• Кабинет
  • ЕСМІЯ (ESMYA®)

    Склад і форма випуску

    таблетки 5 мг блістер, № 28, 84Ціни в аптеках
    Уліпристалу ацетат
    5 мг
    Допоміжні речовини: целюлоза мікрокристалічна, маніт (е 421), тальк, натрію кроскармелоза, магнію стеарат.
    № UA/12984/01/01 від 30.11.2018 до 30.11.2023
    A За рецептом

    Фармакологічні властивості

    Уліпристалу ацетат — пероральний синтетичний селективний модулятор прогестеронових рецепторів, що характеризується тканиноспецифічним частковим антипрогестероновим ефектом.

    Механізм дії. Уліпристалу ацетат безпосередньо впливає на ендометрій.

    Уліпристалу ацетат чинить прямий вплив на фіброміоми, зменшуючи їх розмір шляхом пригнічення проліферації клітин та індукції апоптозу.

    Фармакодинаміка. Ендометрій. Якщо щоденне застосування препарату в дозі 5 мг починається протягом менструального циклу, у більшості жінок (включаючи пацієнток з міомою матки) чергова менструація зберігається, а наступні не настають до припинення лікування.

    Після закінчення лікування відбувається відновлення менструального циклу протягом 4 тиж.

    Прямий вплив на ендометрій призводить до специфічних для цього класу препаратів гістологічних змін в ендометрії, так званих PAEC (Progesterone Receptor Modulator Associated Endometrial Changes), пов’язаних з модулятором прогестеронових рецепторів. Як правило, гістологічна картина представлена неактивним і епітелієм, що слабо проліферує, що супроводжується асиметрією росту строми й епітелію та призводить до виражених кістозних розширень залоз зі змішаними естрогенним (мітотичним) і прогестагенним (секреторним) впливом на епітелій. Такі зміни спостерігалися приблизно у 60% пацієнток, що приймали уліпристалу ацетат протягом 3 міс. Ці зміни є зворотними після припинення терапії. Виявлення таких змін не слід помилково приймати за гіперплазію ендометрія.

    Приблизно у 5% пацієнток репродуктивного віку з тяжкими менструальними кровотечами потовщення ендометрія становить більше 16 мм.

    Приблизно у 10–15% пацієнток, які отримують уліпристалу ацетат, ендометрій може потовщуватися (>16 мм) в ході першого 3-місячного курсу лікування. У разі повторних курсів терапії потовщення ендометрія відмічали з меншою частотою (4,9% пацієнток після другого курсу терапії і 3,5% після четвертого). Це потовщення зникає після припинення прийому препарату і відновлення менструацій. При збереженні потовщення ендометрія після відновлення менструацій під час періодів переривання терапії або через 3 міс після закінчення курсів терапії для виключення інших захворювань слід провести стандартне обстеження.

    Гіпофіз. Добова доза уліпристалу ацетату 5 мг пригнічує овуляцію у більшості пацієнток, що помітно за рівнем прогестерону, який становить близько 0,3 нг/мл.

    Добова доза уліпристалу ацетату 5 мг частково знижує вміст фолікулостимулюючого гормону в сироватці крові, однак концентрація естрадіолу в сироватці крові підтримується на рівні середньої фолікулярної фази у більшості пацієнток і відповідає такій у групі плацебо.

    Уліпристалу ацетат не чинить впливу на концентрацію тироксинзв’язуючого глобуліну, АКТГ або пролактину в сироватці крові.

    Клінічна ефективність і безпека. Застосування у передопераційний період. Ефективність фіксованих однократних добових доз уліпристалу ацетату 5 і 10 мг оцінювали в двох рандомізованих подвійних сліпих 13-тижневих дослідженнях III фази, в які були включені пацієнтки з дуже тяжкою менструальною кровотечею, пов’язаною з фіброзними пухлинами матки. Дослідження 1 було подвійним сліпим та плацебо-контрольованим. Для участі в дослідженні відбиралися пацієнтки з ознаками анемії (Hb <10,2 г/дл), які додатково до основного лікування отримували препарати заліза (Fe2+) у дозі 80 мг перорально. У дослідженні 2 проводилося порівняння з препаратом лейпрорелін (активний контроль), який призначався 1 раз на місяць в дозі 3,75 мг в/м. У цьому дослідженні застосовувався метод подвійного маскування (контроль за допомогою двох плацебо). В обох дослідженнях менструальна крововтрата оцінювалася за допомогою графічної шкали оцінки менструальної кровотечі (Pictorial Bleeding Assessment Chart — PBAC). Сума балів за PBAC >100 протягом перших 8 днів після менструації вважається ознакою підвищеної менструальної крововтрати.

    У дослідженні 1 статистично значущі відмінності виявлені в показниках зниження об’єму менструальної крововтрати на користь уліпристалу ацетату порівняно з плацебо (табл. 1), що призводило до більш швидкої і ефективної корекції анемії порівняно з прийомом тільки препаратів заліза. Аналогічно пацієнтки, що приймали уліпристалу ацетат, мали більш виражене зменшення розміру міоми за результатами магнітно-резонансної томографії (МРТ).

    У дослідженні 2 зменшення менструальної крововтрати було порівнянним в групах застосування уліпристалу ацетату і лейпрореліну — агоніста гонадотропін-рилізинг-гормону. У більшості пацієнток, які отримували уліпристалу ацетат, спостерігалося припинення кровотечі (аменорея) протягом першого тижня терапії.

    Розмір трьох найбільших міом оцінювали за допомогою ультразвукового дослідження (УЗД) наприкінці курсу лікування (тиждень 13-й) та протягом ще 25 тиж наступного спостереження у пацієнток, яким не виконувалася гістеректомія або міомектомія. Зменшення розміру міом продовжувалося протягом періоду подальшого спостереження у пацієнток, які отримували уліпристалу ацетат, а в групі лейпрореліну було виявлено деяке відновлення росту міом.

    Таблиця 1.

    Результати первинної та вибіркові результати вторинної оцінки показників ефективності в клінічних дослідженнях III фази

    Параметри Дослідження 1 Дослідження 2
    Плацебо Уліпристалу ацетат

    5 мг/добу

    Уліпристалу ацетат

    10 мг/добу

    Лейпрорелін

    3,75 мг/міс

    Уліпристалу ацетат

    5 мг/добу

    Уліпристалу ацетат

    10 мг/добу

    N=48 N=95 N=94 N=93 N=93 N=95
    Менструальна кровотеча            
    Медіана PBAC на початку дослідження 376 386 330 297 286 271
    Медіана змін на 13-му тижні –59 –329 –326 –274 –268 –268
    Пацієнтки з аменореєю на 13-му тижні 3

    (6,3%)

    69

    (73,4%)1

    76

    (81,7%)2

    74

    (80,4%)

    70

    (75,3%)

    85

    (89,5%)

    Пацієнтки, у яких менструальна кровотеча нормалізувалася (PBAC <75) на 13-му тижні 9

    (18,8%)

    86

    (91,5%)1

    86

    (92,5%)1

    82

    (89,1%)

    84

    (90,3%)

    93

    (97,9%)

    Медіана змін об’єму міоми від початку досліджень до 13-го тижняа +3,0% –21,2%3 –12,3%4 –53,5% –35,6% –42,1%

    аУ дослідженні 1 зміна загального об’єму міоми порівняно з вихідним значенням оцінювалася за допомогою МРТ. У дослідженні 2 об’єми трьох найбільших міом визначалися за допомогою УЗД. Значення, виділені жирним шрифтом, вказують на значні відмінності при порівнянні уліпристалу ацетату і контролю. Ці відмінності завжди були на користь уліпристалу ацетату.

    Значення р: 1<0,001; 20,037; 3<0,002; 4<0,006.

    Довгострокове (багатократне інтермітуюче) застосування. Довгострокова ефективність однократних фіксованих доз уліпристалу ацетату 5 або 10 мг була визначена в двох дослідженнях III фази, в яких оцінювалися максимум чотири 3-місячних курси інтермітуючої терапії у пацієнток з тяжкими менструальними кровотечами, пов’язаними з фіброзними пухлинами матки. Дослідження 3 являло собою відкрите дослідження застосування уліпристалу ацетату в дозі 10 мг, в якому після кожного 3-місячного курсу терапії слідували 10 днів подвійної сліпої терапії прогестином або плацебо. Дослідження 4 — рандомізоване подвійне сліпе клінічне дослідження застосування уліпристалу ацетату в дозах 5 або 10 мг.

    У ході досліджень 3 і 4 була відмічена ефективність щодо контролю симптомів міоми матки (наприклад маткова кровотеча) і зменшення розмірів міоми після 2 і 4 курсів лікування.

    У дослідженні 3 ефективність лікування відмічали протягом >18 міс багаторазової інтермітуючої терапії (4 курси із застосуванням дози 10 мг один раз на добу): на момент закінчення 4-го курсу терапії у 89,7% пацієнток була зареєстрована аменорея.

    У дослідженні 4 у 61,9 і 72,7% пацієнток була зареєстрована аменорея на момент закінчення 1-го і 2-го курсу терапії (дози 5 і 10 мг відповідно, p=0,032); у 48,7 і 60,5% пацієнток аменорея була зареєстрована на момент закінчення всіх чотирьох курсів терапії (дози 5 і 10 мг відповідно, p=0,027). Згідно з оцінкою наприкінці 4-го курсу терапії аменорея була зареєстрована у 158 (69,6%) і 164 (74,5%) пацієнток відповідно (p=0,290).

    Таблиця 2.

    Результати первинної та вибіркові результати вторинної оцінки показників ефективності у довгострокових клінічних дослідженнях III фази

    Показник Після завершення 2-го

    курсу лікування

    (2 курси по 3 міс)

    Після завершення 4-го

    курсу лікування

    (4 курси по 3 міс)

    Дослідження 3a Дослідження 4 Дослідження 3 Дослідження 4
    Пацієнтки, які почали 2-й або 4-й курс терапії 10 мг/добу

    N=132

    5 мг/добу

    N=213

    10 мг/добу

    N=207

    10 мг/добу

    N=107

    5 мг/добу

    N=178

    10 мг/добу

    N=176

    Пацієнтки з аменореєюb,c N=131 N=205 N=197 N=107 N=227 N=220
    116

    (88,5%)

    152

    (74,1%)

    162

    (82,2%)

    96

    (89,7%)

    158 (69,6%) 164 (74,5%)
    Пацієнтки з контрольованими кровотечамиb,c,d Не застосовно N=199 N=191 Не застосовно N=202 N=192
    175 (87,9%) 168 (88,0%) 148 (73,3%) 144 (75,0%)
    Медіана змін об’єму міоми від початкового значення –63,2% –54,1% –58,0% –72,1% –71,8% –72,7%

    aОцінка 2-го курсу терапії відповідає періоду 2-го курсу терапії плюс одна менструальна кровотеча.

    bПацієнтки, щодо яких відсутні дані про аменорею і контрольовані кровотечі, були виключені з аналізу.

    cN і % подані з урахуванням пацієнток, що вибули.

    dКонтрольована кровотеча була визначена як відсутність епізодів тяжкої кровотечі і наявність максимум 8 днів кровотечі (без урахування днів незначних виділень) протягом останніх 2 міс курсу терапії.

    У всіх дослідженнях III фази (включаючи і дослідження довгострокової інтермітуючої терапії) серед 789 пацієнток було зареєстровано 7 випадків розвитку гіперплазії (0,89%), підтвердженої результатами патоморфологічного дослідження. У перервах між курсами лікування і при відновленні менструацій у більшості випадків відбувалося спонтанне зникнення всіх раніше зареєстрованих змін ендометрія. Під час наступних курсів терапії частота розвитку гіперплазії не збільшувалася, включаючи дані про 340 жінок, що приймали 5 або 10 мг уліпристалу ацетату до 4 курсів, і обмежені дані про 43 жінок, що приймали 10 мг уліпристалу ацетату до 8 курсів. Зареєстровані значення частоти відповідають таким у контрольних групах і даним наукових публікацій щодо жінок цієї вікової групи у пременопаузальний період (середній вік — 40 років).

    Педіатрична популяція. Європейська агенція з лікарських засобів скасувала зобов’язання щодо надання результатів дослідження препарату Есмія у всіх підгрупах педіатричної популяції щодо лейоміоми матки (інформацію про застосування у дітей надано у розділі Діти).

    Фармакокінетика. Всмоктування. Після одноразового прийому внутрішньо дози 5 або 10 мг уліпристалу ацетат швидко всмоктується. Приблизно через 1 год після прийому Cmax речовини в плазмі крові досягає 23,5±14,2 і 50,0±34,4 нг/мл відповідно. AUC0–∞ становить 61,3±31,7 і 134,0±83,8 нг/год/мл відповідно. Уліпристалу ацетат швидко трансформується у фармакологічно активний метаболіт, при цьому через 1 год після прийому Cmax становить 9,0±4,4 і 20,6±10,9 нг/мл, AUC0-∞ — 26,0±12,0 і 63,6±30,1 нг/год/мл відповідно.

    Прийом уліпристалу ацетату в дозі 30 мг разом зі сніданком з високим вмістом жирів призводить до зниження середньої Cmax приблизно на 45%, подовження Tmax (від медіани 0,75–3 год) і 25% підвищення AUC0-∞ порівняно з прийомом натще. Такі ж результати отримано щодо активного моно-N-деметильованого метаболіту. Цей кінетичний ефект їжі не розцінюється як значущий для щоденного прийому таблеток уліпристалу ацетату.

    Розподіл. Уліпристалу ацетат значною мірою (>98%) зв’язується з білками плазми крові, включаючи альбумін, α1-кислий глікопротеїн, ЛПВЩ і ЛПНЩ.

    Уліпристалу ацетат і його активний моно-N-деметильований метаболіт проникають у грудне молоко; середнє співвідношення AUCt для молока/плазми крові становить 0,74±0,32 для уліпристалу ацетату.

    Біотрансформація/виведення. Уліпристалу ацетат швидко перетворюється на моно-N-деметильований і потім на ди-N-деметильований метаболіт. Дані in vitro показують, що цей процес переважно відбувається в системі цитохрому P450 за участю ізоферменту 3A4 (CYP 3A4).

    Основний шлях виведення — через кишечник, менше 10% речовини виводиться нирками. Кінцевий Т½ уліпристалу ацетату після одноразового прийому 5 або 10 мг становить близько 38 год, кліренс при пероральному застосуванні в середньому становить близько 100 л/год.

    Дані in vitro показують, що в клінічно значущих концентраціях уліпристалу ацетат і його активний метаболіт не інгібують ізоферменти CYP 1A2, 2A6, 2C9, 2C19, 2D6, 2E1 і 3A4, а також не індукують ізофермент CYP 1A2. Таким чином, застосування уліпристалу ацетату не повинно впливати на кліренс лікарських засобів, що метаболізуються за участю цих ізоферментів.

    Дані in vitro показують, що уліпристалу ацетат і його активний метаболіт не є субстратами P-глікопротеїну (ABCB1).

    Окремі популяції. Фармакокінетичні дослідження із застосуванням уліпристалу ацетату не проводилися за участю жінок зі зниженою нирковою або печінковою функцією. З огляду на те що метаболізм уліпристалу ацетату опосередкований цитохромом P450, очікується вплив печінкової недостатності на виведення уліпристалу ацетату, що призведе до збільшення його експозиції.

    Препарат Есмія протипоказаний пацієнткам з порушенням функції печінки (див. ПРОТИПОКАЗАННЯ та ОСОБЛИВОСТІ ЗАСТОСУВАННЯ).

    Показання ЕСМІЯ

    уліпристалу ацетат показаний для одного курсу передопераційної терапії помірних і тяжких симптомів міоми матки у дорослих жінок репродуктивного віку.

    Уліпристалу ацетат показаний для інтермітуючої терапії помірних і тяжких симптомів міоми матки у дорослих жінок репродуктивного віку, яким не показано оперативне лікування.

    Застосування ЕСМІЯ

    лікування препаратом Есмія потрібно починати і проводити під контролем лікаря, що має досвід діагностики та лікування міоми матки.

    Дози. Приймають по 1 таблетці 5 мг 1 раз на добу курсами тривалістю не більше 3 міс кожен, незалежно від прийому їжі. Лікування завжди слід розпочинати лише після початку менструацій:

    – перший курс лікування завжди слід починати протягом першого тижня менструації;

    – повторні курси лікування слід починати якомога раніше — протягом першого тижня другого менструального циклу після закінчення попереднього курсу терапії. Лікар повинен поінформувати пацієнтку про необхідність робити перерви у застосуванні препарату.

    Досліджена тривалість довгострокового лікування становить 4 курси інтермітуючої терапії.

    У разі пропуску прийому дози уліпристалу ацетат слід прийняти якомога швидше. Якщо запізнення становить більше 12 год, то пропущену дозу не приймають, а відновлюють звичний режим прийому.

    Особливі категорії пацієнток

    Порушення функції нирок. Пацієнткам з легким або помірним ступенем порушення функції нирок корекція дози не потрібна. У зв’язку з відсутністю спеціальних досліджень уліпристалу ацетат не рекомендований для застосування у пацієнток з тяжкою нирковою недостатністю у разі відсутності ретельного контролю за їх станом (див. ОСОБЛИВОСТІ ЗАСТОСУВАННЯ та ФАРМАКОЛОГІЧНІ ВЛАСТИВОСТІ).

    Спосіб застосування. Таблетки приймають внутрішньо, запиваючи водою.

    Протипоказання

    – підвищена чутливість до діючої речовини або будь-якої з допоміжних речовин препарату.

    – Період вагітності та годування грудьми.

    – Кровотеча з піхви нез’ясованої етіології або з причин, не пов’язаних з міомою матки.

    – Рак матки, рак шийки матки, рак яєчника або молочної залози.

    – Наявне захворювання печінки.

    Побічна дія

    огляд профілю безпеки. Безпеку уліпристалу ацетату оцінювали у 1053 жінок з міомою матки, які отримували 5 або 10 мг уліпристалу ацетату під час досліджень III фази. Найбільш поширеним явищем, яке спостерігалося під час клінічних досліджень, була аменорея (79,2%), класифікована як бажаний результат (див. ОСОБЛИВОСТІ ЗАСТОСУВАННЯ).

    Найбільш частою побічною реакцією була поява припливів. Більшість побічних реакцій були легкого та середнього ступеня тяжкості (95,0%), не призводили до припинення лікування препаратом (98,0%) і минали самостійно.

    Серед цих 1053 жінок безпеку повторних курсів інтермітуючої терапії (кожен курс обмежувався 3 міс) оцінювали у 551 жінки з міомою матки, які отримували 5 або 10 мг уліпристалу ацетату в ході двох досліджень III фази (включаючи 446 жінок, що пройшли 4 курси інтермітуючої терапії, 53 із яких отримали 8 курсів терапії). У результаті цього було встановлено профіль безпеки, подібний до профілю, зареєстрованого при одному курсі терапії.

    Табличний список побічних реакцій. При розгляді об’єднаних даних 4 досліджень III фази у пацієнток з міомою матки, які отримували лікування препаратом протягом 3 міс, були відзначені наступні побічні реакції. Перераховані нижче побічні реакції класифіковані з урахуванням частоти виникнення і класу систем органів. У межах кожної категорії частоти побічні реакції представлені в порядку зменшення серйозності.

    Частота: дуже часто (≥1/10), часто (≥1/100–<1/10), нечасто (≥1/1000–<1/100), поодинокі (≥1/10 000–<1/1000), рідко (<1/10 000), частота невідома (неможливо оцінити за наявними даними).

    Класи систем органів Побічні реакції протягом першого курсу терапії
    Дуже частоі Часто Нечасто Поодинокі Частота невідома
    З боку імунної системи     Гіперчутливість до препарату*    
    Порушення психіки     Неспокій, емоційні розлади    
    З боку нервової системи   Головний біль* Запаморочення    
    З боку органа слуху і рівноваги   Вертиго      
    З боку дихальної системи, органів грудної клітки і середостіння       Епітаксис  
    З боку ШКТ   Біль у животі, нудота Сухість у роті, запор Диспепсія, метеоризм  
    З боку печінки та жовчовивідних шляхів         Печінкова недостатність
    З боку шкіри і підшкірної клітковини   Акне Aлопеція**, сухість шкіри, гіпергідроз   Ангіоневротичний набряк
    З боку скелетно-м’язової системи та сполучної тканини   Скелетно-м’язовий біль Біль у спині    
    З боку нирок і сечовивідних шляхів     Нетримання сечі    
    З боку репродуктивної системи і молочних залоз Аменорея, потовщення ендометрія* Припливи*, біль у малому тазі, кісти яєчників*, болючість/напруженість молочних залоз Маткові кровотечі*, метрорагія, виділення із піхви, дискомфорт в ділянці молочних залоз Розрив кісти яєчника*, набухання молочних залоз  
    Загальні розлади   Відчуття втоми Набряки, астенія    
    Результати досліджень   Збільшення маси тіла Підвищення вмісту ХС і ТГ у крові    

    *Див. Опис окремих побічних реакцій.

    **Дослівний термін «незначне випадіння волосся» був закодований терміном «алопеція».

    При порівнянні повторних курсів терапії загальна частота побічних реакцій була нижчою в наступних курсах терапії, ніж у ході першого курсу, при цьому кожна окрема побічна реакція виникала рідше або залишалася в одній і тій самій категорії частоти (за винятком диспепсії, яка була класифікована як нечаста побічна реакція в ході 3-го курсу терапії з огляду на її виникнення у однієї пацієнтки).

    Опис окремих побічних реакцій. Потовщення ендометрія. У 10–15% пацієнток на фоні застосування уліпристалу ацетату відзначалося потовщення ендометрія (>16 мм за даними УЗД та МРТ наприкінці першого 3-місячного курсу терапії). Під час наступних курсів терапії потовщення ендометрія спостерігалося з меншою частотою (4,9 і 3,5% пацієнток до кінця 2-го і 4-го курсу терапії відповідно). Потовщення ендометрія має зворотний характер після припинення лікування і відновлення менструального циклу.

    Крім того, зворотні зміни в ендометрії, спричинені застосуванням модуляторів прогестеронових рецепторів (PAEC), відрізняються від гіперплазії ендометрія. При гістологічному дослідженні біоптатів ендометрія або зразків тканини після гістеректомії слід інформувати гістолога про те, що пацієнтка отримувала уліпристалу ацетат (див. ОСОБЛИВОСТІ ЗАСТОСУВАННЯ та ФАРМАКОЛОГІЧНІ ВЛАСТИВОСТІ).

    Припливи відзначалися у 8,1% пацієнток, однак в різних дослідженнях частота цієї побічної реакції неоднакова. У дослідженнях з використанням активного контролю в групі уліпристалу ацетату їх частота становила 24% (10,5% — помірні або тяжкі), в групі лейпрореліну — 60,4% (39,6% — помірні або тяжкі). У плацебо-контрольованих дослідженнях частота припливів у групі уліпристалу ацетату становила 1,0%, у групі плацебо — 0%. Під час першого 3-місячного курсу терапії в рамках двох довгострокових досліджень III фази частота виникнення припливів у пацієнток, які отримували уліпристалу ацетат, становила 5,3 і 5,8% відповідно.

    Гіперчутливість до препарату. У 0,4% пацієнток в дослідженнях III фази повідомлялося про розвиток таких симптомів гіперчутливості, як генералізовані набряки, свербіж, висип, набряк обличчя і кропив’янка.

    Головний біль. У 5,8% пацієнток відзначався легкий або помірний головний біль.

    Кісти яєчників. У 1,0% пацієнток відзначалися функціональні кісти яєчників; у більшості випадків вони спонтанно зникали протягом декількох тижнів.

    Маткові кровотечі. Пацієнтки з тяжкою менструальною кровотечею, спричиненою міомою матки, перебувають у групі ризику надмірної кровотечі, при якій може бути потрібне хірургічне втручання. Зареєстровано кілька таких випадків як в ході терапії уліпристалу ацетатом, так і через 2–3 міс після закінчення курсу лікування.

    Звітність щодо підозрюваних побічних реакцій. Важливим є повідомлення про підозрювані побічні реакції після реєстрації лікарського засобу. Це дає змогу продовжити моніторинг співвідношення користь/ризик. Медичних працівників просять повідомляти про будь-які підозрювані побічні реакції, використовуючи національну систему інформування.

    Особливості застосування

    уліпристалу ацетат призначають тільки після ретельного обстеження і встановлення діагнозу. До початку лікування слід виключити вагітність.

    Якщо до початку нового курсу лікування є підозра на вагітність, необхідно пройти тест на вагітність.

    Контрацепція. Не рекомендується одночасне застосування протизаплідних засобів, що містять тільки прогестаген, внутрішньоматкових спіралей, що виділяють прогестаген, а також комбінованих пероральних протизаплідних засобів (див. ВЗАЄМОДІЯ З ІНШИМИ ЛІКАРСЬКИМИ ЗАСОБАМИ).

    У більшості жінок при застосуванні уліпристалу ацетату відзначається ановуляція; однак в період курсу терапії уліпристалу ацетатом рекомендується застосовувати негормональні засоби контрацепції.

    Зміни ендометрія. Уліпристалу ацетат чинить специфічну фармакодинамічну дію на ендометрій. У пацієнток, які застосовують уліпристалу ацетат, можлива зміна гістологічної структури ендометрія. Такі зміни зникають після припинення лікування. Ці гістологічні зміни класифікуються як зміни ендометрія, спричинені застосуванням модуляторів прогестеронових рецепторів (PAEC); їх слід відрізняти від гіперплазії ендометрія (див. ПОБІЧНІ РЕАКЦІЇ та ФАРМАКОЛОГІЧНІ ВЛАСТИВОСТІ).

    Крім того, в період лікування можливе зворотне потовщення ендометрія.

    У разі проведення повторної інтермітуючої терапії рекомендується періодичне обстеження стану ендометрія, яке включає щорічне УЗД, що проводиться після відновлення менструації в період перерви в терапії. При стійкому потовщенні ендометрія після відновлення менструацій під час періодів переривання терапії або через 3 міс після закінчення курсів терапії та/або зміни характеру кровотеч (див. Характер кровотеч нижче) для виключення інших захворювань, наприклад злоякісного новоутворення ендометрія, слід провести відповідне обстеження, що включає біопсію ендометрія.

    У разі гіперплазії (без атипії) рекомендується проведення моніторингу відповідно до принципів стандартної клінічної практики (наприклад контрольне спостереження через 3 міс). У разі атипової гіперплазії обстеження та ведення пацієнтки слід здійснювати відповідно до принципів стандартної клінічної практики.

    Тривалість кожного курсу не повинна перевищувати 3 міс, оскільки ризик небажаного впливу на ендометрій у разі безперервної терапії невідомий.

    Характер кровотеч. Пацієнток необхідно поінформувати про те, що лікування уліпристалу ацетатом зазвичай призводить до значного зменшення менструальної крововтрати або розвитку аменореї протягом перших 10 днів лікування. Якщо кровотеча не зменшується, пацієнтці слід звернутися до лікаря. Як правило, менструальний цикл відновлюється протягом 4 тиж після закінчення курсу лікування.

    Якщо після початкового зниження інтенсивності кровотеч або настання аменореї у ході повторної інтермітуючої терапії виникає змінена стійка або непередбачена картина кровотеч (наприклад міжменструальні кровотечі), для виключення інших захворювань (наприклад злоякісного новоутворення ендометрія) слід провести відповідне обстеження, що включає біопсію ендометрія.

    Максимальна досліджена тривалість довгострокового лікування становить 4 курси інтермітуючої терапії.

    Порушення функції нирок. Вважається, що порушення функції нирок не чинить вираженого впливу на виведення уліпристалу ацетату. У зв’язку з відсутністю спеціальних досліджень уліпристалу ацетат не рекомендований для застосування у пацієнток з тяжким порушенням функції нирок при неможливості ретельного контролю їх стану (див. ЗАСТОСУВАННЯ).

    Ураження печінки. У період постреєстраційного застосування були зафіксовані випадки захворювань печінки та печінкової недостатності (див. ПРОТИПОКАЗАННЯ).

    До початку лікування необхідно перевірити показники функції печінки. Не можна починати прийом препарату, якщо активність трансаміназ (АлАТ або АсАТ) перевищує верхню межу норми більше ніж у 2 рази (ізольовано або в поєднанні з підвищенням вмісту білірубіну більшу ніж у 2 рази відносно верхньої межі норми).

    Під час лікування показники функції печінки необхідно контролювати щомісячно протягом перших двох курсів терапії. У подальшому показники функції печінки перевіряють перед кожним новим курсом лікування та за клінічними показаннями.

    Якщо в період лікування у пацієнтки з’являються ознаки та симптоми, що вказують на пошкодження печінки (втома, астенія, тошнота, блювання, біль у правому підребер’ї, анорексія, жовтяниця), прийом препарату слід припинити, а пацієнтку негайно обстежити, в тому числі визначити показники функції печінки.

    Пацієнтки, у яких на тлі терапії активність трансаміназ (АлАТ або АсАТ) перевищить верхню межу норми більше ніж у 3 рази, повинні припинити прийом препарату і знаходитися під ретельним спостереженням. Додатковий контроль показників функції печінки необхідно провести через 2–4 тиж після припинення прийому препарату.

    Супутня терапія. Не рекомендується одночасне застосування уліпристалу ацетату та інгібіторів CYP 3A4 середньої потужності, наприклад еритроміцину, грейпфрутового соку, верапамілу, або потужних інгібіторів, наприклад кетоконазолу, ритонавіру, нефазодону, ітраконазолу, телітроміцину, кларитроміцину (див. ВЗАЄМОДІЯ З ІНШИМИ ЛІКАРСЬКИМИ ЗАСОБАМИ).

    Не рекомендується одночасне застосування уліпристалу ацетату і потужних індукторів ізоферменту CYP 3A4, наприклад рифампіцину, рифабутину, карбамазепіну, окскарбазепіну, фенітоїну, фосфенітоїну, фенобарбіталу, примідону, звіробою продірявленого (Hypericum perforatum), ефавіренцу, невірапіну, ритонавіру — на тлі довгострокового застосування (див. ВЗАЄМОДІЯ З ІНШИМИ ЛІКАРСЬКИМИ ЗАСОБАМИ).

    БА. Не рекомендується застосування уліпристалу ацетату жінкам з тяжкою формою БА, яка недостатньо піддається корекції пероральними ГКС.

    Застосування в період вагітності або годування грудьми

    Контрацепція у жінок. Уліпристалу ацетат може несприятливим чином взаємодіяти з препаратами, що містять тільки прогестаген, внутрішньоматковими спіралями, які містять прогестаген, або комбінованими пероральними контрацептивами, тому одночасне застосування з цими препаратами не рекомендується. У більшості жінок при застосуванні уліпристалу ацетату спостерігається ановуляція, проте в ході лікування уліпристалу ацетатом рекомендується використання негормональних методів контрацепції (див. ВЗАЄМОДІЯ З ІНШИМИ ЛІКАРСЬКИМИ ЗАСОБАМИ та ОСОБЛИВОСТІ ЗАСТОСУВАННЯ).

    Вагітність. Застосування препарату Есмія в період вагітності протипоказано (див. ПРОТИПОКАЗАННЯ). Дані про застосування уліпристалу ацетату у вагітних відсутні або обмежені. Тератогенного потенціалу препарату не виявлено, однак результатів досліджень на тваринах недостатньо для визначення репродуктивної токсичності препарату.

    Період годування грудьми. У токсикологічних дослідженнях на тваринах показано, що уліпристалу ацетат виділяється із грудним молоком. Уліпристалу ацетат проникає у грудне молоко у жінок. Дія препарату на новонароджених/дітей молодшого віку не вивчалася. Не можна виключити ризику для новонароджених/дітей молодшого віку. Застосування препарату Есмія в період годування грудьми протипоказано (див. ПРОТИПОКАЗАННЯ та ФАРМАКОЛОГІЧНІ ВЛАСТИВОСТІ).

    Фертильність. У більшості жінок при застосуванні уліпристалу ацетату в терапевтичних дозах спостерігалася ановуляція. Однак рівень фертильності при тривалому застосуванні уліпристалу ацетату не вивчався.

    Здатність впливати на швидкість реакції при керуванні транспортними засобами або іншими механізмами. Уліпристалу ацетат може чинити незначний вплив на здатність керувати транспортними засобами або працювати з іншими механізмами, оскільки при його застосуванні відзначалося легке запаморочення.

    Діти. Застосування уліпристалу ацетату за відповідним показанням у дітей не передбачено. Безпека та ефективність уліпристалу ацетату встановлені тільки для жінок віком від 18 років.

    Взаємодія з іншими лікарськими засобами

    вплив інших лікарських засобів на уліпристалу ацетат

    Гормональні контрацептиви. Уліпристалу ацетат має стероїдну структуру і діє як селективний модулятор прогестеронових рецепторів, в основному виявляючи інгібуючий ефект. Таким чином, гормональні контрацептиви і прогестагени можуть знижувати ефективність уліпристалу ацетату шляхом конкурентного впливу на прогестеронові рецептори. Одночасне застосування препаратів, що містять прогестагени, та уліпристалу ацетату не рекомендується (див. ОСОБЛИВОСТІ ЗАСТОСУВАННЯ та Застосування в період вагітності або годування грудьми).

    Інгібітори ізоферменту CYP 3A4. Після застосування помірного інгібітора ізоферменту CYP 3A4 еритроміцину пропіонату (500 мг 2 рази на добу протягом 9 днів) у здорових жінок-добровольців відзначалося підвищення показників Cmax і AUC0–∞ уліпристалу ацетату в 1,2 і 2,9 раза відповідно; AUC0–∞ активного метаболіту уліпристалу ацетату збільшувалася у 1,5 раза, при цьому його Cmax знижувалася (в 0,52 раза).

    На тлі застосування потужного інгібітора CYP 3A4 кетоконазолу (400 мг 1 раз на добу протягом 7 днів) у здорових жінок-добровольців відзначалося підвищення показників Cmax і AUC уліпристалу ацетату в 2 і 5,9 раза відповідно. Відзначалося підвищення показників AUC для активного метаболіту уліпристалу ацетату в 2,4 раза при зниженні його Cmax у 0,53 раза.

    При одночасному застосуванні уліпристалу ацетату і слабких інгібіторів ізоферменту CYP 3A4 корекція дози не потрібна. Одночасне застосування помірних або потужних інгібіторів ізоферменту CYP 3A4 з уліпристалу ацетатом не рекомендується (див. ОСОБЛИВОСТІ ЗАСТОСУВАННЯ).

    Індуктори ізоферменту CYP 3A4. На тлі застосування потужного індуктора CYP 3A4 рифампіцину (300 мг 2 рази на добу протягом 9 днів) у здорових жінок-добровольців відзначалося виражене зниження показників Cmax і AUC уліпристалу ацетату і його активного метаболіту більше ніж на 90% зі зниженням Т½ уліпристалу ацетату в 2,2 раза, що відповідає зменшенню експозиції уліпристалу ацетату приблизно в 10 разів. Одночасне застосування уліпристалу ацетату і потужних індукторів CYP 3A4 (наприклад рифабутину, рифампіцину, карбамазепіну, окскарбазепіну, фенітоїну, фосфенітоїну, фенобарбіталу, примідону, звіробою продірявленого (Hypericum perforatum), ефавіренцу, невірапіну, ритонавіру — на тлі довготривалого застосування) не рекомендується (див. ОСОБЛИВОСТІ ЗАСТОСУВАННЯ).

    Препарати, що впливають на рН шлункового соку. При одночасному застосуванні уліпристалу ацетату (10 мг/добу) й інгібітора протонної помпи езомепразолу (20 мг/добу протягом 6 днів) відзначалося зниження середніх показників Cmax на 65%, подовження Тmax (від медіани 0,75 год до 1,0 год) і підвищення середніх показників AUC на 13%. Вважається, що вплив препаратів, що підвищують рН шлункового вмісту, не має клінічної значущості на фоні щоденного застосування таблеток уліпристалу ацетату.

    Потенційний вплив уліпристалу ацетату на інші лікарські засоби

    Гормональні контрацептиви. Уліпристалу ацетат може порушувати дію гормональних контрацептивів (прогестагени, спіралі, що виділяють прогестагени, комбіновані пероральні контрацептиви), а також прогестагенів, які застосовують за іншими показаннями. Одночасне застосування уліпристалу ацетату й лікарських засобів, що містять прогестагени, не рекомендується (див. ОСОБЛИВОСТІ ЗАСТОСУВАННЯ та Застосування в період вагітності або годування грудьми).

    Застосування лікарських засобів, що містять прогестагени, слід починати через 12 днів після припинення курсу терапії уліпристалу ацетатом.

    Субстрати Р-глікопротеїну. Результати досліджень in vitro показують, що в процесі всмоктування в стінці ШКТ уліпристалу ацетат в клінічно значущих концентраціях може діяти як інгібітор P-глікопротеїну (P-gp).

    Одночасне застосування уліпристалу ацетату і субстрату P-gp не досліджували. Однак не можна виключити їх взаємодії. Результати досліджень in vivo свідчать про те, що уліпристалу ацетат (таблетка 10 мг, одноразово), який застосовують за 1,5 год до прийому субстрату P-gp фексофенадину (60 мг), не чинить клінічно значущого впливу на фармакокінетику фексофенадину. Таким чином, рекомендується дотримуватися як мінімум півторагодинного інтервалу між застосуванням уліпристалу ацетату і субстратів P-gp (наприклад дабігатрану етексилату, дигоксину, фексофенадину).

    Передозування

    дані про передозування уліпристалу ацетату обмежені.

    Невеликій кількості пацієнток препарат застосовували одноразово в дозах до 200 мг або 50 мг протягом 10 днів поспіль; серйозних побічних реакцій не зареєстровано.

    Умови зберігання

    в оригінальній упаковці для захисту від впливу світла. Для лікарського засобу не потрібні спеціальні температурні умови зберігання. Зберігати у недоступному для дітей місці.

    Діагнози, при яких застосовують ЕСМІЯ

    Дата додавання: 08.07.2020 р.
    © Компендиум 2019

    Інструкція

    На нашому сайті застосовуються файли cookies для більшої зручності використання та покращенняя роботи сайту. Продовжуючи, ви погоджуєтесь з застосуванням cookies.
    Developed by Maxim Levchenko