Все аптеки Украины
Киев (адрес не указан)
Лікарські препаратиРанекса® (Ranexa®)

Ранекса® (Ranexa®) Лікарські препарати

  • Інструкція
  • Ціни
  • Карта
  • Аналоги
  • Діагнози
Ранекса<sup>&reg;</sup> (Ranexa<sup>&reg;</sup>)

Ранекса інструкція із застосування

Фармакологічні властивості

фармакодинаміка
Механізм дії ранолазину значною мірою залишається невідомим. Ранолазин може чинити деяку антиангінальну дію шляхом пригнічення пізнього потоку іонів натрію в клітини міокарда. Це знижує внутрішньоклітинне накопичення натрію і, відповідно, зменшує надлишок внутрішньоклітинних іонів кальцію. Ранолазин за рахунок зниження пізнього потоку іонів натрію зменшує внутрішньоклітинний іонний дисбаланс при ішемії. Це зниження надлишку внутрішньоклітинного кальцію буде сприяти розслабленню міокарда і, таким чином, знижувати діастолічне напруження лівого шлуночка. Клінічні докази гальмування пізнього натрієвого потоку ранолазином проявлялися значним скороченням інтервалу Q–Tc та покращенням діастолічної релаксації, що було виявлено під час відкритого дослідження за участю 5 пацієнтів із синдромом подовженого інтервалу Q–T (особи із синдромом LQT3, у яких виявлено мутацію гена SCN5A ΔKPQ). Ці ефекти препарату не залежать від зміни ЧСС, АТ або від розширення кровоносних судин.
Фармакодинамічна дія
Вплив на гемодинаміку. Проведені клінічні дослідження засвідчили, що у хворих, які застосовували ранолазин окремо або в поєднанні з іншими антиангінальними лікарськими засобами, спостерігалося зниження середньої ЧСС (<2 уд./хв) та середнього систолічного АТ (<3 мм рт. ст.).
Ефекти, що виявляються при ЕКГ). У хворих, які застосовували препарат Ранекса®, спостерігалося подовження інтервалу Q–Tc, що залежало від дози та концентрації в плазмі крові (приблизно 6 мс при застосуванні 1000 мг 2 рази на добу), зниження амплітуди зубця Т та в деяких випадках — двогорбі зубці Т. Вважається, що цей вплив ранолазину на характеристики ЕКГ є результатом пригнічення швидкого ректифікаційного калієвого потоку, що подовжує шлуночковий потенціал дії, а також пригнічення пізнього натрієвого потоку, що скорочує шлуночковий потенціал дії.
Популяційний аналіз об’єднаних даних, отриманих у 1308 пацієнтів і здорових добровольців, показав середнє подовження Q–Tс щодо базового рівня на 2,4 мс на 1000 нг/мл ранолазину в плазмі крові. Це значення відповідає даним, отриманим у ході опорних клінічних досліджень, згідно з якими середні зміни Q–TcF порівняно з початковим рівнем (корекція за формулою Фрідерічія) після застосування дози 500 та 750 мг двічі на добу становили відповідно 1,9 і 4,9 мс. Нахил прямої був вищим у пацієнтів з клінічно значущим порушенням функції печінки.
За результатами великого дослідження (MERLIN-TIMI 36), проведеного за участю 6560 пацієнтів із гострим коронарним синдромом (нестабільна стенокардія/інфаркт міокарда без підйому сегмента ST), не було виявлено відмінностей між лікарським засобом Ранекса® та плацебо стосовно ризику смертності з усіх причин (відносний ризик при застосуванні ранолазину порівняно з плацебо становив 0,99), раптової серцевої смерті (відносний ризик при застосуванні ранолазину порівняно з плацебо становив 0,87) або частоти виникнення зареєстрованих симптоматичних аритмій (3,0 проти 3,1%).
У дослідженні MERLIN-TIMI 36 у 3162 пацієнтів, які отримували лікування лікарським засобом Ранекса® в рамках 7-денного Холтерівського спостереження, не було зафіксовано жодних проаритмічних ефектів. У пацієнтів, які отримували лікарський засіб Ранекса®, була відмічена значущо нижча частота виникнення аритмій порівняно з тими, хто отримував плацебо (80 проти 87%), включаючи шлуночкову тахікардію ≥8 ударів (5 проти 8%).
Клінічна ефективність і безпека. Клінічні дослідження продемонстрували ефективність і безпеку лікарського засобу Ранекса® при застосуванні його у якості монотерапії при хронічній стенокардії, а також при застосуванні у разі отримання недостатньої клінічної відповіді на терапію іншими лікарськими засобами, що призначають при стенокардії.
Під час ключового дослідження CARISA лікарський засіб Ранекса® додавали до терапії атенололом у дозі 50 мг 1 раз на добу або амлодипіном у дозі 5 мг 1 раз на добу, або дилтіаземом у дозі 180 мг 1 раз на добу. 823 пацієнти (23% жінок) було рандомізовано в групи, які отримували протягом 12 тиж лікарський засіб Ранекса® по 750 мг двічі на добу, по 1000 мг двічі на добу або плацебо. Лікарський засіб Ранекса® показав ефективність, що перевищувала ефективність плацебо щодо подовження часу фізичних навантажень, які переносилися, протягом 12 тиж при застосуванні в обох досліджуваних дозах, що використовувалися як додаткова терапія. Проте не було відмічено різниці у тривалості фізичних навантажень, що переносилися, між двома дозуваннями (24 с порівняно з плацебо; p≤0,03).
При застосуванні лікарського засобу Ранекса® значно зменшилася кількість нападів стенокардії протягом тижня та потреба в застосуванні нітрогліцерину короткої дії порівняно з такими при прийомі плацебо. Толерантність до ранолазину під час лікування не розвинулася, та не було відмічено підвищення частоти нападів стенокардії після різкого припинення застосування лікарського засобу. Покращення щодо тривалості навантажень, які переносилися, у жінок становило близько 33% від показника, який спостерігався у чоловіків, при застосуванні дози 1000 мг двічі на добу. Проте і у чоловіків, і у жінок спостерігалося однакове зниження частоти нападів стенокрадії та застосування нітрогліцерину. З огляду на залежність побічних ефектів від дози та на подібну ефективність при призначенні доз 750 та 1000 мг двічі на добу, рекомендована максимальна доза становить 750 мг двічі на добу.
Під час другого дослідження ERICA лікарський засіб Ранекса® було додано до лікування амлодипіном у дозі 10 мг 1 раз на добу (максимальна рекомендована доза). 565 пацієнтів були рандомізовані в групи, які застосовували лікарський засіб Ранекса® у початковій дозі 500 мг двічі на добу чи плацебо протягом 1 тиж, а потім — у дозі 1000 мг двічі на добу або плацебо протягом 6 тиж на додаток до одночасного лікування амлодипіном у дозі 10 мг 1 раз на добу. Крім того, 45% досліджуваної популяції також приймали нітрати тривалої дії. При застосуванні лікарського засобу Ранекса® було досягнуто значущого зниження кількості нападів стенокардії на тиждень (р=0,028) та потреби в застосуванні нітрогліцерину короткої дії (р=0,014) порівняно з такими при прийомі плацебо. Як середня кількість нападів стенокардії, так і кількість прийнятих таблеток нітрогліцерину зменшилися орієнтовно на 1 одиницю в тиждень.
У дослідженні MARISA — основному випробуванні, присвяченому визначенню оптимальної дози, — ранолазин застосовували як монотерапію. 191 пацієнта було рандомізовано у групи, які отримували лікарський засіб Ранекса® у дозі 500 мг двічі на добу, 1000 мг двічі на добу, 1500 мг двічі на добу і плацебо: кожен із лікарських засобів протягом 1 тиж за перехресною схемою. Лікарський засіб Ранекса® продемонстрував значущу перевагу порівняно з плацебо стосовно подовження часу фізичних навантажень, які переносилися, часу до нападу стенокардії та часу до появи депресії сегмента ST на 1 мм для всіх досліджуваних доз; було зафіксовано залежність «доза — ефект». Порівняно із застосуванням плацебо збільшення тривалості фізичних навантажень було статистично значущим у разі застосування ранолазину в усіх трьох дозах і становило від 24 с при дозі 500 мг двічі на добу до 46 с при дозі 1500 мг двічі на добу, демонструючи дозозалежний ефект. У цьому дослідженні тривалість фізичних навантажень була найбільшою в групі прийому дози 1500 мг; однак при цьому спостерігалося непропорційне посилення побічних реакцій. Тому доза 1500 мг двічі на добу була виключена з подальшого дослідження.
За результатами великого дослідження з жорсткими кінцевими точками (MERLIN-TIMI 36), проведеного за участю 6560 пацієнтів з гострим коронарним синдромом (нестабільна стенокардія/інфаркт міокарда без підйому сегмента ST), не було виявлено відмінностей між лікарським засобом Ранекса® та плацебо стосовно ризику смерті з усіх причин (співвідношення ризику при застосуванні ранолазину до ризику при застосуванні плацебо становило 0,99), раптової смерті у зв’язку із серцевими захворюваннями (співвідношення ризику при застосуванні ранолазину до ризику при застосуванні плацебо становило 0,87) або частоти виникнення аритмій, симптоми яких були задокументовані (3,0 проти 3,1%) при додаванні до стандартної медикаментозної терапії (включаючи блокатори β-адренорецепторів, блокатори кальцієвих каналів, нітрати, антиагреганти, лікарські засоби для зниження рівня ліпідів та інгібітори АПФ). Приблизно у половини пацієнтів у дослідженні MERLIN-TIMI 36 відмічали стенокардію в анамнезі. Результати показують, що тривалість фізичних навантажень, які переносилися, збільшилася на 31 с у пацієнтів, які застосовували ранолазин, порівняно з пацієнтами, що отримували плацебо (р=0,002). Сіетлський опитувальник для хворих на стенокардію показав значущий вплив ранолазину на деякі параметри, включаючи частоту нападів стенокардії (р<0,001), порівняно з плацебо.
У контрольовані клінічні дослідження було включено лише невелику групу пацієнтів, які не належать до європеоїдної раси, тому висновки щодо ефективності та безпеки застосування лікарського засобу для цієї групи пацієнтів не можуть бути зроблені.
У ІІІ фазі подвійно сліпого плацебо-контрольованого клінічного дослідження (RIVER-PCI), орієнтованого на досягнення кінцевих точок, за участю 2604 пацієнтів віком ≥18 років, у яких в анамнезі відмічали хронічну стенокардію та неповну реваскуляризацію після черезшкірного коронарного втручання, дозу було підвищено до 1000 мг двічі на добу. У первинній складовій кінцевої точки (час до перших ознак реваскуляризації під впливом ішемії чи госпіталізації, що пов’язана з ішемією, яка не супроводжувалася реваскуляризацією) не було виявлено статистично значущої різниці між групою, яка приймала ранолазин (26,2%), та групою, яка отримувала плацебо (28,3%), співвідношення ризику 0,95, 95% ДІ 0,82–1,10, p=0,48. Ризик летальності з усіх причин, смерті через серцево-судинні захворювання, виникнення тяжких небажаних серцево-судинних явищ (МАСЕ), госпіталізації з причини серцевої недостатності був схожим у всіх групах; однак тяжкі небажані серцево-судинні явища частіше спостерігалися у пацієнтів віком ≥75 років, які отримували ранолазин, порівняно з пацієнтами групи плацебо (17,0 проти 11,3% відповідно); окрім того, спостерігалося значне підвищення смертності з усіх причин у пацієнтів віком ≥75 років (9,2 проти 5,1%, р=0,074).
Фармакокінетика. Після перорального застосування Ранекса® Cmax ранолазину в плазмі крові, як правило, спостерігається через 2–6 год. При застосуванні 2 рази на добу рівноважний стан, як правило, досягається протягом 3 діб.
Всмоктування. Середня абсолютна біодоступність ранолазину після перорального застосування таблеток з негайним вивільненням становить 35–50% з високим ступенем індивідуальної варіативності. Дія лікарського засобу Ранекса® посилюється залежно від дози. При підвищенні дози з 500 до 1000 мг 2 рази на добу спостерігається 2,5–3-разове підвищення AUC у рівноважному стані.
У фармакокінетичному дослідженні за участю здорових добровольців рівноважна концентрація Cmax становила в середньому приблизно 1770 (SD 1040) нг/мл, у рівноважному стані AUC0–12 становила в середньому 13 700 (SD 8290) нг×год/мл після застосування лікарського засобу по 500 мг двічі на добу. Прийом їжі не впливає на швидкість та повноту всмоктування ранолазину.
Розподіл. Приблизно 62% ранолазину зв’язується з протеїнами плазми крові, переважно з α1-кислим глікопротеїном і слабо — з альбуміном. Середній об’єм розподілу в рівноважному стані (Vss) становить приблизно 180 л.
Виведення. Ранолазин виводиться головним чином метаболічним шляхом. Менше 5% дози виділяється із сечею і калом у незміненому вигляді. Після перорального застосування одноразової дози 500 мг міченого радіоактивним вуглецем [14C] ранолазину у здорових добровольців 73% радіоактивності визначається в сечі та 25% — у калі. Кліренс ранолазину залежить від дози і знижується при її підвищенні. T½ становить приблизно 2–3 год після в/в введення. Термінальний T½ у рівноважному стані після перорального застосування ранолазину становить приблизно 7 год внаслідок обмеженої швидкості абсорбції.
Біотрансформація. Ранолазин зазнає швидкої та масштабної метаболізації. У молодих здорових дорослих після одноразового перорального застосування 500 мг [14C]-ранолазину приблизно 13% радіоактивності виявляється в плазмі крові.
Велика кількість метаболітів виявлена в плазмі крові людини (47 метаболітів), сечі (>100 метаболітів) та калі (25 метаболітів). Визначено 14 основних метаболічних шляхів, серед яких О-деметилювання та N-деалкілування є найважливішими. Дослідження, проведені in vitro з використанням мікросом людської печінки, засвідчили, що ранолазин метаболізується головним чином CYP 3A4, а також CYP 2D6. При застосуванні 500 мг ранолазину 2 рази на добу у людей з недостатньою активністю CYP 2D6 (повільні метаболізатори) показник AUC перевищує аналогічний у людей з нормальною активністю CYP 2D6 (швидкі метаболізатори) на 62% . Відповідна різниця для дози 1000 мг двічі на добу становила 25%.
Особливі групи пацієнтів. Вплив різних факторів на фармакокінетичні параметри ранолазину було оцінено в популяційному фармакокінетичному дослідженні за участю 928 пацієнтів зі стенокардією та здорових осіб.
Вплив статі. Стать не має ніякого клінічного впливу на фармакокінетичні параметри.
Пацієнти літнього віку. Лише один вік не має ніякого клінічного впливу на фармакокінетичні параметри, однак у хворих літнього віку можливе посилення дії ранолазину через вікове зниження функції нирок.
Маса тіла. В осіб з масою тіла 40 кг вплив ранолазину приблизно в 1,4 раза більший, ніж у осіб з масою тіла 70 кг.
Застійна серцева недостатність (ЗСН). ЗСН III–IV класу за NYHA призводить до підвищення концентрації ранолазину в плазмі крові приблизно в 1,3 раза.
Ниркова недостатність. Проведені дослідження впливу ниркової функції на фармакокінетичні параметри ранолазину свідчили, що у хворих з легкою, помірною або тяжкою нирковою недостатністю показник AUC ранолазину був у середньому в 1,7–2,0 раза вищим, ніж в осіб з нормальною функцією нирок. Також виявлена значна індивідуальна варіативність величини AUC у досліджуваних осіб з нирковою недостатністю. AUC метаболітів підвищується при зниженні функції нирок. Показник AUC одного з фармакологічно активних метаболітів ранолазину у пацієнтів із тяжкою нирковою недостатністю був підвищений у 5 разів.
Під час популяційного фармакокінетичного аналізу виявлено посилення впливу ранолазину в 1,2 раза у хворих із помірною нирковою недостатністю (кліренс креатиніну — 40 мл/хв). У людей з тяжкою нирковою недостатністю (кліренс креатиніну — 10–30 мл/хв) виявлено посилення впливу ранолазину в 1,3–1,8 раза.
Вплив діалізу на фармакокінетику ранолазину не оцінювався.
Печінкова недостатність. Фармакокінетику ранолазину оцінювали у пацієнтів з печінковою недостатністю від легкого до середнього ступеня тяжкості. Дані щодо застосування ранолазину пацієнтами з тяжкою печінковою недостатністю відсутні. У пацієнтів із печінковою недостатністю легкого ступеня тяжкості величина AUC ранолазину не змінювалась, а в осіб з печінковою недостатністю середнього ступеня тяжкості величина AUC підвищувалась в 1,8 раза. У цих хворих було більш виражене збільшення інтервалу Q–T.
Діти. Фармакокінетичні параметри ранолазину у дітей (вік <18 років) не вивчалися.
Доклінічні дані з безпеки. Побічні реакції під час застосування ранолазину, що не спостерігалися у клінічних дослідженнях, але виявлялися у тварин у вигляді дії, подібної до клінічного впливу: судоми та підвищення смертності у щурів і собак при концентрації ранолазину у плазмі крові, приблизно в 3 рази вищій, ніж запропонована максимальна клінічна доза.
Дослідження хронічної токсичності у щурів показали взаємозв’язок лікування зі змінами у надниркових залозах при експозиції, що незначно перевищує аналогічний показник у клінічних пацієнтів. Цей ефект пов’язаний з підвищенням концентрації ХС в плазмі крові. Аналогічних змін у людини не виявлено. У людини не відмічено жодного впливу на адренокортикальну вісь.
У довгострокових дослідженнях канцерогенності при дозах ранолазину до 50 мг/кг маси тіла на добу (150 мг/м2 на добу) у мишей та 150 мг/кг маси тіла на добу (900 мг/м2 на добу) у щурів не спостерігалося жодного значущого підвищення частоти виникнення пухлин будь-якого типу. Ці дози становлять 0,1 та 0,8 відповідно від максимальної рекомендованої дози для людини, що дорівнює 2 г на мг/м2, і є максимально переносимими дозами для цих видів.
У самців і самок щурів пероральне введення ранолазину, що спричиняло підвищення показника AUC відповідно у 3,6 або в 6,6 раза порівняно з очікуваним у людей, не впливало на фертильність.
Дослідження ембріофетотоксичності проводили на щурах і кролях. При рівні експозиції (AUC) ранолазину в плазмі крові самки, подібному до очікуваних рівнів у людини, жодного впливу на потомство у кролів не відзначалося. У щурів при рівні експозиції (AUC) у самки, що у 2 рази перевищував очікуваний рівень у людини, не було зафіксовано жодних наслідків для потомства, але коли експозиція у самки у 7,5 раза перевищувала показники, отримані у людей, спостерігалося зменшення маси плода та ослаблення процесу осифікації. Коли експозиція у самок, які годували, в 1,3 раза перевищувала очікуваний рівень у людей, постнатальної смертності потомства не було зафіксовано, тоді як при 3-разовому перевищенні експозиції було зафіксовано постнатальну смертність і одночасно було доведено потрапляння ранолазину в молоко щурів. Жодних побічних реакцій у новонародженого потомства щурів не спостерігалося при рівнях експозиції, подібних до таких у людей.

Показання Ранекса

лікування пацієнтів зі стабільною стенокардією.

Застосування Ранекса

дорослі. Рекомендована початкова доза препарату Ранекса® становить 500 мг 2 рази на добу. Через 2–4 тиж доза за необхідності може бути підвищена до 1000 мг 2 рази на добу (див. Фармакодинаміка). Рекомендована максимальна доза становить 1000 мг 2 рази на добу. Якщо у хворого спостерігаються побічні явища, спричинені застосуванням лікарського засобу (наприклад запаморочення, нудота, блювання), то доза лікарського засобу Ранекса® може бути знижена (титрування). Лікування припиняють, якщо побічні реакції не проходять після зниження дози.
Одночасне лікування інгібіторами CYP 3A4 та інгібіторами P-gp. Ретельний підбір дози рекомендується пацієнтам, які отримують лікування помірними інгібіторами CYP 3A4 (наприклад дилтіазем, флюконазол, еритроміцин) або інгібіторами P-gp (наприклад верапаміл, циклоспорин). (див. ОСОБЛИВОСТІ ЗАСТОСУВАННЯ та ВЗАЄМОДІЯ З ІНШИМИ ЛІКАРСЬКИМИ ЗАСОБАМИ).
Одночасне застосування з потужними інгібіторами CYP 3A4 протипоказане (див. ПРОТИПОКАЗАННЯ та ВЗАЄМОДІЯ З ІНШИМИ ЛІКАРСЬКИМИ ЗАСОБАМИ).
Ниркова недостатність. Хворим з нирковою недостатністю легкого та середнього ступеня тяжкості (кліренс креатиніну — 30–80 мл/хв) рекомендується обережний підбір дози (див. ОСОБЛИВОСТІ ЗАСТОСУВАННЯ, ПОБІЧНА ДІЯ та Фармакокінетика). Ранекса® протипоказана пацієнтам із тяжкою нирковою недостатністю (кліренс креатиніну <30 мл/хв) (див. ПРОТИПОКАЗАННЯ та Фармакокінетика).
Печінкова недостатність. Хворим на печінкову недостатність легкого ступеня тяжкості рекомендується обережний підбір дози (див. ОСОБЛИВОСТІ ЗАСТОСУВАННЯ та Фармакокінетика). Ранекса® протипоказана пацієнтам із печінковою недостатністю середнього і тяжкого ступеня (див. ПРОТИПОКАЗАННЯ та Фармакокінетика).
Пацієнти літнього віку. Підбір дози для пацієнтів літнього віку слід проводити з обережністю (див. ОСОБЛИВОСТІ ЗАСТОСУВАННЯ). У літньому віці дія ранолазину може посилитися у зв’язку з можливим віковим зниженням функції нирок (див. Фармакокінетика). У хворих літнього віку відзначається підвищена частота виникнення побічних реакцій (див. ПОБІЧНА ДІЯ).
Недостатня маса тіла. Частота виникнення побічних реакцій підвищена у пацієнтів із недостатньою масою тіла (≤60 кг). Підбір дози для пацієнтів із недостатньою масою тіла має проводитися з обережністю (див. ОСОБЛИВОСТІ ЗАСТОСУВАННЯ, ПОБІЧНА ДІЯ та Фармакокінетика).
ЗСН. Підбір дози повинен проводитися з обережністю для хворих із ЗСН середнього чи тяжкого ступеня (клас III–IV за NYHA) (див. ОСОБЛИВОСТІ ЗАСТОСУВАННЯ та Фармакокінетика).
Спосіб застосування. Ранексу, таблетки пролонгованої дії, слід ковтати цілими, не подрібнюючи, не ламаючи та не розжовуючи. Лікарський засіб можна приймати з їжею або без їжі.

Протипоказання

гіперчутливість до діючої речовини або до будь-якої допоміжної речовини препарату, що зазначені у СКЛАД І ФОРМА ВИПУСКУ.
Тяжкі ниркові порушення (кліренс креатиніну <30 мл/хв) (див. ЗАСТОСУВАННЯ та Фармакокінетика).
Печінкова недостатність середнього або тяжкого ступеня (див. ЗАСТОСУВАННЯ та Фармакокінетика).
Одночасне застосування потужних інгібіторів CYP 3A4 (наприклад ітраконазол, кетоконазол, вориконазол, позаконазол, інгібітори ВІЛ-протеази, кларитроміцин, телітроміцин, нефазодон) (див. ЗАСТОСУВАННЯ та ВЗАЄМОДІЯ З ІНШИМИ ЛІКАРСЬКИМИ ЗАСОБАМИ).
Одночасне застосування антиаритмічних засобів класу Іа (наприклад хінідин) або класу III (наприклад дофетилід, соталол), крім аміодарону.

Побічна дія

побічні реакції у пацієнтів, які застосовують лікарський засіб Ранекса®, зазвичай характеризуються легким або середнім ступенем вираженості та часто розвиваються протягом перших 2 тиж лікування. Дані про побічні реакції було отримано в рамках клінічних досліджень III фази, до яких було залучено 1030 пацієнтів із хронічною стенокардією, які отримували терапію лікарським засобом Ранекса®.
Нижче наведено побічні реакції, пов’язані із застосуванням препарату, за системами організму, класами органів та абсолютною частотою. Частоту визначали таким чином: дуже часто (≥1/10), часто (≥1/100 до <1/10), нечасто (≥1/1 000 до <1/100), рідко (≥1/10 000 до <1/1 000), дуже рідко (<1/10 000).
З боку обміну речовин та харчування: нечасто — анорексія, зниження апетиту, дегідратація; рідко — гіпонатріємія.
З боку психіки: нечасто — тривога, безсоння, сплутаність свідомості, галюцинації; рідко — дезорієнтація.
З боку нервової системи: часто — запаморочення, головний біль; нечасто — загальмованість, непритомність, гіпестезія, сонливість, тремор, постуральне запаморочення, парестезія; рідко — амнезія, помутніння свідомості, втрата свідомості, порушення координації, порушення ходи, паросмія; частота невідома — міоклонія.
З боку органа зору: нечасто — розмитість зору, зорові розлади, диплопія.
З боку органа слуху та рівноваги: нечасто — головокружіння, шум у вухах; рідко — зниження слуху.
З боку судинної системи: нечасто — припливи, артеріальна гіпотензія; рідко — периферичне похолодіння, ортостатична гіпотензія.
З боку дихальної системи: нечасто — задишка, кашель, носові кровотечі (епітаксис); рідко — відчуття стискання в горлі.
З боку травної системи: часто — запори, блювання, нудота; нечасто — абдомінальний біль, сухість у роті, диспепсія, метеоризм, шлунковий дискомфорт; рідко — панкреатит, ерозивний дуоденіт, оральна гіпестезія.
З боку шкіри та підшкірно-жирової клітковини: нечасто — свербіж, гіпергідроз; рідко — ангіонабряк, алергічний дерматит, кропив’янка, холодний піт, висипання.
З боку опорно-рухового апарату та сполучної тканини: нечасто — біль у кінцівках, м’язові спазми, набряк суглобів, м’язова слабкість.
З боку нирок та сечовивідних шляхів: нечасто — дизурія, гематурія, хроматурія; рідко — ГНН, затримка сечі.
З боку репродуктивної системи та молочних залоз: рідко — еректильна дисфункція.
Системні порушення: часто — астенія; нечасто — втомлюваність, периферичні набряки.
Дані додаткових досліджень: нечасто — підвищений рівень креатиніну в крові, підвищений рівень сечовини в крові, подовження інтервалу Q–Tс, підвищення кількості тромбоцитів або лейкоцитів, зменшення маси тіла; рідко — підвищення рівня ферментів печінки.
Профіль побічних явищ у цілому схожий із профілем, отриманим під час дослідження MERLIN-TIMI 36. У цьому довгостроковому дослідженні повідомлялося також про виникнення ГНН з частотою менше 1% у пацієнтів, які отримували плацебо і ранолазин. Оцінювання, проведені стосовно пацієнтів, які можуть бути віднесені до групи підвищеного ризику виникнення побічних явищ при терапії іншими антиангінальними лікарськими засобами, наприклад пацієнтів із цукровим діабетом, серцевою недостатністю I та II класів або обструктивними захворюваннями дихальних шляхів, підтвердили, що ці стани не були пов’язані з клінічно значимими підвищеннями частоти виникнення побічних явищ.
Підвищення частоти виникнення побічних явищ спостерігалось у пацієнтів, які застосовували ранолазин під час дослідження RIVER-PCI (див. Фармакодинаміка). Під час цього дослідження пацієнти з неповною реваскуляризацією після черезшкірного коронарного втручання отримували до 1000 мг ранолазину 2 рази на добу чи плацебо протягом 70 тиж. Під час цього дослідження частіше повідомлялося про ЗСН у групі, що застосовувала ранолазин (2,2% порівняно з 1,0% у групі плацебо).
Також транзиторні ішемічні атаки траплялися частіше у пацієнтів, які застосовували 1000 мг ранолазину 2 рази на добу, порівняно з пацієнтами, які застосовували плацебо (1,0% порівняно з 0,2% відповідно); однак частота виникнення інсульту не відрізнялась у цих терапевтичних групах (1,7% у групі застосовування ранолазину порівняно з 1,5% — у групі з плацебо).
Літній вік, ниркова недостатність та недостатня маса тіла. Загалом побічні реакції виникали частіше у пацієнтів літнього віку та осіб із нирковою недостатністю, однак типи явищ у цих підгрупах були схожими з тими, що спостерігалися в загальній групі пацієнтів. У пацієнтів літнього віку (≥75 років) порівняно з молодшими хворими (<75 років) при застосуванні препарату Ранекса® (плацебо-скоригована частота) частіше відзначали такі побічні реакції, як запор (8 і 5%), нудота (6 і 3%), артеріальна гіпотензія (5 і 1%) і блювання (4 і 1% відповідно).
У пацієнтів із нирковою недостатністю легкого чи помірного ступеня тяжкості (кліренс креатиніну ≥30–80 мл/хв) порівняно із хворими з нормальною функцією нирок (кліренс креатиніну >80 мл/хв) з урахуванням плацебо-скоригованої частоти при застосуванні препарату частіше виникали запор (8 і 4%), запаморочення (7 і 5%) та нудота (4 і 2% відповідно).
Як правило, тип та частота побічних реакцій, що відзначалися у хворих із недостатньою масою тіла (≤60 кг), були схожі з подібними реакціями у хворих з більшою масою тіла (>60 кг), однак у хворих із недостатньою масою тіла плацебо-скоригована частота була вищою для таких поширених явищ, як нудота (14 та 2%), блювання (6 та 1%) та артеріальна гіпотензія (4 та 2% відповідно).
Лабораторні показники. У здорових добровольців та у хворих, які застосовували препарат Ранекса®, виявлене незначне оборотне підвищення рівня креатиніну в сироватці крові, що не має клінічної значущості. З цим явищем не була пов’язана ниркова недостатність. Дослідження ниркової функції у здорових добровольців показало зниження кліренсу креатиніну за відсутності змін швидкості клубочкової фільтрації, що відповідає гальмуванню ниркової канальцевої секреції креатиніну.
Повідомлення про можливі побічні реакції у післяреєстраційний період щодо лікарського засобу дуже важливі. Це дає змогу продовжувати спостереження за співвідношенням користь/ризик застосування лікарського засобу. До працівників охорони здоров’я звертаються із проханням повідомляти про будь-які можливі побічні реакції через національну систему повідомлень.

Особливості застосування

слід бути обережним при призначенні або підвищенні дози ранолазину хворим, у яких можливе посилення його дії, при таких станах:
• одночасне застосування інгібіторів CYP 3A4 помірної сили дії (див. ЗАСТОСУВАННЯ та ВЗАЄМОДІЯ З ІНШИМИ ЛІКАРСЬКИМИ ЗАСОБАМИ);
• одночасне застосування інгібіторів P-gp (див. ЗАСТОСУВАННЯ та ВЗАЄМОДІЯ З ІНШИМИ ЛІКАРСЬКИМИ ЗАСОБАМИ);
• печінкова недостатність легкого ступеня (див. ЗАСТОСУВАННЯ та Фармакокінетика);
• ниркова недостатність легкої або середньої тяжкості (кліренс креатиніну — 30–80 мл/хв) (див. ЗАСТОСУВАННЯ, ПОБІЧНА ДІЯ та Фармакокінетика);
• пацієнти літнього віку (див. ЗАСТОСУВАННЯ, ПОБІЧНА ДІЯ та Фармакокінетика);
• пацієнти з недостатньою масою тіла (≤60 кг) (див. ЗАСТОСУВАННЯ, ПОБІЧНА ДІЯ та Фармакокінетика);
• ЗСН середнього чи тяжкого ступеня (III–IV клас за NYHA) (див. ЗАСТОСУВАННЯ та Фармакокінетика).
У хворих, які мають кілька вищезазначених факторів, можна очікувати додаткового посилення дії. Можливе виникнення побічних реакцій, що залежать від дози. При застосуванні лікарського засобу Ранекса® у хворих із поєднанням кількох вищезазначених факторів повинен проводитися частий моніторинг побічних реакцій, а за необхідності дозу ранолазину слід знизити або припинити лікування.
Ризик посилення фармакологічної дії ранолазину, що призводить до підвищення частоти побічних реакцій у вищезазначених групах, підвищується у хворих з недостатньою активністю CYP 2D6 (хворі зі сповільненим метаболізмом) порівняно з особами з потужною активністю CYP 2D6 (хворі з прискореним метаболізмом, див. Фармакокінетика). Вищезазначені застереження розроблені з урахуванням можливого ризику для хворих зі сповільненим метаболізмом CYP 2D6 та мають враховуватися в тому разі, якщо статус метаболізму CYP 2D6 невідомий. Для хворих із прискореним метаболізмом CYP 2D6 такі застереження мають менше значення. Хворим, для яких визначений (наприклад шляхом генотипування) або відомий інтенсивний статус метаболізму CYP 2D6, Ранексу можна застосовувати з обережністю в разі наявності у пацієнта комбінації кількох вищезазначених факторів ризику.
Подовження інтервалу Q—T. Блокування IKr і подовження інтервалу Q–Tc залежать від дози ранолазину. Популяційний аналіз об’єднаних даних, отриманих під час дослідження за участю пацієнтів та здорових добровольців, показав, що залежність подовження інтервалу Q–T від концентрації лікарського засобу в плазмі крові може бути оцінено як 2,4 мс на 1000 нг/мл, що приблизно дорівнює підвищенню від 2 до 7 мс для діапазону показників концентрації ранолазину в плазмі крові при застосуванні його в дозі від 500 до 1000 мг двічі на добу. Тому потрібно бути обережним при лікуванні хворих із синдромом вродженого подовження інтервалу Q–T в анамнезі або зі спадковим подовженням інтервалу Q–T в родинному анамнезі чи з відомим набутим подовженням інтервалу Q–T, а також хворих, які отримують лікування препаратами, що впливають на тривалість інтервалу Q–Tс (див. ВЗАЄМОДІЯ З ІНШИМИ ЛІКАРСЬКИМИ ЗАСОБАМИ).
Взаємодія з лікарськими засобами. Одночасне застосування з індукторами CYP 3A4 може призвести до зниження ефективності лікарського засобу. Лікарський засіб Ранекса® не слід застосовувати пацієнтам, які отримують лікування індукторами активності CYP 3A4 (наприклад рифампіцин, фенітоїн, фенобарбітал, карбамазепін, звіробій) (див. ВЗАЄМОДІЯ З ІНШИМИ ЛІКАРСЬКИМИ ЗАСОБАМИ).
Ниркова недостатність. Ниркова функція знижується з віком, і тому важливо проводити регулярну перевірку функції нирок під час лікування ранолазином (див. ЗАСТОСУВАННЯ, ПРОТИПОКАЗАННЯ, ПОБІЧНА ДІЯ та Фармакокінетика).
Лактоза. Ранекса® 1000 містить лактозу. Лікарський засіб не слід застосовувати пацієнтам із рідкісною вродженою непереносимістю галактози, вродженою недостатністю лактази або порушенням абсорбції глюкози та галактози.
Натрій. Цей лікарський засіб містить менше 1 ммоль натрію (23 мг) на таблетку пролонгованої дії, тобто практично вільний від натрію.
Застосування у період вагітності чи годування грудьми
Вагітність. Необхідні дані про застосування ранолазину вагітними відсутні. Дослідження на тваринах виявили ембріотоксичність (див. Доклінічні дані з безпеки). Потенційний ризик для людини невідомий. Препарат Ранекса® не слід застосовувати у період вагітності, за винятком крайньої необхідності.
Годування грудьми. Невідомо, чи ранолазин проникає в грудне молоко. Наявні фармакодинамічні/токсикологічні дані досліджень на щурах свідчать про те, що ранолазин виділяється у грудне молоко (детальніше див. Доклінічні дані з безпеки). Не можна виключати ризик для дитини, яка знаходиться на грудному вигодовуванні. Препарат Ранекса® не слід застосовувати жінкам у період годування грудьми.
Фертильність. Дослідження на тваринах не виявили ніякого шкідливого впливу лікарського засобу на фертильність (див. Доклінічні дані з безпеки). Вплив ранолазину на фертильність у людини не відомий.
Діти. Не рекомендується застосовувати препарат Ранекса® у дітей (віком до 18 років) у зв’язку з недостатністю даних про безпеку та ефективність.
Здатність впливати на швидкість реакції при керуванні транспортними засобами чи роботі з іншими механізмами. Дослідження впливу Ранекси на здатність керувати транспортними засобами чи працювати з іншими механізмами не проводилися. Ранекса® може спричиняти запаморочення, розмитість зору, двоїння в очах, сплутаність свідомості, порушення координації та галюцинації (див. ПОБІЧНА ДІЯ), що може негативно вплинути на здатність керувати транспортними засобами та працювати з іншими механізмами.

Взаємодія з іншими лікарськими засобами

вплив інших лікарських засобів на ранолазин.
Інгібітори CYP 3A4 чи P-gp. Ранолазин є субстратом цитохрому CYP 3A4. Інгібітори CYP 3A4 підвищують концентрацію ранолазину в плазмі крові. З підвищенням його концентрації в плазмі крові може посилюватися прояв потенційних побічних реакцій, що залежать від дози (наприклад нудота, запаморочення). Під час лікування ранолазином одночасне застосування кетоконазолу в дозі 200 мг двічі на добу підвищує AUC ранолазину в 3,0–3,9 раза. Одночасне призначення ранолазину та потужних інгібіторів CYP 3A4 (таких як ітраконазол, кетоконазол, вориконазол, позаконазол, інгібітори ВІЛ-протеази, кларитроміцин, телітроміцин, нефазодон) протипоказане (див. ПРОТИПОКАЗАННЯ). Також потужним інгібітором CYP 3A4 є грейпфрутовий сік.
Дилтіазем (180–360 мг 1 раз на добу), помірний інгібітор CYP 3A4, підвищує залежно від дози середні рівноважні концентрації ранолазину в 1,5–2,4 раза. Для пацієнтів, які застосовують дилтіазем та інші помірні CYP 3A4 (наприклад еритроміцин, флюконазол), рекомендується ретельний та обережний підбір дози препарату Ранекса®. Можливо, знадобиться зниження дози препарату Ранекса® (див. ЗАСТОСУВАННЯ та ОСОБЛИВОСТІ ЗАСТОСУВАННЯ).
Ранолазин є субстратом P-gp. Інгібітори P-gp (наприклад циклоспорин, верапаміл) підвищують рівень ранолазину в плазмі крові. Верапаміл (120 мг тричі на добу) підвищує рівноважні концентрації ранолазину в плазмі крові у 2,2 раза. Для хворих, які застосовують інгібітори P-gp, рекомендується ретельне титрування дози препарату Ранекса®. Можливо, буде необхідне зниження дози препарату (див. ЗАСТОСУВАННЯ та ОСОБЛИВОСТІ ЗАСТОСУВАННЯ).
Індуктори CYP 3A4. Рифампіцин (600 мг 1 раз на добу) знижує значення рівноважних концентрацій ранолазину приблизно до 95%. Не слід розпочинати лікування препаратом Ранекса® під час застосування індукторів CYP 3A4 (наприклад рифампіцин, фенітоїн, фенобарбітал, карбамазепін, звіробій) (див. ОСОБЛИВОСТІ ЗАСТОСУВАННЯ).
Інгібітори CYP 2D6. Ранолазин частково метаболізується CYP 2D6, тому інгібітори цього ферменту можуть підвищувати концентрацію ранолазину в плазмі крові. Потужний інгібітор CYP 2D6 пароксетин у дозі 20 мг 1 раз на добу підвищує середні рівноважні показники концентрації ранолазину в плазмі крові в середньому в 1,2 раза (при застосуванні ранолазину по 1000 мг 2  рази на добу). Корекція дози не потрібна. При дозі ранолазину 500 мг 2 рази на добу одночасне застосування потужного інгібітора CYP 2D6 може призвести до підвищення показника AUC ранолазину приблизно на 62%.
Вплив ранолазину на інші лікарські засоби.
Ранолазин є інгібітором P-gp, який має потужність дії від середнього до високого ступеня, та є слабким інгібітором CYP 3A4, і тому може підвищувати концентрації субстратів P-gp чи CYP 3A4 у плазмі крові. Може також збільшуватися розподіл лікарських засобів, що транспортуються P-gp.
При призначенні лікарського засобу Ранекса® може бути потрібна корекція дози деяких, особливо залежних субстратів CYP 3A4 (наприклад симвастатину, ловастатину), а також субстратів CYP 3A4 з вузьким терапевтичним діапазоном (наприклад циклоспорину, такролімусу, сиролімусу, еверолімусу), оскільки Ранекса® може підвищувати концентрації вказаних лікарських засобів у плазмі.
Наявні дані свідчать, що ранолазин є слабким інгібітором CYP 2D6. Застосування Ранекси по 750 мг 2 рази на добу підвищує концентрацію метопрололу в плазмі крові в 1,8 раза, тому при їх одночасному застосуванні може посилюватися дія метопрололу або інших субстратів CYP 2D6 (наприклад пропафенону, флекаїніду; меншою мірою це стосується трициклічних антидепресантів та нейролептиків), внаслідок чого може бути потрібним зниження дози цих препаратів.
Потенціал стосовно пригнічення CYP 2B6 не оцінювався. Під час застосування Ранекси одночасно із субстратами CYP 2B6 (наприклад бупропіон, ефавіренц, циклофосфамід) рекомендується дотримуватися обережності.
Дигоксин. Є дані про підвищення концентрації дигоксину в плазмі крові в середньому в 1,5 раза при одночасному застосуванні з препаратом Ранекса®, тому необхідне проведення моніторингу рівня дигоксину на початку та при завершенні застосування препарату Ранекса®.
Симвастатин. Метаболізм та кліренс симвастатину значною мірою залежать від CYP 3A4. Застосування препарату Ранекса® по 1000 мг 2 рази на добу підвищує концентрацію в плазмі крові лактону симвастатину та симвастатинової кислоти приблизно в 2 рази. Також у рамках постмаркетингового нагляду повідомлялося про випадки рабдоміолізу у пацієнтів, які приймали препарат Ранекса® і симвастатин. Для пацієнтів, які приймають препарат Ранекса® в будь-якій дозі, доза симвастатину не повинна перевищувати 20 мг/добу.
Аторвастатин. Прийом препарату Ранекса® по 1000 мг двічі на добу підвищує Cmax і AUC аторвастатину, який приймають у дозі 80 мг 1 раз на добу, в 1,4 і в 1,3 раза відповідно і змінює Cmax і AUC метаболітів аторвастатину менше ніж на 35%. При прийомі препарату Ранекса® може бути потрібно обмеження дози аторвастатину і проведення належного клінічного спостереження.
При прийомі препарату Ранекса® може знадобитися обмеження дози інших статинів, що метаболізуються CYP 3A4 (ловастатин).
Такролімус, циклоспорин, сиролімус, еверолімус. Застосування ранолазину пацієнтам, які отримували такролімус (субстрат CYP 3A4), призводило до підвищення концентрацій останнього в плазмі крові. У разі призначення препарату Ранекса® пацієнтам, які отримують такролімус, рекомендується контролювати концентрації такролімусу в плазмі крові та в разі необхідності — коригувати дозу такролімусу. Такий контроль також рекомендований при застосуванні інших субстратів CYP 3A4 з вузьким терапевтичним діапазоном (наприклад циклоспорин, сиролімус, еверолімус).
Лікарські засоби, які транспортуються транспортувальником органічних катіонів-2 (OCT2). При застосуванні препарату Ранекса® в дозі 500 і 1000 мг 2 рази на добу пацієнтами з цукровим діабетом II типу концентрація одночасно застосованого метформіну (1000 мг 2 рази на добу) у плазмі крові підвищувалася відповідно в 1,4 і в 1,8 раза. Концентрації інших OCT2-субстратів, включаючи піндолол і вареніклін, можуть бути змінені однаковою мірою.
Існує теоретичний ризик, що при одночасному лікуванні ранолазином та іншими препаратами, що подовжують інтервал Q–Tc, може виникнути фармакодинамічна взаємодія та підвищитися можливий ризик шлункових аритмій. Наприклад, до таких препаратів належать деякі антигістамінні засоби (такі як терфенадин, астемізол, мізоластин), деякі антиаритмічні засоби (зокрема хінідин, дизопірамід, прокаїнамід), еритроміцин та трициклічні антидепресанти (наприклад іміпрамін, доксепін, амітриптилін).

Передозування

при вивченні переносимості підвищення дози препарату, що застосовується перорально хворими на стенокардію, частота виникнення запаморочення, нудоти та блювання підвищувалася залежно від дози. У дослідженнях впливу передозування при в/в введенні у здорових добровольців, крім цих побічних явищ, відзначали диплопію, загальмованість та непритомність. У разі передозування пацієнт потребує ретельного спостереження; рекомендується симптоматична та підтримувальна терапія. Оскільки приблизно 62% ранолазину зв’язується з протеїнами плазми крові, повне виведення у процесі гемодіалізу малоймовірне.
Протягом постмаркетингового нагляду повідомлялося про навмисне передозування лікарського засобу Ранекса®, який застосовували окремо або в комбінації з іншими препаратами, що мало летальний наслідок.

Умови зберігання

спеціальні умови зберігання не потрібні. Зберігати в недоступному для дітей місці.