АРАЛЕТ, таблетки

Alvogen IPCO

СОСТАВ И ФОРМА ВЫПУСКА

табл. в/плівк. обол. 2,5 мг блістер, № 30

Затверджено МОЗ Украiни від 2014-06-16 р. № 400. Р.п. № UA/13659/01/01

ІНСТРУКЦІЯ для медичного застосування препарату

Склад

діюча речовина: letrozole;

1 таблетка містить летрозолу 2,5 мг;

допоміжні речовини: лактоза, моногідрат; целюлоза мікрокристалічна; магнію стеарат; натрію крохмальгліколят; кремнію діоксид колоїдний безводний;

оболонка: Opadry жовтий 02B38014, титану діоксид (E 171), заліза оксид жовтий (E 172), макрогол 4000, заліза оксид червоний (E 172), тальк, гіпромелоза.

Лікарська форма

Таблетки, вкриті плівковою оболонкою.

Основні фізико-хімічні властивості: круглої форми двоопуклі, вкриті плівковою оболонкою таблетки жовтого кольору.

Фармакотерапевтична група

Засоби, що застосовуються для гормональної терапії. Антагоністи гормонів та аналогічні засоби. Інгібітори ферментів. Летрозол.

Код АТХ L02B G04.

Фармакологічні властивості

Фармакодинаміка. Летрозол — нестероїдний інгібітор ароматази (інгібітор біосинтезу естрогену); протипухлинний препарат.

У разі, якщо ріст пухлинної тканини залежить від наявності естрогенів, усунення опосередкованого ними стимулюючого впливу є передумовою пригнічення росту пухлини. У жінок у постменопаузі естрогени утворюються переважно за участю ферменту ароматази, який перетворює андрогени, що синтезуються у надниркових залозах (у першу чергу андростендіон і тестостерон), на естрон (Е1) та естрадіол (Е2). Тому за допомогою специфічної інгібіції ферменту ароматази можна досягти пригнічення біосинтезу естрогенів у периферичних тканинах і в пухлинній тканині.

Летрозол пригнічує ароматазу шляхом конкурентного зв’язування з субодиницею цього ферменту — гемом цитохрому P450, що призводить до зниження біосинтезу естрогенів у всіх тканинах.

У здорових жінок у постменопаузі одноразова доза летрозолу, яка становить 0,1 мг, 0,5 мг та 2,5 мг, знижує рівень естрону та естрадіолу в сироватці крові (порівняно з початковим рівнем) на 75–78% і на 78% відповідно. Максимальне зниження досягається через 48–78 годин.

У жінок із поширеною формою раку молочної залози у постменопаузі щоденне застосування летрозолу у дозі від 0,1 мг до 5 мг знижує рівні естрадіолу, естрону та естрону сульфату у плазмі крові на 75–95% від початкового рівня. При застосуванні препарату у дозі 0,5 мг і більше у багатьох випадках концентрації естрону та естрону сульфату виявляються нижче межі чутливості методу, що використовується для визначення гормонів. Це вказує на те, що за допомогою даних доз препарату досягається більш виражене пригнічення синтезу естрогенів. Супресія естрогенів підтримувалася протягом лікування в усіх пацієнток.

Летрозол — високоспецифічний інгібітор активності ароматази. Порушення синтезу стероїдних гормонів у надниркових залозах не виявлено. У пацієнток у постменопаузі, яким проводили терапію летрозолом у добовій дозі 0,1–5 мг, клінічно значущих змін концентрацій у плазмі крові кортизолу, альдостерону, 11-деоксикортизолу, 17-гідроксипрогестерону, АКТГ, а також активності реніну не було виявлено. Проведення тесту стимуляції АКТГ через 6 і 12 тижнів терапії летрозолом у добовій дозі 0,1 мг; 0,25 мг; 0,5 мг; 1 мг; 2,5 мг і 5 мг не виявило будь-якого помітного зменшення синтезу альдостерону чи кортизолу. Таким чином, немає необхідності призначати глюкокортикоїди та мінералокортикоїди.

У здорових жінок у постменопаузі після одноразового застосування летрозолу у дозах 0,1 мг, 0,5 мг і 2,5 мг змін концентрації андрогенів (андростендіону та тестостерону) у плазмі крові не виявлено. У пацієнток у постменопаузі, які отримували летрозол у добовій дозі від 0,1 мг до 5 мг, змін рівня андростендіону у плазмі крові також не відзначено. Все це вказує на те, що блокада біосинтезу естрогенів не призводить до накопичення андрогенів, які є попередниками естрогенів. У пацієнток, які отримували летрозол, не було відзначено змін концентрацій лютеїнізуючого та фолікулостимулючого гормонів у плазмі крові, а також не було відзначено змін функцій щитовидної залози, яку оцінювали за рівнями тиреотропного гормону T4 і T3.

Фармакокінетика.

Всмоктування. Летрозол швидко і повністю всмоктується з травного тракту (середня величина біодоступності становить 99,9%). Їжа незначною мірою знижує швидкість абсорбції (середній час досягнення максимальної концентрації летрозолу в крові (tmax) становить 1 годину при прийомі летрозолу натще і 2 години — при прийомі з їжею; середня максимальні концентрація летрозолу в крові (Сmax) становить 129±20,3 нмоль/л при прийомі натще і 98,7±18,6 нмоль/л — при прийомі з їжею), однак ступінь всмоктування летрозолу (при оцінці за площею під кривою «концентрація-час» (AUC) не змінюється. Незначні зміни швидкості всмоктування розцінюються як такі, що не мають клінічного значення, тому летрозол можна застосовувати незалежно від прийому їжі.

Розподіл. Зв’язування летрозолу з білками плазми крові становить приблизно 60% (переважно з альбуміном — 55%). Концентрація летрозолу в еритроцитах майже 80% його рівня у плазмі крові. Після застосування 2,5 мг 14С-міченого летрозолу приблизно 82% радіоактивності у плазмі крові припадало на частку незміненої активної речовини. Тому системний вплив метаболітів летрозолу незначний. Летрозол швидко і широко розподіляється у тканинах. Уявний об’єм розподілу у період рівноважного стану досягає приблизно 1,87±0,47 л/кг.

Метаболізм і виведення. Летрозол значною мірою зазнає метаболізму з утворенням фармакологічно неактивного карбінолового метаболіту — основний шлях елімінації. Метаболічний кліренс летрозолу (CLm) становить 2,1 л/год, що менше за величину печінкового кровотоку (приблизно 90 л/год). Було виявлено, що ізоферменти CYP3А4 і CYP2А6 цитохрому Р450 здатні перетворювати летрозол на його метаболіти in vitro, проте їхня індивідуальна роль у кліренсі летрозолу in vivo точно не встановлена. Дослідження з вивчення лікарської взаємодії показали, що одночасне застосування летрозолу і циметидину, відомого як інгібітора лише ізоферменту 3А4, не спричиняло пригнічення кліренсу летрозолу, що дає можливість зробити висновок про важливу роль у загальному кліренсі in vivо ізоферменту 2А6. У ході цього дослідження відзначено незначне зниження показника AUC та підвищення Сmax.

Утворення невеликої кількості інших, поки що не ідентифікованих метаболітів, а також виведення незміненого препарату з сечею і калом відіграють лише незначну роль у загальній елімінації летрозолу. Протягом 2 тижнів після введення здоровим добровольцям у постменопаузі 2,5 мг 14С-міченого летрозолу в сечі було виявлено 88,2±7,6% радіоактивності, у калі — 3,8±0,9%. Принаймні 75% радіоактивності, що виявляється у сечі за період до 216 годин (84,7±7,8% величини дози летрозолу), припадало на глюкуронідні кон’югати карбінолового метаболіту, майже 9% — на два інші неідентифіковані метаболіти та 6% — на незмінений летрозол.

Уявний кінцевий період напіввиведення з плазми крові становить приблизно 2 доби. Після щоденного прийому 2,5 мг препарату рівноважна концентрація летрозолу досягається протягом 2–6 тижнів, при цьому вона приблизно у 7 разів вища, ніж після одноразового прийому тієї ж дози. Водночас значення рівноважної концентрації у 1,5–2 рази перевищує те значення рівноважної концентрації, яке можна було б передбачити на основі розрахунків, виходячи з величин, зареєстрованих після прийому одноразової дози препарату. Це вказує на те, що при щоденному застосуванні летрозолу у дозі 2,5 мг його фармакокінетика має дещо нелінійний характер. Оскільки рівноважна концентрація летрозолу підтримується під час лікування протягом тривалого часу, можна зробити висновок про те, що накопичення летрозолу не відбувається.

Фармакокінетика в окремих групах пацієнтів. У ході досліджень, які проводили за участю добровольців з різним станом функції нирок (24-годинний кліренс креатиніну варіював від 9 до 116 мл/хв), відзначалося, що фармакокінетика летрозолу та виведення з сечею глюкуронідних кон’югатів його карбінолового метаболіту не змінювалося після одноразової дози 2,5 мг. Показники Сmax, AUC та напіввиведення метаболітів не визначалися. У подібному дослідженні, проведеному за участю добровольців з різним станом функції печінки, було встановлено, що у хворих з помірно вираженим порушенням функції печінки (клас В за шкалою Чайлд-П’ю) середні величини площі під кривою «концентрація-час» (AUC) були на 37% вищі, ніж у здорових добровольців, але залишалися у межах того діапазону значень, які спостерігалися в осіб без порушень функції печінки. При дослідженні фармакокінетики одноразової дози у 8 хворих з цирозом печінки та тяжким порушенням її функції (клас С за шкалою Чайлд-П’ю) було відзначено збільшення AUC на 95% та періоду напіввиведення на 187% порівняно з відповідними показниками у здорових добровольців. У зв’язку з тим, що у пацієнтів, які отримували добові дози від 5 мг до 10 мг/день, не спостерігалося збільшення показників токсичності, корекція дози у напрямку її зниження не обгрунтована, хоча таким пацієнтам потрібно перебувати під ретельним наглядом. Крім того, не було відзначено будь-якого впливу порушень функції нирок (розрахункові значення кліренсу креатиніну становили 20–50 мл/хв) або порушень функції печінки на концентрацію летрозолу у плазмі крові у 359 пацієнток з поширеними формами раку молочної залози. Фармакокінетика летрозолу не залежить від віку пацієнта.

Клінічні характеристики

Показання

Ад’ювантна терапія гормонпозитивного раку молочної залози на ранніх стадіях у жінок у постменопаузальний період.

Розширена ад’ювантна терапія раку молочної залози на ранніх стадіях у жінок у постменопаузальний період, яким було проведено стандартну ад’ювантну терапію тамоксифеном.

Терапія у жінок першого ступеня захворювання на гормонозалежний поширений рак молочної залози у постменопаузі.

Лікування поширених форм раку молочної залози у жінок у постменопаузі (природний або спричинений штучно), які отримували попередню терапію антиестрогенами.

Неоад’ювантна терапія у жінок у постменопаузі з локалізованим гормонпозитивним раком молочної залози, що надає можливість подальшого хірургічного лікування жінок, яким до проведення терапії летрозолом хірургічне лікування не було показано. Подальша терапія після хірургічного лікування повинно відповідати прийнятому стандарту для післяопераційного періоду.

Протипоказання

  • Підвищена чутливість до активної речовини або до будь-якого іншого компонента препарату.
  • Ендокринний статус, характерний для передменопаузального періоду.
  • Тяжка печінкові недостатність (клас С за шкалою Чайлд-П’ю).
  • Передопераційне застосування препарату, якщо статус рецепторів негативний або невідомий.

Взаємодія з іншими лікарськими засобами та інші види взаємодій.

Клінічні дослідження показали, що при одночасному застосуванні летрозолу з циметидином і варфарином клінічно значущої взаємодії не спостерігається незважаючи на те, що циметидин відомий як інгібітор одного з ізоферментів системи цитохрому Р450, що бере участь у метаболізмі летрозолу in vitro.

Аналіз даних клінічних досліджень показав, що відзначено не було клінічно значущої взаємодії летрозолу з іншими препаратами, які часто застосовуються (наприклад з бензодіазепіном, барбітуратами, нестероїдними протизапальними засобами, такими як диклофенак натрію, ібупрофен, парацетамол, фуросемід, омепразол).

Клінічного досвіду застосування летрозолу у комбінації з іншими протипухлинними засобами нині немає.

За результатами досліджень, проведених in vitro, летрозол пригнічує активність ізоферментів цитохрому Р450 — CYP2А6 та помірно CYP2С19. Ізофермент CYP2A6 не відіграє істотної ролі у метаболізмі лікарських препаратів. Експерименти in vitro показали, що летрозол, який застосовують у концентраціях, що у 100 разів перевищують рівноважні значення у плазмі крові, не має здатності істотно пригнічувати метаболізм діазепаму (субстрату для CYP2С19). Таким чином, клінічно значущі взаємодії з ізоферментом CYP2С19 малоймовірні. Однак слід дотримуватись обережності при сумісному застосуванні летрозолу і препаратів, які метаболізуються переважно за участю вищезазначених ізоферментів, що мають малий діапазон терапевтичної концентрації.

Особливості застосування

Немає відомостей про ефективність, що вказували б на можливість застосування летрозолу для лікування чоловіків із раком молочної залози.

Порушення функції нирок

Немає даних щодо застосування препарату для лікування пацієнток з кліренсом креатиніну < 10 мл/хв. Перед призначенням препарату таким пацієнткам слід зважити на співвідношення потенційного ризику і очікуваного ефекту лікування.

Порушення функції печінки

У пацієнтів з тяжкою печінковою недостатністю (клас С за шкалою Чайлд-П’ю) системна експозиція та час напіввиведення летрозолу приблизно вдвічі довший, ніж у здорової людини. Такі хворі потребують більш уважного спостереження.

Вплив на кістки

Оскільки летролзол є потужним препаратом, що знижує концентрацію естрогенів, можна очікувати зниження мінеральної щільності кісток. Під час ад’ювантної терапії летрозолом жінок, які страждають на остеопороз або мають ризик розвитку цього стану, необхідно оцінювати мінеральну щільність кісткової тканини за допомогою денситометрії кісток, наприклад провести DEXA-сканування на початку лікування. За необхідності слід розпочати лікування остеопорозу, під час терапії летрозолом за пацієнтками необхідний ретельний нагляд.

Препарат містить лактозу, тому його не слід призначати пацієнтам з рідкісними спадковими формами непереносимості галактози, дефіцитом лактази або синдромом глюкозо-галактозної мальабсорбції.

Застосування у період вагітності або годування груддю.

Препарат протипоказаний у період вагітності або годування груддю.

Жінки репродуктивного віку

Лікарю слід обгрунтувати необхідність застосування відповідних засобів контрацепції жінкам репродуктивного віку (включаючи жінок у перименопаузальному періоді або жінок, які вступили до постменопаузального періоду нещодавно, до підтвердження їх постменопаузального статусу).

Здатність впливати на швидкість реакції при керуванні автотранспортом або роботі з іншими механізмами.

Оскільки при лікуванні препаратом у хворих спостерігалися загальна слабкість і запаморочення, а також в окремих випадках сонливість, слід попереджати пацієнток про те, що при виникненні цих симптомів слід відмовитись від керування автотранспортом або роботи з іншими механізмами.

Спосіб застосування та дози

Дорослі, у т. ч. пацієнти літнього віку. Рекомендована доза летрозолу становить 2,5 мг 1 раз на добу. В ад’ювантній та розширеній ад’ювантній терапії лікування летрозолом повинно тривати протягом 5 років або поки не настане рецидив захворювання. У хворих із метастазами терапію летрозолом слід продовжувати доти, доки ознаки прогресування захворювання не стануть очевидними. Під час передопераційного лікувального періоду рекомендований регулярний нагляд за прогресуванням захворювання. Для пацієнток літнього віку корекція дози препарату не потрібна.

Діти. Для лікування дітей препарат не застосовують.

Пацієнтки з порушенням функції печінки та/або нирок. Для пацієнток з ураженням печінки від легкого до середнього ступеня (клас А та В за шкалою Чайлд-П’ю) або нирок (при кліренсі креатиніну ³ 10 мл/хв) корекція дози препарату не потрібна.

Діти.

Препарат не застосовують дітям, оскільки ефективність та безпека застосування летрозолу для цієї категорії пацієнтів не вивчалися.

Передозування

Немає клінічного досвіду передозування. У ході клінічних досліджень найвищою одноразовою та багаторазовою дозами, які тестували у здорових добровольців, були відповідно 30 мг та 5 мг, до того ж доза 5 мг — найвища, яку досліджували у пацієнток у постменопаузальному віці із раком молочної залози. Усі ці дози добре переносилися. Відсутні клінічні дані щодо конкретної дози летрозолу, що може спричинити появу загрозливих для життя симптомів.

Лікування: підтримувальна та симптоматична терапія; регулярний моніторинг основних показників життєдіяльності організму. Специфічний антидот відсутній.

Побічні реакції

Летрозол зазвичай добре переноситься при лікуванні поширеного раку молочної залози, як ад’ювантна терапія раку молочної залози на ранніх стадіях і як розширена ад’ювантна терапія раку молочної залози у жінок, які раніше одержували стандартну ад’ювантну терапію тамоксифеном. У пацієнтів, які лікувалися летрозолом, при метастатичних і неад’ювантних станах, при ад’ювантному призначенні (пацієнти, які приймали і летрозол, і тамоксифен, медіана лікувального періоду становила 60 місяців), у пацієнтів при розширеній ад’ювантній терапії (і летрозол, і плацебо, медіана лікувального періоду становила 60 місяців) спостерігалися побічні реакції. Загалом побічні реакції мали переважно слабкий або помірно виражений характер і у більшості випадків були пов’язані з дефіцитом естрогенів. Найчастіше виникали припливи, артралгії, нудота та втомлюваність. Багато побічних явищ можуть бути зумовлені природними фармакологічними наслідками дефіциту естрогенів (наприклад припливи, алопеція чи вагінальна кровотеча).

Інфекції та інвазії: інфекції сечовидільної системи.

Доброякісні, злоякісні та нез’ясовані новоутворення, включаючи кісти та поліпи: біль у пухлинних вогнищах (тільки при метастатичному ураженні/неад’ювантному режимі).

З боку системи крові: лейкопенія, тромбоцитопенія.

З боку імунної системи: ангіоедема, анафілактичні реакції.

Метаболічні порушення: анорексія, підвищення апетиту, підвищення рівня холестерину у сироватці крові, загальні набряки, порушення метаболізму ліпідів.

З боку психіки: депресія, тривожність, нервозність, дратівливість.

З боку нервової системи: головний біль, запаморочення, сонливість, безсоння, погіршення пам’яті, дизестезія, парестезії, гіпостезії, порушення смакових відчуттів, інсульт.

З боку органів зору: катаракта, подразнення ока, затьмарення зору, тромбоз сітківки, відшарування сітківки.

З боку серцево-судинної системи: відчуття серцебиття; тахікардія; тромбофлебіт, у тому числі тромбофлебіт поверхневих та глибоких вен; артеріальна гіпертензія, випадки серцевої ішемії; легенева емболія, артеріальний тромбоз, цереброваскулярний інфаркт, легенева гіпертензія, інсульт, аритмія, перикардит. При ад’ювантній терапії незалежно від причинного зв’язку у групах, де пацієнти приймали летрозол та тамоксифен, спостерігалися тромбоемболічні явища, стенокардія, інфаркт міокарда і серцева недостатність. Після стандартної ад’ювантної терапії тамоксифеном із тривалістю лікування 60 місяців для летрозолу та 37 місяців для плацебо відзначали такі побічні реакції для препарату та плацебо відповідно (виключаючи всі випадки переходу на прийом летрозолу): вперше діагностована стенокардія або погіршення її перебігу; стенокардія, що потребувала хірургічного втручання; інфаркт міокарда, тромбоемболічні порушення, інсульт/транзиторні порушення мозкового кровообігу.

З боку дихальної системи: задишка, кашель, інтерстиціальні захворювання легень.

З боку травного тракту: нудота, блювання, диспепсія, запор, діарея, абдомінальний біль, стоматит, сухість у роті.

З боку гепатобіліарної системи: підвищення рівня печінкових ферментів, гепатит.

З боку шкіри та підшкірної клітковини: алопеція; посилене потовиділення; висипання, у тому числі еритематозні, плямисто-папульозні, псоріазоподібні та везикулярні; свербіж; сухість шкіри; кропив’янка; токсичний епідермальний некроліз; мультиформна еритема.

З боку кістково-м’язової системи: артралгія, біль у м’язах, біль у кістках, остеопороз, переломи кісток, артрит.

З боку сечовидільної системи та нирок: підвищена частота сечовипускання.

З боку репродуктивної системи: вагінальні кровотечі, виділення або сухість, біль у молочних залозах.

Загальні розлади та реакції: припливи, астенія, периферичний набряк, підвищення температури, сухість слизових оболонок, відчуття спраги.

Лабораторні показники: збільшення або зменшення маси тіла.

Термін придатності.

5 років.

Умови зберігання

Зберігати в оригінальній упаковці при температурі не вище 25 °С.

Зберігати у недоступному для дітей місці.

Упаковка

По 10 таблеток у блістері із полівінілхлоридної плівки та фольги алюмінієвої, з маркуванням українською мовою.

По 3 блістери у картонній пачці.

Категорія відпуску

За рецептом.

Виробник

Генефарм СА

Місцезнаходження виробника та його адреса місця провадження діяльності

18-й км Маратонос Авеню, 15351, Палліні Аттіка, Греція

Заявник

Алвоген ІПКо С.ар.л.

Місцезнаходження заявника та адреса місця провадження його діяльності

5, Руе Хайєнхафф, L-1736, Зеннінгерберг, Люксембург.

Дата добавления: 22.05.2017 г.