування визначають за звичайними гематологічними та цитогенетичними даними відповіді на лікування при ХМЛ без прогресування хвороби, за звичайними гематологічними та цитогенетичними даними відповіді при Ph+-ГЛЛ, МДС/МПЗ, за гематологічними даними відповіді при ГЕС/ХЕЛ та за об'єктивною відповіддю на лікування у дорослих пацієнтів з позитивними неоперабельними та/або метастатичними злоякісними шлунково-кишковими стромальними пухлинами (ГІСТ), при ДФСП та при ад'ювантній терапії рецидивної ГІСТ. Досвід застосування пацієнтам з МДС/МПЗ, асоційованими з перебудовою генів FIP1L1-PDGFRα, дуже обмежений. Винятком є вперше діагностована хронічна мієлоїдна лейкемія (ХМЛ). Даних контрольованих клінічних досліджень щодо підвищення рівня виживання при вказаних захворюваннях немає.

Застосовувати препарат слід під час їжі, запиваючи 1 склянкою води, щоб звести до мінімуму ризик ураження шлунково-кишкового тракту (ШКТ).

Якщо терапію проводять одночасно з іншими препаратами, які індукують CYP3A4 (наприклад, дексаметазон, фенітоїн, карбамазепін, рифампіцин, фенобарбітал, звіробій (Hypericum perforatum)), це може значно зменшити дію препарату, збільшуючи ризик неотримання відповіді на лікування, також має значення потенційний ризик виникнення взаємодій між лікарськими засобами. Таким чином, супутнього застосування потужних індукторів CYP3A4 і іматинібу слід уникати.

У пацієнтів з гіпотиреозом після тиреоїдектомії, яким застосовують замісну терапію левотироксином, слід ретельно контролювати рівень ТТГ.

Метаболізм іматинібу відбувається в основному у печінці, і лише 13% метаболізується нирками. Тривалість дії може збільшуватися у разі порушення функції печінки, тому іматиніб слід застосовувати з обережністю пацієнтам з порушенням функції печінки та печінковою недостатністю. Оскільки на цей час немає даних щодо клінічних випробувань застосування іматинібу пацієнтам з порушеною функцією печінки, ніяких спеціальних рекомендацій відносно дозування немає. Препарат не призначають пацієнтам з вираженою печінковою недостатністю, за винятком тих випадків, коли це необхідно за життєвими показаннями. У цьому випадку слід ретельно перевіряти рівні показників периферичної крові (рівні лейкоцитів) та печінкових ферментів. Мало місце виникнення некрозу печінки.

При комбінованій терапії іматинібом з високими дозами хіміотерапевтичних препаратів у пацієнтів з Ph+-ГЛЛ спостерігалися прояви транзиторного порушення функції печінки у вигляді підвищення рівня трансаміназ та гіпербілірубінемії.

Виражена затримка рідини (плевральний випіт, набряк, набряк легенів, асцит) спостерігалася приблизно у 2,5% пацієнтів з уперше виявленою ХМЛ, яким застосовували іматиніб. Тому рекомендується регулярно перевіряти вагу пацієнтів. У разі раптового швидкого збільшення ваги слід провести ретельне обстеження пацієнта і при необхідності призначити відповідні підтримувальні та терапевтичні заходи. У клінічних дослідженнях спостерігалося кілька таких випадків у пацієнтів літнього віку та пацієнтів із серцево-судинними хворобами в анамнезі.

У хворих з гіпереозинофільним синдромом (ГЕС) спостерігалися поодинокі випадки кардіогенного шоку/ лівошлуночкової дисфункції, пов'язані з терапією. Ці явища мали місце при застосуванні системних стероїдів на фоні застосування іматинібу. Мієлодиспластичні/мієлопроліферативні захворювання, можливо, були пов'язані з високим рівнем еозинофілів. Порушення на ЕКГ у хворих з МДС/МПД потрібно розглядати як пов'язані з високими рівнем еозинофілів. Якщо спостерігаються патологічні реакції, можливе профілактичне застосування системних стероїдів (1–2 мг/кг) протягом 1–2 тижнів як супутня з іматинібом терапія на етапі початкової фази лікування.

У ході дослідженнь у пацієнтів з неоперабельною та/або метастатичною ГІСТ були зареєстровані шлунково-кишкові та внутрішньопухлинні кровотечі. Виходячи з наявних даних, відсутні фактори (наприклад, розмір пухлини та її локалізація, порушення згортання крові), які б збільшували ризик виникнення будь-якого типу кровотечі у пацієнтів з кровотечами ГІСТ. Оскільки збільшення кровопостачання та схильність до кровотечі є частиною клінічної картини та клінічного перебігу ГІСТ, слід застосовувати стандартну практику і процедури для моніторингу та ведення всіх хворих з кровотечею.

Лабораторні тести.

Під час терапії необхідно регулярно робити розгорнутий аналіз крові. Лікування пацієнтів з хронічним мієлолейкозом пов'язане з розвитком нейтропенії та тромбоцитопенії. Однак виникнення цих видів цитопенії залежить від стадії захворювання, в якій проводиться лікування, і частіше зустрічається у пацієнтів з ХМЛ у фазі акселерації або фазі бластного кризу порівняно з пацієнтами з ХМЛ у хронічній фазі. Лікування у випадку виникнення нейтропенії і тромбоцитопенії можна припинити або зменшити дозу (див. розділ «Спосіб застосування та дози»).

У пацієнтів, які застосовують іматиніб, необхідно регулярно перевіряти функцію печінки (трансамінази, білірубін, лужна фосфатаза). При відхиленні лабораторних показників слід припинити терапію та/або зменшити дозу препарату.

Печінкова недостатність. Оскільки іматиніб метаболізується головним чином у печінці, при порушенні її функції можливе посилення активності іматинібу, тому його слід застосовувати з обережністю, починаючи з мінімальної початкової дози, пацієнтам з порушенням функції печінки.

Ниркова недостатність. Оскільки нирковий кліренс іматинібу незначний, у пацієнтів з нирковою недостатністю зниження загального кліренсу організму не очікується. Однак при тяжкій нирковій недостатності рекомендується бути обережними.

Іматиніб та його метаболіти виводяться нирками в незначній кількості. Кліренс креатиніну (КК), як відомо, знижується залежно від віку, але вік істотно не впливає на кінетику іматинібу. Однак, оскільки у пацієнтів з порушеною функцією нирок клінічні випробування не проводилися, ніяких спеціальних рекомендації відносно підбору дозування немає.

Пацієнти літнього віку. У пацієнтів літнього віку фармакокінетика іматинібу повною мірою не досліджувалася. У клінічних дослідженнях, які включали понад 20% пацієнтів віком від 65 років, відмінностей у фармакокінетиці препарату, пов'язаних з віком, не спостерігалося. Тому спеціальних рекомендацій щодо дозування препарату для осіб літнього віку немає.

Застосування у період вагітності або годування груддю.

Вагітність.

Немає ніяких даних щодо застосування препарату вагітним жінкам. Дослідження на тваринах виявили репродуктивну токсичність, але потенційний ризик для плода невідомий. Препарат не слід застосовувати під час вагітності, крім як за життєвими показаннями. У разі необхідності застосування під час вагітності пацієнтку слід поінформувати про потенційний ризик для плода.

Жінкам репродуктивного віку рекомендується застосовувати ефективні контрацептивні засоби під час лікування.

Годування груддю.

Може проникати у грудне молоко. Тому жінкам, які приймають іматиніб, необхідно припинити годування груддю.

Здатність впливати на швидкість реакції при керуванні автотранспортом або іншими механізмами.

Дослідження впливу іматинібу на здатність керувати автотранспортом і працювати з механізмами не проводилися. Пацієнтам, у яких спостерігалося запаморочення, погіршення зору або інші побічні реакції, що впливають на здатність керувати автотранспортом або працювати з механізмами, слід утриматися від цих видів діяльності на час, поки такі явища тривають.

Спосіб застосування та дози

Лікування призначає лікар, який має досвід лікування пацієнтів зі злоякісними гематологічними захворюваннями та злоякісними пухлинами.

Препарат застосовують внутрішньо під час їжі, запиваючи великою кількістю води для мінімізації ризику шлунково-кишкових ускладнень. Препарат у дозах 400–600 мг застосовують 1 раз на добу, тоді як препарат у добовій дозі 800 мг слід застосовувати по 400 мг 2 рази на добу, вранці і ввечері.

Для пацієнтів (у т. ч. дітей), які не можуть проковтнути капсулу, її вміст можна розчинити у 1 склянці води або яблучного соку. Оскільки є дані щодо репродуктивної токсичності препарату і потенційного ризику для фертильності людини, жінкам репродуктивного віку, які відкривають капсули, слід бути обережними для запобігання контакту препарату зі шкірою та слизовими оболонками. Після розкриття капсули руки необхідно негайно вимити.

Дози при ХМЛ для дорослих пацієнтів.

Рекомендована доза для пацієнтів з хронічною мієлоїдною лейкемією (ХМЛ) в хронічній фазі становить 400 мг/добу, у фазі бластного кризу та фазі акселерації ̶ 600 мг/добу.

Хронічна фаза ХМЛ диференціюється за такими критеріями: бластні форми <15% у крові та кістковому мозку, базофіли у периферичній крові <20%, тромбоцити >100×109/л.

Фаза акселерації диференціюється за наявністю одного з таких показників: бластні форми ≥15%, але <30% у крові та кістковому мозку, бласти та промієлоцити ≥30% у крові чи у кістковому мозку (дає <30% бластів), базофіли у переферичнії крові ≥20%, тромбоцити <100×109/л, що не пов'язано з лікуванням.

Фаза баластного кризу диференціюється за наявністю бластів ≥30% у крові та кістковому мозку або наявністю некістковомозкових хвороб, за винятком гепатоспленомегалії.

Лікування повинно тривати до того часу, поки спостерігається клінічний ефект. Ефект від припинення лікування після досягнення повної цитогенетичної відповіді не вивчений.

Питання про підвищення дози від 400 мг до 600 мг для пацієнтів з хронічною фазою захворювання і від 600 мг до максимальної дози 800 мг (призначають по 400 мг двічі на добу) для пацієнтів із захворюванням у фазі акселерації або у фазі бластного кризу можна розглянути за умови відсутності виражених побічних реакцій та виражених нейтропенії і тромбоцитопенії, що не пов'язані з основним захворюванням, і при таких станах: прогресування захворювання (на будь-якій стадії); відсутність достатньої гематологічної відповіді після 3 місяців лікування; втрата попередньо досягнутої гематологічної і/або цитогенетичної відповіді або відсутність цитогенетичної відповіді на лікування після 12 місяців терапії. Пацієнти підлягають пильному контролю після підвищення дози, оскільки підвищується частота виникнення побічних реакцій при підвищених дозах.

Дози для дітей.

Дози для дітей визначають відповідно до площі поверхні тіла (мг/м²). Для дітей з хронічною фазою ХМЛ та фазою акселерації відповідно рекомендована доза становить 340 мг/м² на добу (доза не має перевищувати 800 мг). Препарат можна призначати один раз на добу або добову дозу можна розподілити на 2 прийоми ­­– зранку та ввечері. Рекомендована доза базується на дослідженнях, проведених на невеликій кількості педіатричних хворих. Немає досвіду застосування препарату дітям віком до 2 років.

При відсутності у дітей серйозних побічних реакцій і серйозних порушень, пов'язаних з лейкемією, нейтропенією або тромбоцитопенією, дозу поступово можна збільшувати з 340 мг/м² в день до 570 мг/м² в день (доза не має перевищувати 800 мг) у таких випадках: прогресування хвороби (на будь-якій стадії); відсутність достатньої гематологічної відповіді після 3 місяців лікування; відсутність цитогенетичної відповіді на лікування після 12 місяців терапії; втрата попередньо досягнутої гематологічної і/або цитогенетичної відповіді. Пацієнти підлягають пильному контролю після підвищення дози, оскільки підвищується частота виникнення побічних реакції при підвищених дозах.

Дози при Ph+-ГЛЛ.

Рекомендована доза для пацієнтів з гострою лімфобластною лейкемією (Ph+-ГЛЛ) становить 600 мг/добу. Пацієнти підлягають пильному контролю на будь-якій фазі хвороби.

Схема лікування: препарат ефективний та безпечний у дозі 600 мг/день у комбінації з хіміотерапією у фазі індукції, консолідації, при підтримувальній хіміотерапії для дорослих пацієнтів з гострою лімфобластною лейкемією (Ph+-ГЛЛ). Тривалість лікування може змінюватися при застосуванні різних програм лікування, але триваліша експозиція мала більш виражений результат.

Дорослим пацієнтам з рецидивом захворювання або якщо Ph+-ГЛЛ важко піддається лікуванню, застосовують препарат як монотерапію у дозі 600 мг/добу, що є безпечною та ефективною, та може тривати, поки є прогресування захворювання.

Дози при МДС/МПЗ.

Рекомендована доза для пацієнтів з мієлодиспластичними/мієлопроліферативними захворюваннями (МДС/МПЗ) становить 400 мг/добу.

Дози при ГЕС та ХЕЛ.

Рекомендована доза для пацієнтів із ГЕС/ХЕЛ становить 100 мг/добу.

Збільшення дози від 100 мг до 400 мг може бути розглянуто для пацієнтів, у яких не спостерігається побічних реакцій, і якщо відповідь на лікування недостатньо ефективна.

Лікування може тривати, поки спостерігається покращання стану пацієнта.

Дози при злоякісних пухлинах строми органів травного тракту.

Рекомендована доза для пацієнтів з неоперабельними і/або метастатичними злоякісними пухлинами строми органів травного тракту становить 400 мг/добу.

Доцільність збільшення дози від 400 мг до 600 мг або 800 мг на добу може бути розглянуто для пацієнтів, у яких не спостерігається побічних реакцій, і якщо відповідь на лікування недостатньо ефективна.

Тривалість лікування: лікування пацієнтів зі злоякісними пухлинами строми органів травного тракту слід продовжувати, поки захворювання прогресує.

Рекомендована доза для ад'ювантної терапії дорослих пацієнтів при резекції ГІСТ становить 400 мг/добу. Оптимальна тривалість лікування не встановлена.

Дози при DFSP.

Рекомендована доза для пацієнтів з дерматофібросаркомами (DFSP) становить 800 мг/добу.

Корекція дози при появі побічних реакцій.

Негематологічні побічні реакції.

Якщо при терапії з'являються тяжкі негематологічні побічні реакції, лікування слід припинити до з'ясування причин виникнення реакцій. Лікування може бути поновлено після з'ясування та усунення причин, які спровокували виникнення побічних реакцій.

При рівні білірубіну, що більш ніж у 3 рази вище за верхню межу норми, або підвищенні рівня печінкових трансаміназ більш ніж у 5 разів у порівнянні з верхньою межею норми слід припинити терапію до зниження перевищення рівня білірубіну < 1,5 разу від верхньої межі норми та рівня трансаміназ до < 2,5 разу від верхньої межі норми, після чого лікування може бути продовжене до зниження добових доз. Для дорослих пацієнтів дозу необхідно зменшити від 400 мг до 300 мг або від 600 мг до 400 мг, або від 800 мг до 600 мг, у дітей ̶ від 340 до 260 мг/м2/на добу.

Гематологічні побічні реакції.

При розвитку вираженої нейтропенії та тромбоцитопенії рекомендовано знизити дозу препарату або припинити лікування, як вказано в нижченаведеній таблиці 1.

Таблиця 1

ГЕС/ХЕЛ (початкова доза 100 мг) АНС

<1×109/л та/або тромбоцити <50×109

1. Зупинити терапію до АНС ≥1,5×109/л та/або рівня тромбоцитів ≥75×109/л.

2. Продовжити терапію з таким же самим дозуванням, як і до виникнення реакції.

Хронічна фаза ХМЛ, МДС/МПЗ та ГІСТ (початкова доза 400 мг)

ГЕС/ХЕЛ (у дозі 400 мг)

АНС <1×109/л та/або тромбоцити <50×109 1. Зупинити терапію до АНС ≥1,5×109/л та/або рівня тромбоцитів ≥75×109/л.

2. Продовжити терапію з таким же самим дозуванням, як і до виникнення реакції.

3. У випадку рецидиву, коли АНС< 1×109/л та/або рівень тромбоцитів <50×109/л, повторити крок 1 та продовжити терапію в дозі 300 мг.

Хронічна фаза ХМЛ у дітей (дози до 340 мг/м²) АНС <1×109/л та/або тромбоцити <50×109 1. Припинити терапію до АНС ≥1,5×109/л та/або рівня тромбоцитів ≥75×109/л. 2. Продовжити терапію з таким же самим дозуванням, як і до виникнення реакції. 3. У випадку рецидиву, коли АНС <1×109/л та/або рівень тромбоцитів <10×109/л, повторити крок 1 та продовжити терапію в дозі до 260 мг/м2.
Фаза акселерації ХМЛ та бластного кризу, Ph+-ГЛЛ (початкова доза 600 мг) аАНС <0,5×109/л та/або тромбоцити <10×109 1. Перевірити, чи пов'язана цитопенія з лейкемією (аспірація або біопсія кісткового мозку). 2. Якщо цитопенія не пов'язана з лейкемією, зменшити дозу до 400 мг. 3. Якщо цитопенія зберігається протягом 2 тижнів, зменшити дозу до 300 мг. 4. Якщо цитопенія зберігається протягом 4 тижнів та все ще не пов'язана з лейкемією, слід припинити терапію до АНС ≥1×109/л та/або рівня тромбоцитів ≥20×109/л, потім продовжити лікування в дозі 300 мг.
Фаза акселерації ХМЛ та бластний криз у дітей (початкова доза 340 мг/м2) аАНС <0,5×109/л та/або тромбоцити <10×109 1. Перевірити, чи пов'язана цитопенія з лейкемією (аспірація або біопсія кісткового мозку).

2. Якщо цитопенія не пов'язана з лейкемією, зменшити дозу до 260 мг/м2.

3. Якщо цитопенія зберігається протягом 2 тижнів, зменшити дозу до 200 мг/м2. 4. Якщо цитопенія зберігається протягом 4 тижнів та все ще не пов'язана з лейкемією, слід припинити терапію до АНС ≥1×109/л та/або рівня тромбоцитів ≥20×109/л, потім продовжити лікування в дозі 200 мг/м2.

DFSP (доза 800 мг) АНС <1×109/л та/або тромбоцити <50×109 1. Зупинити терапію до АНС ≥1,5×109/л та/або рівня тромбоцитів ≥75×109/л.

2. Продовжити терапію у дозі 600 мг.

3. У випадку рецидиву, коли АНС < 1×109/л та/або рівень тромбоцитів <50×109/л, повторити крок 1 та продовжити терапію в дозі 400 мг.

АНС — абсолютне нейтрофільне число.

аРезультат після одного місяця лікування.

Застосування дітям: немає досвіду лікування дітей з ХМЛ віком до 2 років. Існує обмежений досвід лікування дітей з Ph+-ГЛЛ та дуже обмежений досвід лікування дітей з МДС/МПЗ та DFSP. Немає досвіду лікування дітей та підлітків з ГІСТ і ГЕС/ХЕЛ.

Печінкова недостатність: іматиніб метаболізується головним чином у печінці. Пацієнтам з легким, помірним та тяжким порушенням функції печінки препарат слід призначати в мінімальній рекомендованій добовій дозі 400 мг. Якщо схема лікування допускає, дозу можна зменшити.

Класифікація печінкової недостатності (таблиця 2):

Таблиця 2

Печінкова недостатність Печінкові функціональні тести
Легка Загальний білірубін: 1,5 ВМН

 АСТ: > ВМН (може бути нормальною або < ВМН, якщо загальний білірубін > ВМН)

Помірна Загальний білірубін: >1,5–3 ВМН

АСТ: деяка кількість

Тяжка Загальний білірубін: >3–10 ВМН

АСТ: деяка кількість

ВМН — верхня межа норми.

АСТ — аспартат амінотрансферази.

Ниркова недостатність.

Іматиніб та його метаболіти виводяться нирками в незначній кількості. Оскільки нирковий кліренс іматинібу незначний, у пацієнтів з порушенням функції нирок зниження кліренсу препарату у незміненому вигляді не спостерігається. Пацієнтам із легкою та помірною нирковою недостатністю (кліренс креатинину 20–59 мл/хв) необхідно як початкову дозу застосовувати мінімальну ефективну дозу 400 мг на добу. Існує дуже обмежений досвід лікування пацієнтів з тяжкою нирковою недостатністю (кліренс креатинину <20 мл/хв) та пацієнтам, кому проводять діаліз. Лікування таких пацієнтів також розпочинають з мінімальної ефективної дози 400 мг на добу. Однак при тяжкій нирковій недостатності рекомендується ретельний нагляд за пацієнтом. Якщо схема лікування допускає, дозу можна зменшити при непереносимості препарату або підвищити при недостатній ефективності.

Пацієнти літнього віку.

У пацієнтів літнього віку фармакокінетика не досліджувалася. У клінічних дослідженнях, які включали понад 20% пацієнтів віком від 65 років, відмінностей у фармакокінетиці препарату, пов'язаних з віком, не спостерігалося. Тому спеціальні рекомендації щодо дозування препарату для осіб літнього віку відсутні.

Передозування

Дані щодо перевищення терапевтичних доз обмежені. У випадку передозування хворого потрібно обстежити та лікувати симптоматично.

Передозування у дорослих.

У хворих, які отримали дозу від 1200 мг до 1600 мг (тривалість застосування коливалася від 1 до 10 днів), мали місце: нудота, блювання, діарея, висипання, еритема, набряк, припухлість, підвищена втомлюваність, м'язовий спазм, тромбоцитопенія, панцитопенія, біль у животі, головний біль, зниження апетиту.

У хворих, які застосували дозу від 1800 мг до 3200 мг (до 3200 мг кожен день протягом 6 днів): слабкість, міалгія, підвищення рівня креатинфосфокінази, підвищення рівня білірубіну, шлунково-кишковий біль.

Повідомлялося про один випадок застосування дози 6400 мг (одноразово), при цьому у пацієнта спостерігалася нудота, блювання, біль у животі, пірексія, набряк обличчя, зменшення кількості нейтрофілів, збільшення рівня трансаміназ.

У хворих, які застосували дозу від 8 г до 10 г (одноразово), спостерігалися блювання та шлунково-кишковий біль.

Передозування у дітей.

У хворого хлопчика 3 років, який прийняв дозу 400 мг, мали місце нудота, блювання, діарея та анорексія, у другого хлопчика 3 років, який прийняв дозу 980 мг, відмічалося зниження кількості лейкоцитів та діарея.

Побічні реакції

У пацієнтів з ХМЛ або ГІСТ існує загроза розвитку побічних реакцій, які важко оцінити та пов’язати з перебігом хвороби, її прогресуванням або з призначенням великої кількості лікарських засобів.

Зазвичай препарат добре переноситься пацієнтами з ХМЛ.

Була визначена частота виникнення ускладнень: дуже часто (>1/10), часто (>1/100, <1/10), нечасто (>1/1000, <1/100), рідко (>1/10 000, <1/1000), дуже рідко (<1/10 000), включаючи поодинокі випадки (див. таблицю 3).

Таблиця 3

Інфекції та інвазії
Нечасто Оперізувальний герпес, простий герпес, назофарингіт, пневмонія1, синусит, целюліт, інфекції верхніх дихальних шляхів, грип, інфекція сечових шляхів, гастроентерит, сепсис
Рідко Грибкові інфекції
З боку крові та лімфатичної системи
Дуже часто Нейтропенія, тромбоцитопенія, анемія
Часто Панцитопенія, фебрильна нейтропенія
Нечасто Тромбоцитопенія, лімфопенія, пригнічення кісткового мозку, еозинофілія, лімфаденопатія
Рідко Гемолітична анемія
Порушення метаболізму та харчування
Часто Анорексія
Нечасто Гіпокаліємія, підвищення апетиту, гіпофосфатемія, зниження апетиту, дегідратація, подагра, гіперурикемія, гіперкальціємія, гіперглікемія, гіпонатріємія
Рідко Гіперкаліємія, гіпомагніємія
Психічні розлади
Часто Безсоння
Нечасто Депресія, зниження лібідо, тривога
Рідко Сутінковий стан
Неврологічні порушення
Дуже часто Головний біль2
Часто Запаморочення, парестезії, порушення смаку, гіпестезія
Нечасто Мігрень, сонливість, непритомність, периферична невропатія, погіршення пам’яті, попереково-крижовий радикуліт, синдром неспокійних ніг, тремор, крововилив у мозок
Рідко Підвищення внутрішньочерепного тиску, судоми, неврит зорового нерва
Офтальмологічні порушення
Часто Набряк повік, посилення сльозотечі, геморагії у кон’юнктиву, кон’юнктивіт, сухість очей, погіршення зору
Нечасто Подразнення очей, біль в очах, орбітальні набряки, крововилив у склери, кровотеча у сітківку, блефарит, макулярний набряк
Рідко Катаракта, глаукома, набряк диска зорового нерва
Слухові та вестибулярні порушення
Нечасто Запаморочення, шум у вухах, зниження слуху
Серцево-судинні порушення4
Часто Припливи, геморагії
Нечасто Підсилене серцебиття, тахікардія, застійна серцева недостатність3, набряк легенів, артеріальна гіпертензія, гематоми, холодні кінцівки, артеріальна гіпотензія, синдром Рейно
Рідко Аритмія, фібриляція передсердь, зупинка серця, інфаркт міокарда, стенокардія, ексудативний перикардит
Порушення з боку органів дихання, органів грудної клітки, середостіння
Часто Задишка, носова кровотеча, кашель
Нечасто Плевральний випіт5, фаринголарингеальний біль, фарингіт
Рідко Плевральний біль, легеневий фіброз, легенева гіпертензія, легенева кровотеча
Порушення з боку ШКТ
Дуже часто Нудота, діарея, блювання, розлади шлунка, абдомінальний біль6
Часто Метеоризм, здуття живота, гастроезофагеальний рефлюкс, запор, сухість у роті, гастрит
Нечасто Стоматит, виразки слизової оболонки рота, кровотечі шлунково-кишкового тракту7, відрижка, мелена, езофагіт, асцит, виразка шлунка, блювання з домішками крові, хейліт, дисфагія, панкреатит
Рідко Коліт, непрохідність кишечнику, запальні захворювання кишечнику
Порушення з боку печінки та жовчовивідної системи
Часто Підвищення активності печінкових ферментів
Нечасто Гіпербілірубінемія, гепатит, жовтяниця
Рідко Печінкова недостатність8, некроз печінки8
Порушення з боку шкіри та підшкірної тканини
Дуже часто Періорбітальний набряк, дерматит/екзема/висип
Часто Свербіж, набряк обличчя, сухість шкіри, еритема, алопеція, нічна пітливість, реакції фотосенсибілізації
Нечасто Гнійничковий висип, забиття, посилене потовиділення, кропив’янка, екхімози, підвищена схильність до появи синців, гіпотрихоз, гіпопігментація шкіри, ексфоліативний дерматит, оніхоклазія, фолікуліт, петехії, псоріаз, пурпура, гіперпігментація шкіри, бульозний висип
Рідко Гострий гарячковий нейтрофільний дерматоз (синдром Світа), знебарвлення нігтів, ангіоневротичний набряк, везикулярний висип, мультиформна еритема, лейкоцитопластичний васкуліт, синдром Стівенса ̶ Джонсона, гострий генералізований екзантематозний пустульоз (AGEP)
Порушення з боку кістково-м’язової системи та сполучної тканини
Дуже часто М’язові спазми та судоми, м’язово-скелетні болі, включаючи біль у м’язах, біль у суглобах, кістковий біль9
Часто Припухлість суглобів
Нечасто Скутість м’язів та суглобів
Рідко Слабкість, артрит, гострий некроз скелетних м’язів/ міопатія
Порушення з боку нирок та сечовивідної системи
Нечасто Гостра ниркова недостатність, біль у нирках, гематурія, часте сечовиділення
Порушення з боку репродуктивної системи та молочних залоз
Нечасто Гінекомастія, еректильна дисфункція, менорагії, менструальні дисфункції, статеві дисфункції, біль у сосках молочних залоз, збільшення грудей, набряк мошонки
Рідко Геморагії жовтого тіла/ геморагічна кіста яєчника
Ускладнення загального характеру та реакції у місці введення
Дуже часто Затримка рідини та набряки, втома
Часто Слабкість, гіпертермія, анасарка, озноб, тремтіння
Нечасто Біль у грудях, загальне нездужання
Порушення, виявлені під час досліджень
Дуже часто Збільшення маси тіла
Часто Зниження маси тіла
Нечасто Збільшення рівня креатиніну крові, збільшення креатинфосфокінази у крові, збільшення лактатдегідрогенази у крові, збільшення рівня лужної фосфатази у крові
Рідко Збільшення рівня амілази крові

1 Найчастіше пневмонія була зафіксована у пацієнтів з видозміненим ХМЛ та у пацієнтів з ГІСТ.

2 Головний біль найчастіше відмічався у пацієнтів з ГІСТ.

3 Порушення з боку серця, включаючи застійну серцеву недостатність, частіше спостерігалися у хворих з видозміненим ХМЛ, ніж у пацієнтів з ХМЛ у хронічній фазі.

4 Припливи, кровотеча, гематома, були найбільш поширені у пацієнтів з ГІСТ, у пацієнтів з видозміненим ХМЛ (CML-AP і CML-BC) найпоширенішими реакціями були кровотеча, гематома.

5 Плевральний випіт частіше спостерігався у пацієнтів з ГІСТ та у пацієнтів з видозміненим ХМЛ і CML (CML-AP і CML-BC), ніж у пацієнтів з ХМЛ у хронічній фазі.

6,7 Біль у животі та шлунково-кишкові кровотечі найчастіше спостерігаються у пацієнтів з ГІСТ.

8 Повідомлялося про деякі летальні випадки у результаті печінкової недостатності та некрозу печінки.

9 Кістково-м’язовий біль та пов’язані з ним події частіше спостерігаються у пацієнтів з ХМЛ, ніж у пацієнтів з ГІСТ.

Зазначені нижче реакції було зареєстровано під час постмаркетингового застосування. Дані отримано на основі спонтанних звітів, а також повідомлень про серйозні побічні реакції, які спостерігалися у ході досліджень, а також у рамках програми розширеного доступу. Оскільки невідома кількість хворих, у яких спостерігалися побічні ефекти, не завжди є можливість правильно оцінити їх частоту або встановити причинний зв’язок з прийомом іматинібу.

Таблиця 4

Новоутворення доброякісні, злоякісні та неуточнені (включаючи кісти та поліпи)
Невідомо Кровотечі у пухлині/ некроз пухлини
Порушення з боку імунної системи
Невідомо Анафілактичний шок
Неврологічні порушення
Невідомо Набряк мозку
Серцево-судинні порушення
Невідомо Перикардит, тампонада серця, тромбоз/емболія
Порушення з боку органів дихання, органів грудної клітки, середостіння
Невідомо Гостра дихальна недостатність1, інтерстиціальні захворювання легень
Порушення з боку ШКТ
Невідомо Ілеус/ кишкова непрохідність, перфорація шлунково-кишкового тракту, дивертикуліт
Офтальмологічні порушення
Невідомо Геморагії у склисте тіло
Порушення з боку шкіри та підшкірної клітковини
Невідомо Долонно-підошовна еритродизестезія
Невідомо Ліхеноїдний кератоз, червоний плескатий лишай
Невідомо Токсичний епідермальний некроліз
Порушення з боку кістково-м’язової системи та сполучної тканини
Невідомо Аваскулярний некроз/ некроз стегнової кістки

1 Летальні випадки були зареєстровані у пацієнтів із запущеними захворюваннями, тяжкими інфекціями, вираженою нейтропенією та з іншими серйозними захворюваннями.

Відхилення лабораторних показників.

Гематологія.

Розвиток цитопенії, нейтропенія та тромбоцитопенія постійно спостерігались майже в усіх дослідженнях при отриманні хворими високих доз ≥750 мг (фаза І досліджень) препарату. Розвиток цитопеній також часто залежав від фази захворювання: у хворих з уперше діагностованою ХМЛ цитопенія була частіше, ніж у хворих з іншими типами ХМЛ. Частота нейтропеній ІІІ-ІV ступенів (AНC <1,0×109 /л) та тромбоцитопеній (кількість тромбоцитів <50×109/л) була в 4–6 разів вищою при бластному кризі та у фазі акселерації (59–64% та 44–63% для нейтропенії та тромбопенії відповідно) порівняно з уперше виявленою хронічною фазою ХМЛ (16,7% для нейтропенії та 8,9% для тромбопенії). При вперше виявленій хронічній фазі ХМЛ нейтропенія ІV ступеня (AНC <0,5×109 /л) і тромбоцитопенія (кількість тромбоцитів <10×109/л) спостерігалась у 3,6% та <1% хворих відповідно. Середня тривалість нейтропенії та тромбоцитопенії варіювала відповідно від 2 до 3 та від 3 до 4 тижнів. Анемія ІІІ та IV ступеня тяжкості спостерігалась у 5,4% та 0,7% пацієнтів з неоперабельними та/або метастатичними ГІТС і, можливо, була пов’язана з шлунково-кишковими та внутрішньопухлиними кровотечами у деяких пацієнтів. Нейтропенія ІІІ та IV ступеня тяжкості спостерігалась у 7,5% та 2,7% пацієнтів відповідно, тромбоцитопенія ІІІ ступеня спостерігалася у 0,7% пацієнтів. Тромбоцитопенія IV ступеня не спостерігалась у жодного з пацієнтів. Зменшення числа лейкоцитів та нейтрофілів спостерігалося головним чином протягом перших 6 тижнів лікування, у подальшому ці показники залишались відносно стабільними.

Біохімія.

Виражене підвищення рівня трансаміназ (<5%) чи білірубіну (<1%) спостерігалося у хворих з ХМЛ і зазвичай контролювалося зниженням дози препарату або тимчасовим припиненням лікування (середня тривалість таких перерв становила приблизно 1 тиждень). При змінах показників функції печінки лікування доводилось припиняти приблизно у 1% хворих з ХМЛ. У пацієнтів з ГІТС підвищення концентрації АЛТ (аланінамінотрансферази) ІІІ та IV ступеня у сироватці крові спостерігалось у 6,8% випадків, підвищення концентрації АСТ (аспартатамінотрансферази) ІІІ та IV ступеня тяжкості у сироватці крові спостерігалось у 4,8% випадків. Підвищення рівня білірубіну спостерігались у <3% хворих.

Один хворий у фазі акселерації помер від гострої печінкової недостатності, можливо, це було пов’язано із взаємодією іматинібу з високою дозою парацетамолу.

Термін придатності.

2 роки. Не застосовувати після закінчення терміну придатності, зазначеного на упаковці.

Умови зберiгання

Зберігати при температурі не вище 25 °С. Зберігати в недоступному для дітей місці.

Упаковка

По 12 капсул у блістері, по 6 або 12 блістерів у пачці з картону.

Категорія вiдпуску

За рецептом.

Виробник

АТ «Гріндекс».

Місцезнаходження виробника та його адреса місця провадження діяльності

Вул. Крустпілс, 53, Рига, LV-1057, Латвія.

Дата додавання: 15.05.2018 р.

Коментарі

Немає коментарів до цього матеріалу. Прокоментуйте першим

Додати свій

Ціни на ІМАТИНІБ ГРІНДЕКС капсулы в містах України

Вінниця 4808.28 грн./уп.

ІМАТИНІБ ГРІНДЕКС капс. тверд. 100 мг блістер № 120, Grindeks ..... 4808.28 грн./уп.
«АПТЕКА 24» Вінниця, вул. Антонова, 40А, тел.: +380432605106

Дніпро 4808.28 грн./уп.

ІМАТИНІБ ГРІНДЕКС капс. тверд. 100 мг блістер № 120, Grindeks ..... 4808.28 грн./уп.
«АПТЕКА 24» Дніпропетровськ, бульв. Слави, 40, тел.: +380567940024

Запоріжжя 4808.28 грн./уп.

ІМАТИНІБ ГРІНДЕКС капс. тверд. 100 мг блістер № 120, Grindeks ..... 4808.28 грн./уп.
«АПТЕКА 24» Запоріжжя, вул. Європейська, 5А, тел.: +380612287050

Івано-Франківск 4808.28 грн./уп.

ІМАТИНІБ ГРІНДЕКС капс. тверд. 100 мг блістер № 120, Grindeks ..... 4808.28 грн./уп.
«АПТЕКА 24» Івано-Франківськ, вул. Гаркуши Іллі, 24, тел.: +380675604635

Львів 4808.28 грн./уп.

ІМАТИНІБ ГРІНДЕКС капс. тверд. 100 мг блістер № 120, Grindeks ..... 4808.28 грн./уп.
«АПТЕКА 24» Львів, вул. Удатного, 5, тел.: +380675680684

Миколаїв 4613.40 грн./уп.

ІМАТИНІБ ГРІНДЕКС капс. тверд. 100 мг блістер № 120, Grindeks ..... 4418.52 грн./уп.
«ТАБЛЕТОЧКА» Миколаїв, просп. Центральний, 63, тел.: +380512581628

Одеса 5199.50 грн./уп.

ІМАТИНІБ ГРІНДЕКС капс. тверд. 100 мг блістер № 120, Grindeks ..... 5199.5 грн./уп.
«АПТЕКА ГАЄВСЬКОГО» Одеса, вул. Дерибасівська, 16, тел.: +380487601492

Полтава 4808.28 грн./уп.

ІМАТИНІБ ГРІНДЕКС капс. тверд. 100 мг блістер № 120, Grindeks ..... 4808.28 грн./уп.
«АПТЕКА 24» Полтава, вул. Дмітрієва Миколи, 6Д, тел.: +380532625085

Рівне 4808.28 грн./уп.

ІМАТИНІБ ГРІНДЕКС капс. тверд. 100 мг блістер № 120, Grindeks ..... 4808.28 грн./уп.
«АПТЕКА 24» Рівне, вул. Князя Володимира, 109Б, тел.: +380362420455

Тернопіль 4808.28 грн./уп.

ІМАТИНІБ ГРІНДЕКС капс. тверд. 100 мг блістер № 120, Grindeks ..... 4808.28 грн./уп.
«АПТЕКА 24» Тернопіль, вул. Текстильна, 28Ч, тел.: +380352561257

Харків 4808.28 грн./уп.

ІМАТИНІБ ГРІНДЕКС капс. тверд. 100 мг блістер № 120, Grindeks ..... 4808.28 грн./уп.
«АПТЕКА 24» Харків, вул. Полтавський шлях, 53/55, тел.: +380577284145

Херсон 4808.28 грн./уп.

ІМАТИНІБ ГРІНДЕКС капс. тверд. 100 мг блістер № 120, Grindeks ..... 4808.28 грн./уп.
«АПТЕКА 24» Херсон, вул. Привокзальна, 1, тел.: +380552701250

Черкаси 4808.28 грн./уп.

ІМАТИНІБ ГРІНДЕКС капс. тверд. 100 мг блістер № 120, Grindeks ..... 4808.28 грн./уп.
«АПТЕКА 24» Черкаси, вул. Дашковича Остафія, 19, тел.: +380472590164

Чернівці 4808.28 грн./уп.

ІМАТИНІБ ГРІНДЕКС капс. тверд. 100 мг блістер № 120, Grindeks ..... 4808.28 грн./уп.
«АПТЕКА 24» Чернівці, вул. Головна, 200, тел.: +380372931378