Тербінорм таблетки (Terbinorm tablets)
Тербинафіну гідрохлорид - 250 мг
фармакодинаміка. Тербінафін — аліламін, який має широкий спектр протигрибкової дії щодо інфекцій шкіри, волосся та нігтів, спричинених такими дерматофітами, як Trichophyton (наприклад T. rubrum, T. mentagrophytes, T. verrucosum, T. tonsurans, T. violaceum), Microsporum (наприклад Microsporum canis), Epidermophyton floccosum і дріжджові гриби роду Candida (наприклад Candida albicans) та Pityrosporum. У низьких концентраціях тербінафін чинить фунгіцидну дію щодо дерматофітів, пліснявих та деяких диморфних грибів. Активність стосовно дріжджових грибів залежно від їх виду може бути фунгіцидною або фунгістатичною.
Тербінафін специфічно сприяє ранньому етапу біосинтезу стеринів у клітині гриба. Це зумовлює дефіцит ергостеролу та внутрішньоклітинне накопичення сквалену, що спричиняє загибель клітини гриба. Дія тербінафіну здійснюється шляхом інгібування ферменту скваленепоксидази у клітинній мембрані гриба. Цей фермент не належить до системи цитохрому P450.
При застосуванні внутрішньо препарат накопичується в шкірі в концентраціях, що забезпечують фунгіцидну дію препарату.
Фармакокінетика. Абсорбція. Після перорального застосування тербінафін добре всмоктується (>70%); абсолютна біодоступність тербінафіну в результаті пресистемного метаболізму становить близько 50%. Разова пероральна доза 250 мг тербінафіну показала середнє значення Cmax у плазмі крові — 1,30 мкг/мл через 1,5 год після прийому препарату. У рівноважному стані порівняно з одноразовою дозою Cmax тербінафіну була в середньому на 25% вища, а AUC збільшувалася у 2,3 раза. На основі збільшення плазмової AUC може бути розрахований ефективний T½ (≈30 год). Прийом їжі чинить помірний вплив на біодоступність тербінафіну (збільшення AUC на менше ніж 20%), але не настільки, щоб потребувати корекції дози. Одночасний прийом їжі з високим вмістом жирів уповільнює всмоктування тербінафіну та підвищує біодоступність приблизно на 20%.
Розподіл. Тербінафін міцно зв’язується з білками плазми крові (99%). Об’єм розподілу перевищує 2000 л. Він швидко дифундує через дерму та концентрується в ліпофільному роговому шарі. Накопичується в ліпофільному роговому шарі.
Тербінафін також виділяється із секретом шкірних залоз і, таким чином, досягає високих концентрацій у волосяних фолікулах, волоссі та шкірі, збагаченій шкірним салом. Також доведено, що тербінафін розподіляється в нігтьові пластинки протягом перших тижнів після початку терапії. Немає достатніх даних щодо того, чи проникає тербінафін через плацентарний бар’єр. Менше ніж 0,2% прийнятої дози екскретується у грудне молоко.
Метаболізм. Тербінафін метаболізується швидко та екстенсивно за участю принаймні 7 ізоферментів CYP з істотним внеском з боку CYP 2C9, CYP 1A2, CYP 3A4, CYP 2C8 і CYP 2C19.
Виведення. Внаслідок біотрансформації тербінафіну утворюються метаболіти, які не виявляють протигрибкової активності та виводяться переважно із сечею. T½ препарату становить 17 год. Доказів щодо накопичення препарату в організмі не отримано.
Змін у фармакокінетиці препарату залежно від віку пацієнта не відмічалося, але швидкість виведення препарату з організму може бути знижена у пацієнтів з порушенням функції нирок або печінки, що призводить до підвищення рівня тербінафіну в плазмі крові.
Дослідження фармакокінетики разових доз препарату за участю пацієнтів з порушенням функції нирок (кліренс креатиніну <50 мл/хв) або з уже існуючими захворюваннями печінки показали, що кліренс тербінафіну може бути знижений приблизно на 50%.
грибкові інфекції шкіри та нігтів, спричинені Trichophyton (наприклад T. rubrum, T. mentagrophytes, T. verrucosum, T. violaceum), Microsporum canis та Epidermophyton floccosum:
– стригучий лишай (трихофітія гладкої шкіри, трихофітія промежини і дерматофітія стоп), коли локалізація ураження, вираженість або поширеність інфекції зумовлюють доцільність пероральної терапії;
– оніхомікоз.
препарат призначений для перорального застосування. Таблетки слід ковтати, запиваючи водою, бажано в один і той же час доби незалежно від прийому їжі.
Дорослим призначають по 1 таблетці (250 мг) 1 раз на добу. У разі пропуску чергової дози наступну дозу слід прийняти якомога швидше. Однак враховуючи фармакокінетичні властивості тербінафіну, пропущену дозу не слід приймати, якщо інтервал між прийомом пропущеної дози та наступною дозою становить менше 4 год.
Тривалість лікування залежить від характеру і тяжкості перебігу захворювання. Слід стежити за тим, щоб лікування було проведене протягом належного періоду. Неналежна тривалість лікування та/або нерегулярне застосування лікарського засобу можуть призвести до рецидиву інфекції. Слід дотримуватися правил особистої гігієни для попередження реінфікування (з нижньої білизни, шкарпеток, взуття).
Рекомендована тривалість лікування:
- дерматофітія стоп (міжпальцева, підошовна/типу «мокасини») — 2–6 тиж;
- трихофітія гладкої шкіри тулуба — 4 тиж;
- трихофітія промежини — 2–4 тиж;
- шкірний кандидоз — 2–4 тиж;
- трихофітія волосистої частини голови — 4 тиж;
- оніхомікоз, спричинений дерматофітами, — 6–12 тиж (більш тривале лікування може бути потрібне пацієнтам із повільним ростом нігтів);
- інфекції нігтів — у більшості випадків достатньо 6 тиж;
- інфекції великого пальця ноги — у більшості випадків достатньо 12 тиж.
У разі грибкових інфекцій нігтів клінічний ефект настає зазвичай через кілька місяців після лікування. Це пов’язано з відростанням здорового нігтя.
Пацієнти з порушенням функції печінки. Лікарський засіб протипоказаний пацієнтам із хронічним або гострими захворюванням печінки.
Пацієнти з порушенням функції нирок. Застосування тербінафіну у пацієнтів з порушенням функції нирок не було належним чином вивчено і тому не рекомендується цій групі хворих.
Пацієнти літнього віку. Доказів того, що для пацієнтів літнього віку потрібно змінювати дозу препарату або що у них є прояви побічних реакцій, які відрізняються від таких у пацієнтів молодшого віку, немає. У цій віковій групі при застосуванні препарату слід взяти до уваги можливість порушення функції печінки або нирок.
Діти. Дані щодо застосування препарату у дітей обмежені, тому його застосування не рекомендується в цій віковій категорії пацієнтів.
– підвищена чутливість до діючої речовини та/або інших компонентів лікарського засобу.
– Гострі або хронічні захворювання печінки.
побічні реакції зазвичай слабко і помірно виражені та мають швидкоминущий характер. Нижчезазначені небажані реакції відмічали у процесі клінічних досліджень тербінафіну або в процесі постмаркетингових досліджень. Для оцінки частоти виникнення різних побічних реакцій використано таку класифікацію: дуже часто (≥1/10); часто (≥1/100, <1/10); нечасто (≥1/1000, <1/100); рідко (≥1/10 000, <1/1000); дуже рідко (<1/10 000); частота невідома (неможливо встановити на основі наявних даних).
З боку крові та лімфатичної системи: нечасто — анемія; дуже рідко — нейтропенія, агранулоцитоз, тромбоцитопенія, панцитопенія.
З боку імунної системи: дуже рідко — анафілактоїдні реакції (у тому числі набряк Квінке), прогресування та загострення шкірного та системного червоного вовчака; частота невідома — анафілактична реакція, реакції, подібні до симптомів сироваткової хвороби (у тому числі висип, свербіж, кропив’янка, набряк, артралгія, лихоманка та набряк лімфовузлів).
З боку метаболізму та травлення: дуже часто — втрата апетиту; нечасто — втрата маси тіла (внаслідок дисгевзії).
Повідомлялося про тяжкі окремі випадки зменшення прийому їжі, що призводило до значного зменшення маси тіла.
З боку психіки: часто — депресія; нечасто — неспокій.
З боку нервової системи: дуже часто — головний біль; часто — запаморочення, дисгевзія аж до втрати смаку; нечасто — парестезія, гіпестезія; дуже рідко — стійка дисгевзія (порушення відчуття смаку, у тому числі втрата смаку, зазвичай відновлюється після припинення застосування тербінафіну); частота невідома — гіпосмія, аносмія, включаючи постійну аносмію.
З боку органа зору: часто — порушення зору; частота невідома — нечіткий зір, зниження гостроти зору.
З боку органа слуху та вестибулярного апарату: нечасто — шум у вухах; частота невідома — туговухість.
З боку судин: частота невідома — васкуліт.
З боку травної системи: дуже часто — відчуття переповнення шлунка, диспепсія, нудота, помірний біль у ділянці живота, діарея; частота невідома — панкреатит.
З боку гепатобіліарної системи: рідко — печінкова недостатність, підвищення рівня ферментів печінки, жовтяниця, холестаз та гепатит (включаючи випадки з летальним наслідком або випадки, що потребували пересадки печінки) (див. ОСОБЛИВОСТІ ЗАСТОСУВАННЯ).
З боку шкіри та підшкірних тканин: дуже часто — висип, кропив’янка; нечасто — фоточутливість; дуже рідко — алопеція, псоріазоподібний висип або загострення псоріазу, токсикодермія, ексфоліативний та бульозний дерматит, мультиформна еритема, синдром Стівенса — Джонсона, синдром Лайєлла (токсичний епідермальний некроліз), гострий генералізований екзантематозний пустульоз; частота невідома — медикаментозний висип з еозинофілією та системними симптомами (DRESS-синдром).
З боку скелетно-м’язової системи та сполучної тканини: дуже часто — артралгія, міалгія; частота невідома — рабдоміоліз, підвищення рівня КФК у плазмі крові.
З боку організму в цілому: часто — виснаженість; нечасто — лихоманка; частота невідома — грипоподібні захворювання.
Повідомлення про підозрювані побічні реакції, що виникли після реєстрації лікарського засобу, дуже важливі. Це дає змогу постійно спостерігати за співвідношенням користі/ризику при застосуванні лікарського засобу. Працівники системи охорони здоров’я повинні повідомляти про будь-які підозрювані побічні реакції через національну систему фармаконагляду.
лікарський засіб слід застосовувати лише тоді, коли місцеве застосування тербінафіну неможливе.
Реакції з боку печінки. Лікарський засіб протипоказаний до застосовування у пацієнтів із хронічними або гострими захворюваннями печінки. Перед його застосуванням слід оцінити всі вже існуючі захворювання печінки. Як мінімум слід визначити рівень АлАТ та АсАТ для того, щоб отримати вихідні значення для порівняння їх зі значеннями, які будуть отримані під час лікування. У пацієнтів із уже існуючими захворюваннями печінки кліренс тербінафіну може знижуватися приблизно на 50%.
Гепатотоксичність можлива у пацієнтів з попереднім захворюванням печінки та без нього, тому рекомендується періодичний моніторинг функції печінки (через 4–6 тиж лікування). Застосування препарату слід негайно припинити в разі підвищення активності показників функціональних печінкових тестів. У пацієнтів, які приймали тербінафін перорально, дуже рідко були зареєстровані випадки серйозної печінкової недостатності (деякі з них мали летальний наслідок або потребували пересадження печінки). У більшості випадків печінкової недостатності пацієнти мали серйозні основні системні захворювання (див. ПРОТИПОКАЗАННЯ та ПОБІЧНА ДІЯ).
Пацієнтів, які приймають Тербінорм, слід попередити про те, що потрібно негайно повідомити лікаря про будь-які ознаки або симптоми, що свідчать про порушення функції печінки, такі як свербіж, незрозуміла постійна нудота, зниження апетиту, анорексія, жовтяниця, блювання, підвищена стомлюваність, правобічний біль у верхній частині живота або темний колір сечі чи знебарвлений кал. Пацієнти з цими симптомами повинні припинити прийом тербінафіну перорально, а функцію печінки пацієнта потрібно негайно оцінити.
Реакції гіперчутливості/серйозні шкірні реакції. Під час перорального застосування тербінафіну дуже рідко повідомлялося про розвиток серйозних реакцій з боку шкіри (наприклад синдром Стівенса — Джонсона, токсичний епідермальний некроліз, висип з еозинофілією та системним синдромом (DRESS–синдром)). Як і шкірні реакції та еозинофілія, DRESS–синдром може охоплювати один або більше органів, спричиняючи гепатит, інтерстиціальний нефрит, інтерстиціальний пневмоніт, міокардит, перикардит. У разі виникнення прогресуючого висипу на шкірі або інших можливих симптомів гіперчутливості слід припинити застосування лікарського засобу.
Застосування у пацієнтів із червоним вовчаком/псоріазом. Лікарський засіб слід з обережністю застосовувати у таких пацієнтів, оскільки надходили повідомлення про дуже рідкісні випадки загострення цих захворювань.
Гематологічні реакції. Під час перорального застосування тербінафіну дуже рідко повідомлялося про патологічні зміни з боку крові (нейтропенія, агранулоцитоз, тромбоцитопенія, панцитопенія). Необхідно оцінити причину виникнення будь-якої патологічної зміни з боку крові у пацієнтів та розглянути питання щодо можливої зміни режиму лікування, у тому числі припинення лікування препаратом.
Застосування у пацієнтів із порушеннями функції нирок. Застосування Тербінорму в таблетках у пацієнтів з порушенням функції нирок (кліренс креатиніну <50 мл/хв або рівень креатиніну в плазмі крові >300 мкмоль/л) не було вивчено належним чином і тому не рекомендується.
Взаємодії з іншими лікарськими засобами. Дослідження in vitro та in vivo виявили, що тербінафін є інгібітором ферменту CYP 2D6. Слід ретельно контролювати стан пацієнтів, якщо вони одночасно застосовують препарати, які метаболізуються переважно за участю ферменту CYP 2D6 (наприклад трициклічні антидепресанти, блокатори β-адренорецепторів, селективні інгібітори зворотного захоплення серотоніну, антиаритмічні препарати (включаючи клас 1А, 1В та 1С) або інгібітори МАО типу B), особливо якщо ці препарати мають вузький терапевтичний діапазон (див. ВЗАЄМОДІЯ З ІНШИМИ ЛІКАРСЬКИМИ ЗАСОБАМИ).
Застосування у період вагітності та годування грудьми. Дослідження репродуктивної токсичності на тваринах показали, що ризик для плода відсутній, однак контрольовані клінічні дослідження за участю вагітних не проводилися.
Клінічний досвід перорального застосування тербінафіну у вагітних дуже обмежений. Лікарський засіб не слід застосовувати в період вагітності, окрім випадків явної необхідності.
Незначна кількість тербінафіну проникає у грудне молоко. Лікарський засіб не слід застосовувати в період годування грудьми.
Здатність впливати на швидкість реакції при керуванні транспортними засобами або роботі з іншими механізмами. Відповідні дослідження не проводилися. Пацієнтам, у яких з’являється запаморочення та порушення зору як небажана реакція на застосування препарату (див. ПОБІЧНА ДІЯ), слід уникати керування транспортними засобами та роботи з іншими механізмами.
вплив інших лікарських засобів на фармакокінетику тербінафіну. У метаболізмі тербінафіну беруть участь ізоферменти цитохрому P450 (CYP). Кліренс тербінафіну у плазмі крові може бути підвищений препаратами, що індукують ці ферменти, і може бути знижений препаратами, що інгібують цитохром Р450. У разі необхідності одночасного лікування такими препаратами дозу тербінафіну потрібно коригувати відповідним чином.
Інгібітори ферментів цитохрому P450. Циметидин знижував кліренс тербінафіну на 30% та підвищував AUC на 34%.
Флуконазол (інгібітор CYP 2C9 і CYP 3A4) підвищував показники Cmax та AUC тербінафіну на 52 і 69% відповідно у зв’язку з гальмуванням ферментів CYP 2C9 та CYP 3A4. Таке ж підвищення показників можливе при одночасному застосуванні з тербінафіном препаратів, які пригнічують CYP 2C9 та CYP 3A4, таких як азольні фунгіциди (кетоконазол), макролідні антибіотики або аміодарон.
Індуктори ферментів цитохрому P450. Рифампіцин (індуктор CYP 3A4) підвищував кліренс тербінафіну на 100%. Показники AUC і Cmax знижувалися на 50 і 45% відповідно.
Вплив тербінафіну на фармакокінетику інших лікарських засобів. Субстрати CYP 2D6. Дослідження in vitro та in vivo виявили, що тербінафін пригнічує CYP 2D6-опосередкований метаболізм. Такі результати більше стосуються субстанцій, які переважно метаболізуються за участю цього ферменту, особливо якщо вони мають вузький терапевтичний діапазон (див. ОСОБЛИВОСТІ ЗАСТОСУВАННЯ). Це стосується, наприклад, деяких лікарських засобів таких класів: трициклічні антидепресанти, блокатори β-адренорецепторів, селективні інгібітори зворотного захоплення серотоніну, антиаритмічні засоби (включаючи клас 1А, 1В та 1С) або інгібітори МАО типу B.
Тербінафін знижував кліренс дезипраміну на 82%, а AUC збільшував у 5 разів.
У швидких метаболізаторів CYP 2D6 тербінафін підвищував коефіцієнт метаболічної взаємодії декстрометорфану/декстрорфану в сечі у середньому в 16–97 разів. Це свідчить про те, що тербінафін уповільнює метаболізм субстратів CYP 2D6 у швидких метаболізаторів CYP 2D6 («екстенсивних метаболізаторів»), тобто метаболізм у цих пацієнтів максимально відповідає метаболізму у повільних метаболізаторів («слабких метаболізаторів»).
Субстрати інших ферментів. Результати досліджень, проведених in vitro за участю здорових добровольців, показують, що тербінафін має незначний потенціал для пригнічення або посилення кліренсу більшості лікарських засобів, які метаболізуються за участю системи цитохрому Р450 (наприклад терфенадину, тріазоламу, толбутаміду або пероральних контрацептивів).
Інші метаболічні шляхи. Тербінафін не впливає на кліренс антипірину або дигоксину.
Тербінафін підвищує кліренс циклоспорину на 15% (зменшення AUC на 13%).
Можливість взаємодії тербінафіну та антикоагулянтів, які зазвичай призначають, не вивчалася. Під час дослідження взаємодії з варфарином жодних взаємодій не виявлено.
Під час клінічних досліджень відповідного впливу тербінафіну на фармакокінетику ко-тримоксазолу (триметоприму та сульфаметоксазолу), флуконазолу, феназону, теофіліну або зидовудину не виявлено.
Зареєстровані випадки порушення менструального циклу (міжменструальна кровотеча і нерегулярний менструальний цикл) у пацієнток, які застосовували тербінафін одночасно з пероральними контрацептивами, хоча частота цих порушень залишається в межах частоти побічних реакцій у пацієнтів, які приймають тільки пероральні контрацептиви.
У пацієнтів, які отримували тербінафін одночасно з варфарином, рідко були зареєстровані зміни показників міжнародного нормалізованого відношення та/або протромбінового часу.
відомо про декілька випадків передозування (прийом внутрішньо до 5 г тербінафіну). При цьому відзначалися головний біль, нудота, біль в епігастрії і запаморочення.
Лікування, яке рекомендується у разі передозування, включає виведення тербінафіну, насамперед за допомогою адсорбентів та за необхідності застосування симптоматичної підтримувальної терапії.
при температурі не вище 25 °C у недоступному для дітей місці.