ДОЦЕТАКСЕЛ-ВІСТА концентрат для р-ну для інфузій

ІНСТРУКЦІЯ для медичного застосування лікарського засобу 

Склад

діюча речовина: доцетаксел;

1 мл концентрату містить 20 мг доцетакселу;

допоміжні речовини: полісорбат 80, повідон, кислота лимонна безводна, етанол безводний.

Лікарська форма

Концентрат для розчину для інфузій.

Основні фізико-хімічні властивості: прозорий, маслянистий, блідо-жовтий розчин.

Фармакотерапевтична група

Антинеопластичні засоби. Таксани.

Код АТХ L01C D02.

Фармакологічні властивості

Фармакодинаміка.

Доцетаксел — протипухлинний цитостатичний препарат із групи таксанів. Активна речовина доцетаксел — це продукт хімічного напівсинтезу з природної сировини (біомаса з голок європейського тиса). Препарат сприяє накопиченню тубуліну в мікротрубочках клітин і перешкоджає розкладу цих мікротрубочок, що призводить до блокування мітозу та міжфазових процесів у клітинах пухлини. Доцетаксел тривалий час затримується в клітинах, де його концентрація досягає високих значень, крім того, доцетаксел виявляє активність відносно деяких клітин, які продукують у надмірній кількості р-глікопротеїн, що кодується геном множинної резистентності.

Фармакокінетика.

Фармакокінетика доцетакселу вивчалась у хворих на рак після застосування 20–115 мг/м² препарату. Кінетичний профіль доцетакселу є дозозалежним і відповідає трикамерній фармакокінетичній моделі з періодом напіввиведення для a-, b- та g-фаз 4 хв, 36 хв та 11,1 години відповідно. Пізня фаза частково зумовлена відносно повільним процесом виведення доцетакселу. Після введення 100 мг/м² шляхом одногодинної інфузії максимальна концентрація препарату в плазмі становила в середньому 3,7 мкг/мл, а площа під фармакокінетичною кривою (AUC — area under curve) — 4,6 мкг/мл/год. Загальний кліренс та об’єм розподілу в стані рівноваги дорівнювали 21 л/год/м² та 113 л відповідно. Варіабельність загального кліренсу в різних індивідуумів становить приблизно 50%. Доцетаксел більше ніж на 95% зв’язується з білками плазми.

У трьох хворих на рак проводилося дослідження з ¹⁴С-доцетакселом. Протягом 7 днів доцетаксел після окиснення тертбутилової ефірної групи за участю цитохрому Р450 виводився із сечею і калом. Екскреція із сечею і калом становила відповідно 6% і 75% радіоактивної дози. Приблизно 80% радіоактивного препарату, що виводиться з калом, виявлено протягом 48 годин у вигляді основного неактивного метаболіту.

Фармакокінетика доцетакселу не залежить від статі і віку пацієнтів. У пацієнтів з ознаками порушення функції печінки (активність АЛТ і АСТ перевищувала нормальні показники більше ніж у 1,5 разу, а активність лужної фосфатази була у 2,5 разу вищою від норми) загальний кліренс доцетакселу був зменшений на 27% порівняно із середньостатистичним показником. Кліренс доцетакселу не змінювався у хворих з легкою або помірною затримкою рідини. Даних щодо кліренсу препарату у хворих з вираженою затримкою рідини немає.

Клінічні характеристики

Показання

Рак молочної залози

Доцетаксел у комбінації з доксорубіцином і циклофосфамідом призначений для ад’ювантної терапії хворих з:

• операбельним раком молочної залози з ураженням лімфовузлів;
• операбельним раком молочної залози без ураження лімфовузлів.

Хворим з операбельним раком молочної залози без ураження лімфовузлів ад’ювантну терапію потрібно проводити, якщо пацієнти підлягають хіміотерапії відповідно до прийнятих міжнародних критеріїв для первинної терапії ранніх стадій раку молочної залози. Доцетаксел у комбінації з доксорубіцином призначений для лікування хворих з місцевопрогресуючим або метастатичним раком молочної залози, які раніше не отримували цитотоксичної терапії з приводу цього захворювання.

Доцетаксел як монотерапія призначений для лікування хворих з місцевопрогресуючим або метастатичним раком молочної залози після неефективної цитотоксичної терапії, яка включала антрациклін або алкілувальний препарат.

Доцетаксел у комбінації з трастузумабом призначений для лікування хворих з метастатичним раком молочної залози з підвищеною експресією НЕR-2 пухлинними клітинами, які раніше не отримували хіміотерапії з приводу метастазів.

Доцетаксел у комбінації з капецитабіном призначений для лікування хворих з місцевопрогресуючим або метастатичним раком молочної залози після неефективної терапії, яка включала антрациклін.

Недрібноклітинний рак легені

Доцетаксел показаний для лікування хворих з місцевопрогресуючим або метастазуючим недрібноклітинним раком легені після неефективної хіміотерапії із застосуванням препаратів платини.

У комбінації з цисплатином доцетаксел показаний для лікування хворих з неоперабельним місцевопрогресуючим або метастазуючим недрібноклітинним раком легені, якщо попередню хіміотерапію з приводу цього стану не проводили.

Рак голови та шиї

У комбінації з цисплатином та 5-фторурацилом доцетаксел показаний для індукційної терапії хворих з місцевопрогресуючою сквамозною карциномою у ділянці голови та шиї.

Рак передміхурової залози

У комбінації з преднізоном або преднізолоном доцетаксел показаний для лікування хворих з гормонорефрактерним метастазуючим раком передміхурової залози.

Аденокарцинома шлунка

У комбінації з цисплатином і 5-фторурацилом доцетаксел показаний для лікування хворих з метастазуючою аденокарциномою шлунка, в тому числі аденокарциномою гастроезофагального відділу, які попередньо не отримували хіміотерапії з приводу метастазів.

Протипоказання

Доцетаксел протипоказаний хворим, у яких в анамнезі є тяжкі реакції гіперчутливості на введення доцетакселу або полісорбату 80; хворим з показником кількості нейтрофілів менше ніж 1500/мм³; хворим з вираженим порушенням функції печінки.

Протипоказання для інших лікарських засобів слід брати до уваги при комбінації з доцетакселом.

Особливі заходи безпеки.

Доцетаксел — протипухлинний засіб, потенційно токсична речовина, тому необхідно бути обережними при приготуванні і застосуванні розчину. При роботі з доцетакселом слід користуватися медичними гумовими рукавичками. У разі потрапляння концентрату або інфузійного розчину на шкіру її слід негайно ретельно промити водою з милом. Якщо концентрат або інфузійний розчин потрапив на слизові оболонки, місце ураження треба негайно ретельно промити водою.

Взаємодія з іншими лікарськими засобами та інші види взаємодій.

Клінічних досліджень взаємодії доцетакселу з іншими препаратами не проводили. Дослідження in vitro показали, що біотрансформація доцетакселу може змінюватися при одночасному застосуванні з препаратами, які пригнічують цитохром Р450–3A або метаболізуються під впливом цього ферменту, такими як циклоспорин, терфенадин, кетоконазол, еритроміцин і тролеандоміцин. У зв’язку з цим потрібно бути обережними при одночасному призначенні цих препаратів, враховуючи можливість вираженої взаємодії.

Доцетаксел добре (>95%) зв’язується з білками плазми. Хоча можливу взаємодію доцетакселу in vivo з одночасно призначеними препаратами формально не досліджували, взаємодії in vitro з препаратами, які добре зв’язуються з протеїнами, такими як еритроміцин, дифенгідрамін, пропранолол, пропафенон, фенітоїн, саліцилати, сульфаметоксазол і натрію вальпроат, не мали негативного впливу на зв’язування доцетакселу з протеїнами. Крім того, дексаметазон не впливав на зв’язування з протеїнами доцетакселу. Доцетаксел не впливав на зв’язування дигітоксину.

Кліренс доцетакселу в комбінації з цисплатином або карбоплатином не відрізнявся від такого при монотерапії. Фармакокінетичний профіль цисплатину, що застосовується протягом короткого курсу після інфузії доцетакселу, не відрізняється від такого при застосуванні цисплатину у монотерапії.

Особливості застосування

Рекомендована премедикація для попередження реакцій гіперчутливості у випадку раку молочної залози та недрібноклітинного раку легені, що полягає в застосуванні перорально (внутрішньо) глюкокортикостероїдного гормону, наприклад дексаметазону, по 16 мг на добу (тобто по 8 мг двічі на добу) протягом 3 днів, починаючи за 1 день до застосування доцетакселу (якщо немає протипоказань), що може знизити частоту і тяжкість затримки рідини, а також зменшити виразність реакцій підвищеної чутливості. У випадку раку простати премедикація передбачає пероральний прийом дексаметазону в дозах по 8 мг за 12 годин, 3 години та 1 годину до інфузії доцетакселу. Розчин для інфузій потрібно використати протягом 8 годин при кімнатній температурі (не вище 25 °C).

Гематологія

Нейтропенія — найчастіша побічна реакція доцетакселу. Число нейтрофілів досягає найнижчого рівня в середньому на 7-й день, а у хворих, які попередньо пройшли інтенсивне лікування, — навіть раніше. Частий контроль повної картини крові слід проводити всім хворим, які отримують доцетаксел. Лікування доцетакселом можна відновлювати, коли число нейтрофілів буде рівним або перевищить 1500 /мм³.

У випадку тяжкої нейтропенії (<500 /мм³ протягом 7 і більше днів) під час курсу терапії доцетакселом під час наступних курсів лікування рекомендується знизити дозу або застосувати відповідне симптоматичне лікування.

У випадку лікування хворих комбінацією доцетакселу із цисплатином і 5-фторурацилом (5-ФУ) фебрильна нейтропенія та нейтропенічні інфекції розвивалися рідше, якщо хворі застосовували Г-КСФ з профілактичною метою. Хворим, які одержують 5-ФУ, слід проводити профілактику за допомогою Г-КСФ для зниження ризику розвитку ускладненої нейтропенії (фебрильна нейтропенія, пролонгована нейтропенія або нейтропенічна інфекція). Слід проводити ретельний моніторинг стану хворих, які перебувають на лікуванні 5-ФУ.

Реакції гіперчутливості

Пацієнти, які застосовують доцетаксел, потребують особливого нагляду з приводу реакцій гіперчутливості, особливо під час першої та другої інфузій. Реакції гіперчутливості можуть виникнути в перші хвилини інфузії доцетакселу. Тому всі засоби, необхідні для лікування гіпотензії та бронхоспазму, повинні бути доступні. У випадку розвитку реакції гіперчутливості такі легкі симптоми, як гіперемія або місцеві шкірні реакції, не потребують відміни лікування. Тоді як тяжкі реакції, наприклад виражена артеріальна гіпотензія, бронхоспазм або генералізоване висипання/еритема, потребують негайного припинення введення доцетакселу і застосування відповідного лікування. Не можна знову лікувати доцетакселом хворих, у яких спостерігалася тяжка реакція гіперчутливості.

Шкірні реакції

Місцеві шкірні реакції на кінцівках (долоні та підошви стоп) з набряком і з подальшою десквамацією потребують нагляду. Зареєстровано тяжкі симптоми, наприклад висипання з подальшою десквамацією, що призводять до переривання або відміни лікування доцетакселом.

Затримка рідини

Хворі з тяжкою формою затримки рідини, наприклад плевральним випотом, перикардіальним випотом і асцитом, підлягають ретельному моніторингу.

Респіраторні розлади

Повідомлялося про випадки гострого респіраторного дистрес-синдрому, інтерстиційної пневмонії/пневмоніту, інтерстиційного захорювання легень, фіброзу легень та дихальної недостатності, які можуть бути летальними. У пацієнтів, які отримували супутню променеву терапію, спостерігалися випадки променевого пневмоніту.

При виникненні нових легеневих симптомів або посиленні вже існуючих необхідно забезпечити пильний нагляд за пацієнтом, невідкладне обстеження та належне лікування. До встановлення діагнозу терапію доцетакселом рекомендується припинити. Раннє застосування засобів підтримувальної терапії може допомогти покращити стан пацієнта. Слід ретельно оцінити користь від поновлення терапії доцетакселом.

Хворі з печінковою недостатністю

Пацієнти, які застосовували 100 мг/м² доцетакселу як монотерапію і у яких рівні трансаміназ у 1,5 разу перевищували верхню межу норми (ВМН), а рівень лужної фосфатази у 2,5 разу перевершував ВМН, мали підвищений ризик виникнення тяжких побічних реакцій, таких як летальні інтоксикації, включаючи випадки сепсису і шлунково-кишкових кровотеч, фебрильної нейтропенії, інфекцій, тромбоцитопенії, стоматиту і астенії.

Тому рекомендована доза доцетакселу для таких хворих з підвищеним рівнем показників функції печінки (ПФП) становить 75 мг/м². ПФП слід вимірювати до початку лікування і перед кожним черговим циклом.

Для пацієнтів з підвищеним вмістом білірубіну і/або збільшеною активністю трансаміназ (>3,5 ВМН) у поєднанні з підвищенням рівня лужної фосфатази у 6 разів та вище немає жодних рекомендацій щодо зменшення дози, але препарат можна застосовувати лише за життєвими показаннями.

Комбінація із цисплатином і 5-фторурацилом для лікування аденокарциноми шлунка: із базисного клінічного дослідження були виключені хворі з показниками АЛТ і АСТ, що були у 1,5 разу вище ВМН, показниками лужної фосфатази, що у 2,5 разу перевищували ВМН, і підвищеним рівнем білірубіну. Для таких хворих немає жодних рекомендацій щодо зменшення дози, але препарат можна застосовувати лише за життєвими показаннями. Даних про дозування доцетакселу в комбінації з іншими препаратами для хворих з порушенням функції печінки немає.

Хворі з нирковою недостатністю

Немає даних про лікування доцетакселом хворих з тяжким порушенням функції нирок.

Нервова система

Розвиток тяжкої периферичної нейротоксичності потребує зниження дози. Оскільки доцетаксел містить етанол (400 мг етанолу у 1 мл концентрату), слід розглянути можливість впливу на центральну нервову систему та інші ефекти.

Кардіотоксична дія

Серцева недостатність спостерігається у хворих, які застосовують доцетаксел у комбінації з трастузумабом, особливо після хіміотерапії, що включала антрациклін (доксорубіцин або епірубіцин). Недостатність може бути середнього або тяжкого ступеня та призводити до летального наслідку.

При плануванні лікування доцетакселом в комбінації з трастузумабом необхідно проводити попереднє обстеження вихідного стану серцевої діяльності. Надалі необхідно проводити моніторинг функції серця (наприклад, кожні 3 місяці) з метою виявлення хворих, схильних до порушення серцевої діяльності. Подробиці подано в інструкції для застосування трастузумабу.

Інші

Контрацепція необхідна протягом усього періоду лікування та після нього протягом не менше 3 місяців.

Етанол

Доцетаксел містить 400 мг етанолу в 1 мл концентрованого розчину. Це може бути небезпечним для пацієнтів, які страждають від алкоголізму, також це слід мати на увазі при застосуванні дітям та пацієнтам групи високого ризику, таким як пацієнти із захворюваннями печінки або з іншими хворобами, що впливають на центральну нервову систему (наприклад з епілепсією). Кількість алкоголю в цьому лікарському засобі може змінювати дію інших ліків.

Додаткові застереження щодо ад’ювантної терапії раку молочної залози

Ускладнена нейтропенія

У випадку ускладненої нейтропенії (пролонгована нейтропенія, фебрильна нейтропенія або інфекційні захворювання) може потребуватися застосування гранулоцитарного колонієстимулювального фактора і зниження дози доцетакселу.

Реакції з боку травного тракту

Такі симптоми, як біль у животі, чутливість та болісність живота при пальпації, гарячка, діарея (на тлі нейтропенії чи без неї), можуть бути проявами серйозної гастроінтестинальної токсичності і вимагають негайного обстеження та лікування.

Застійна серцева недостатність

Під час лікування та після нього потрібен нагляд за хворими з симптомами застійної серцевої недостатності.

Лейкемія

Імовірність розвитку гострої мієлоїдної лейкемії у жінок, які застосовують доцетаксел, доксорубіцин і циклофосфамід, порівнянна з такою при інших режимах лікування, які включають антрациклін/циклофосфамід.

Пацієнти з метастазами в 4 або більше лімфатичні вузли

У проміжному аналізі співвідношення користь/ризик для TAC у пацієнтів, які мають метастази в 4 або більше лімфатичні вузли, повністю не з’ясоване.

Літній вік

Немає даних про застосування доцетакселу в комбінації з доксорубіцином і циклофосфамідом для хворих віком від 70 років.

Застосування у період вагітності або годування груддю.

Даних про застосування доцетакселу вагітним жінкам немає. Було показано, що доцетаксел має ембріотоксичну і фетотоксичну дію у кроликів та пацюків і знижує фертильність у пацюків. Подібно до інших цитотоксичних препаратів доцетаксел може заподіяти шкоду плоду при призначенні його вагітним жінкам. Тому доцетаксел не можна призначати у період вагітності. Жінкам репродуктивного віку, які застосовують доцетаксел, слід рекомендувати запобігати вагітності, а у випадку її виникнення негайно повідомити про це лікаря.

Доцетаксел є ліпофільною речовиною, однак невідомо, чи проникає він у грудне молоко. Через можливий розвиток побічних реакцій у немовлят слід припинити годування груддю під час лікування доцетакселом.

Здатність впливати на швидкість реакції при керуванні автотранспортом або іншими механізмами.

Немає даних стосовно впливу доцетакселу на здатність керувати автомобілем або працювати з іншими механізмами. Доцетаксел містить 400 мг етанолу в 1 мл концентрату. У високих дозах (7,5 мл концентрату (150 мг доцетакселу) містить 3 г етанолу) кількість алкоголю може знизити здатність керувати автомобілем або іншими механізмами.

При застосуванні комбінації доксорубіцину і доцетакселу кліренс доцетакселу збільшувався. Обмежені дані, отримані в ході одного неконтрольованого дослідження, давали змогу припустити взаємодію між доцетакселом і карбоплатином. При комбінації з доцетакселом кліренс карбоплатину був приблизно на 50% більшим за величини, про які раніше повідомляли при монотерапії карбоплатином.

При призначенні в комбінації доцетаксел не впливає на кліренс доксорубіцину і плазмовий рівень доксорубіцинолу (метаболіт доксорубіцину). Фармакокінетичні параметри доцетакселу, доксорубіцину та циклофосфаміду не змінювалися при одночасному застосуванні.

Клінічне дослідження I фази, в ході якого вивчали взаємні впливи на фармакокінетику капецитабіну і доцетакселу, показало відсутність впливу капецитабіну на фармакокінетику доцетакселу та відсутність впливу доцетакселу на фармакокінетику важливого метаболіту капецитабіну 5′-ДФУР.

Комбіноване застосування доцетакселу, цисплатину та 5-фторурацилу 12 хворим зі значними пухлинами не впливало на фармакокінетику жодного з цих лікарських препаратів.

Статистично значимого впливу преднізону на фармакокінетику доцетакселу не спостерігалось.

Доцетаксел містить 400 мг етанолу в 1 мл концентрату. У високих дозах (7,5 мл концентрату (150 мг) містить 3 г етанолу) кількість алкоголю може змінювати дію інших ліків.

Спосіб застосування та дози

Застосування доцетакселу слід обмежувати відділеннями, що спеціалізуються на цитотоксичній хіміотерапії, і проводити винятково під наглядом лікаря, кваліфікованого у застосуванні протиракової хіміотерапії.

Для попередження реакцій гіперчутливості, а також з метою зменшення затримки рідини всім хворим до застосування препарату доцетаксел рекомендована премедикація. Рекомендовано застосовувати кортикостероїди, наприклад дексаметазон у дозі 16 мг на добу (по 8 мг 2 рази на добу) внутрішньо протягом 3 діб: напередодні, у день інфузії та наступного дня після інфузії доцетакселу.

Для лікування раку передміхурової залози, враховуючи супутнє застосування преднізону або преднізолону, рекомендований режим премедикації — пероральне застосування дексаметазону 8 мг за 12 годин, 3 години та 1 годину до внутрішньовенної інфузії доцетакселу.

Для лікування раку молочної залози та недрібноклітинного раку легені, якщо немає протипоказань, можна застосовувати премедикацію, що полягає в пероральному прийомі кортикостероїду, такого як дексаметазон, 16 мг/добу (8 мг 2 рази на добу) протягом 3 днів, починаючи за 1 день до інфузії доцетакселу.

Для зменшення ризику гематотоксичності можна профілактично застосовувати Г-КСФ (гранулоцитарний колонієстимулювальний фактор).

Доцетаксел застосовують шляхом внутрішньовенної інфузії тривалістю 1 година кожні 3 тижні.

Монотерапія

Рак молочної залози: доцетаксел застосовують у дозі 100 мг/м² шляхом внутрішньовенної інфузії тривалістю 1 година з інтервалом 3 тижні.

Недрібноклітинний рак легені: доцетаксел застосовують у дозі 75 мг/м² шляхом внутрішньовенної інфузії тривалістю 1 година кожні 3 тижні.

Комбінована терапія.

Рак молочної залози.

1. При комбінації з доксорубіцином (у дозі 50 мг/м²) доцетаксел застосовують у дозі 75 мг/м² шляхом внутрішньовенної інфузії тривалістю 1 година з інтервалом 3 тижні як терапію першої лінії.

2. Доцетаксел застосовують у дозі 75 мг/м² шляхом внутрішньовенної інфузії тривалістю 1 година з інтервалом 3 тижні при комбінації з капецитабіном у дозі 1250 мг/м² двічі на добу (протягом 30 хв після їди) впродовж 2 тижнів з подальшою однотижневою перервою.

Для визначення дози капецитабіну відповідно до площі поверхні тіла зверніться до інструкції для медичного застосування капецитабіну.

3. При ад’ювантному лікуванні операбельного раку молочної залози з ураженням лімфатичних вузлів рекомендована доза доцетакселу становить 75 мг/м², яку застосовують шляхом внутрішньовенної інфузії тривалістю 1 година після застосування доксорубіцину (у дозі 50 мг/м²) і циклофосфаміду (у дозі 500 мг/м²), кожні 3 тижні протягом 6 циклів.

4. Доцетаксел застосовують у дозі 100 мг/м² шляхом внутрішньовенної інфузії тривалістю 1 година з інтервалом 3 тижні при комбінації з трастузумабом, який призначають щотижня.

Недрібноклітинний рак легені.

Рекомендований режим хіміотерапії: доцетаксел застосовують у дозі 75 мг/м², одразу після чого вводять цисплатин (у дозі 75 мг/м²) протягом 30–60 хв. Для лікування пацієнтів, у яких раніше хіміотерапія препаратами на основі платини не була успішною, рекомендована монотерапія доцетакселом у дозі 75 мг/м².

Андрогенонезалежний метастазуючий рак передміхурової залози.

У комбінації з преднізоном або преднізолоном у дозі 5 мг перорально двічі на добу щоденно. Доцетаксел застосовують у дозі 75 мг/м² шляхом внутрішньовенної інфузії тривалістю 1 година з інтервалом 3 тижні.

Аденокарцинома шлунка.

Рекомендована доза доцетакселу становить 75 мг/м² шляхом внутрішньовенної інфузії тривалістю 1 година, після цього призначають 75 мг/м² цисплатину шляхом внутрішньовенної інфузії тривалістю 1–3 години (обидві інфузії призначають тільки в перший день). Після цих інфузій призначають 750 мг/м²/добу 5-фторурацилу шляхом безперервної 24-годинної інфузії протягом 5 днів, починаючи з моменту закінчення інфузії цисплатину. Лікування повторюють з інтервалом 3 тижні. Слід проводити премедикацію антиеметичними засобами та відповідну гідратацію перед введенням цисплатину. З профілактичною метою необхідно призначати Г-КСФ для зниження ризику розвитку гематологічної токсичності (див. також підрозділ «Корекція дози під час лікування»).

Рак голови та шиї.

Пацієнтам показана премедикація протиблювотними препаратами та відповідна регідратація (до і після застосування цисплатину). Для зменшення ризику гематотоксичності можна профілактично застосовувати Г-КСФ. Усі пацієнти, які знаходились на радіотерапії та супутньо застосовували доцетаксел, з профілактичною метою приймали антибіотики.

Індукційна хіміотерапія, що супроводжується радіотерапією.

Для індукованого лікування неоперабельних пацієнтів з місцевопрогресуючою сквамозною карциномою у ділянці голови та шиї рекомендована доза доцетакселу становить 75 мг/м², яку застосовують шляхом внутрішньовенної інфузії тривалістю 1 година, після якої призначають 75 мг/м² цисплатину шляхом внутрішньовенної інфузії тривалістю 1–3 години (обидві інфузії призначають тільки в перший день); одразу після закінчення введення цисплатину застосовують 750 мг/м²/добу 5-фторурацилу шляхом безперервної інфузії протягом 5 днів. Це лікування повторюють з інтервалом 3 тижні 4 рази. Після хіміотерапії пацієнти повинні отримувати радіотерапію.

Слід проводити премедикацію протиблювотними засобами та відповідну гідратацію (до і після введення цисплатину).

Індукційна хіміотерапія, що супроводжується хіміорадіотерапією.

Для індукованого лікування неоперабельних пацієнтів з місцевопрогресуючою сквамозною карциномою у ділянці голови та шиї (технічно неоперабельною у зв’язку з бажанням зберегти орган) рекомендована доза доцетакселу становить 75 мг/м², яку застосовують шляхом внутрішньовенної інфузії тривалістю 1 година, після якої застосовують 100 мг/м² цисплатину шляхом внутрішньовенної інфузії тривалістю від 30 хв до 3 годин (обидві інфузії призначають тільки в перший день). Одразу після цього застосовують 1000 мг/м²/добу 5-фторурацилу шляхом безперервної інфузії з 1 по 4 день. Це лікування повторюють з інтервалом 3 тижні протягом 5 циклів. Після хіміотерапії пацієнти повинні отримувати хіміорадіотерапію.

Коригування доз цисплатину та 5-фторурацилу подано в інструкціях для цих препаратів.

Тривалість лікування.

Тривалість лікування визначає лікар-онколог на підставі оцінки ефективності і переносимості препарату. Загалом лікування доцетакселом продовжують стільки, скільки спостерігається об’єктивний клінічний ефект у вигляді ремісії або стабілізації захворювання. Якщо виявляються об’єктивні дані, що свідчать про прогресування захворювання, або неприйнятні побічні ефекти, лікування доцетакселом слід припинити.

Корекція дози під час лікування.

Доцетаксел слід вводити пацієнтам з показником кількості нейтрофілів більше ніж 1500/мм³.

У пацієнтів з фебрильною пропасницею, а також у випадках, коли кількість нейтрофілів менше ніж 500/мм³ утримується більше 1 тижня після інфузії, при виражених реакціях з боку шкіри або при значній периферичній нейропатії дозу необхідно зменшити зі 100 мг/м² до 75 мг/м² або з 75 мг/м² до 60 мг/м².

Пацієнтам, які отримували першу дозу доцетакселу 75 мг/м² у комбінації з цисплатином або карбоплатином і в яких зниження кількості тромбоцитів за час попередніх курсів хіміотерапії було менше ніж 25 000/мм³ (з цисплатином) і менше ніж 75 000 (з карбоплатином), а також пацієнтам, які мають в анамнезі нейтропенію з пропасницею, пацієнтам з тяжкими проявами негематологічної токсичності доза доцетакселу під час наступних курсів хіміотерапії повинна бути зменшена до 65 мг/м².

Якщо після зменшення дози до 60 мг/м² побічні ефекти знову виникають, лікування слід припинити. Пацієнти, які отримують ад’ювантну терапію з приводу раку молочної залози, які страждають на фебрильну нейропенію, в усіх наступних циклах лікування повинні отримувати Г-КСФ. Пацієнтам, у яких це явище не минає, слід продовжувати застосування Г-КСФ і зменшити дозу доцетакселу до 60 мг/м².

У комбінації з капецитабіном:

• для зміни дози капецитабіну — див. інструкцію для медичного застосування капецитабіну;
• для пацієнтів з першим виявленням токсичності 2-го ступеня, який утримується на момент наступного лікування доцетакселом/капецитабіном, відкласти лікування до зменшення симптомів виявлення токсичності до ступеня 0–1, після чого відновити призначення в дозі, яка становить 100% від рекомендованої;
• для пацієнтів з другим виявленням токсичності 2-го ступеня або з першим виявленням токсичності 3-го ступеня у будь-який момент під час циклу лікування відкласти лікування до зменшення симптомів виявлення токсичності до ступеня 0–1, потім відновити лікування доцетакселом 55 мг/м²;
• при будь-яких подальших виявленнях токсичності або будь-яких виявленнях токсичності 4-го ступеня слід припинити застосування доцетакселу.

Коригування дози трастузурабу подано в інструкції для препарату.

У комбінації з цисплатином та 5-фторурацилом.

Якщо, незважаючи на застосування Г-КСФ, має місце епізод фебрильної нейтропенії, пролонгованої нейтропенії або пов’язаної з нейтропенією інфекції, дозу доцетакселу слід знизити з 75 мг/м² до 60 мг/м². При розвитку подальших епізодів ускладненої нейтропенії дозу доцетакселу слід знизити з 60 мг/м² до 45 мг/м². У випадку тромбоцитопенії 4-го ступеня дозу доцетакселу слід знизити з 75 мг/м² до 60 мг/м². Проведення наступних циклів терапії доцетакселом припустиме лише за умови, якщо число нейтрофілів перевищить 1500/мм³, а число тромбоцитів перевищить рівень 100 000/мм³. Лікування слід припинити, якщо симптоми токсичності не зникають.

Коригування рекомендованих доз у випадку гастроінтестинальних явищ токсичності у хворих, які одержують доцетаксел у комбінації з цисплатином та 5-фторурацилом (5-ФУ).

Токсичність	Зміна дози
Пронос 3-го ступеня	Перший епізод: знизити 5-ФУ на 20%. Другий епізод: знизити дозу доцетакселу на 20%.
Пронос 4-го ступеня	Перший епізод: знизити дози доцетакселу і 5-ФУ на 20%. Другий епізод: припинити лікування.
Стоматит (мукозит) 3-го ступеня	Перший епізод: знизити 5-ФУ на 20%. Другий епізод: виключити тільки 5-ФУ з усіх наступних циклів. Третій епізод: знизити дозу доцетакселу на 20%.
Стоматит (мукозит) 4-го ступеня	Перший епізод: виключити тільки 5-ФУ з усіх наступних циклів. Другий епізод: знизити дозу доцетакселу на 20%.