• Кабинет
  • КОМБОГЛІЗА XR (KOMBOGLYZA XR)

    Склад і форма випуску

    таблетки, вкриті плівковою оболонкою 2,5 мг + 1000 мг блістер, № 28Ціни в аптеках
    Саксагліптин
    2,5 мг
    Метформіну гідрохлорид
    1000 мг
    № UA/12952/01/01 від 21.06.2018
    A За рецептом
    таблетки, вкриті плівковою оболонкою 5 мг + 500 мг блістер, № 28Ціни в аптеках
    Саксагліптин
    5 мг
    Метформіну гідрохлорид
    500 мг
    № UA/12952/01/02 від 21.06.2018
    A За рецептом
    таблетки, вкриті плівковою оболонкою 5 мг + 1000 мг блістер, № 28Ціни в аптеках
    Саксагліптин
    5 мг
    Метформіну гідрохлорид
    1000 мг
    № UA/12952/01/03 від 21.06.2018
    A За рецептом

    Фармакологічні властивості

    фармакодинаміка. Саксагліптин. У пацієнтів з цукровим діабетом 2-го типу прийом саксагліптину пригнічує активність ферменту дипептидилпептидази-4 (ДПП-4) на 24 год. Після перорального навантаження глюкозою або прийому їжі пригнічення ДПП-4 призводило до підвищення циркулюючих рівнів активних глюкагоноподібного пептиду-1 (ГПП-1) та GIP у 2–3 рази, зниження концентрації глюкагону та збільшення глюкозозалежної секреції інсуліну із β-клітин підшлункової залози. Підвищення рівня інсуліну та зниження рівня глюкагону були пов’язані з нижчою концентрацією глюкози натще та зниженою концентрацією глюкози після перорального навантаження глюкозою або прийому їжі.

    Лікування саксагліптином у дозі 5 мг та метформіном уповільненого вивільнення при прийомі один раз на добу ввечері під час прийому їжі протягом 4 тиж суттєво знижувало загальну концентрацію глюкози упродовж інтервалу між прийомами дози тривалістю 24 год при порівнянні з відповідним показником при застосуванні плацебо плюс метформін уповільненого вивільнення.

    Спостерігалося значне зниження концентрації глюкози через 2 год після прийому їжі та показника 2-денного середнього рівня глюкози натще.

    Електрофізіологія серця. Саксагліптин. Прийом саксагліптину не був пов’язаний з клінічно значущим подовженням інтервалу Q–Tc або підвищенням ЧСС при добових дозах до 40 мг (у 8 разів вище, ніж максимальна рекомендована доза у людини).

    Фармакокінетика. Препарат Комбогліза XR є біоеквівалентним одночасному прийому відповідних доз саксагліптину (Онгліза) та метформіну гідрохлориду у вигляді окремих таблеток.

    Саксагліптин. Фармакокінетика саксагліптину та його активного метаболіту 5-гідроксисаксагліптину була подібною у здорових добровольців та пацієнтів з цукровим діабетом 2-го типу.

    У разі повторного прийому будь-якої дози один раз на добу кумуляції ані саксагліптину, ані його активного метаболіту, яку можна було б визначити, не виявлено. Кліренс саксагліптину та його активного метаболіту не залежав від дози та часу прийому протягом 14 днів прийому саксагліптину один раз на добу в дозах 2,5–400 мг.

    Метформіну гідрохлорид. Медіана часу до досягнення Cmax метформіну уповільненого вивільнення становить 7 год. Ступінь всмоктування метформіну при застосуванні метформіну уповільненого вивільнення у формі таблеток підвищується майже на 50% при прийомі з їжею.

    Після повторного прийому метформіну уповільненого вивільнення метформін не накопичується в плазмі крові. Метформін виводиться у незміненому вигляді із сечею та не зазнає метаболізму в печінці.

    Всмоктування. Саксагліптин. Медіана часу до досягнення Cmax після прийому дози 5 мг один раз на добу дорівнювала 2 год для саксагліптину та 4 год для його активного метаболіту. Саксагліптин можна приймати як з їжею, так і без неї.

    Метформіну гідрохлорид. Після одноразового перорального застосування метформіну уповільненого вивільнення медіана часу до досягнення Cmax становить 7 год та має діапазон 4–8 год.

    Ступінь всмоктування метформіну (виміряний за допомогою AUC) при застосуванні метформіну уповільненого вивільнення у формі таблеток підвищується майже на 50% при прийомі з їжею. Впливу їжі на Cmax та Tmax метформіну не виявлено. Їжа як з високим, так і з низьким вмістом жирів має однаковий ефект на фармакокінетику метформіну уповільненого вивільнення.

    Розподіл. Саксагліптин. Зв’язування саксагліптину та його активного метаболіту з білками сироватки крові in vitro є незначним, тому зміна рівня білка в крові при різних захворюваннях (наприклад при порушенні функції нирок або печінки) не повинна впливати на розподіл саксагліптину.

    Метформіну гідрохлорид. Дослідження розподілу із застосуванням метформіну уповільненого вивільнення не проводилися. Метформін незначною мірою зв’язується з білками плазми крові, на відміну від сульфонілсечовини, ступінь зв’язування з білками якої становить більше 90%. Метформін проникає в еритроцити і дуже вірогідно, що цей процес посилюється з часом.

    Метаболізм. Саксагліптин. Метаболізм саксагліптину опосередковується, головним чином, цитохромом P450 3A4/5 (CYP 3A4/5). Головним метаболітом саксагліптину є також інгібітор ДПП-4, сила дії майже вдвічі менша за таку силу саксагліптину. Отже, сильнодіючі інгібітори та індуктори CYP 3A4/5 впливатимуть на фармакокінетику саксагліптину та його активного метаболіту.

    Метформіну гідрохлорид. Дослідження метаболізму із застосуванням метформіну уповільненого вивільнення у формі таблеток не проводилися.

    Виведення. Саксагліптин. Саксагліптин виділяється як нирками, так і печінкою. Після одноразового перорального застосування саксагліптину в дозі 5 мг здоровими добровольцями середній кінцевий Т½ із плазми крові саксагліптину та його активного метаболіту становив 2,5 та 3,1 год відповідно.

    Метформіну гідрохлорид. Основним шляхом виведення метформіну є канальцева секреція. Після перорального застосування близько 90% препарату виділяється нирками протягом перших 24 год, при цьому Т½ із плазми крові становить близько 6,2 год. Т½ із крові — близько 17,6 год.

    Окремі групи пацієнтів

    Порушення функції нирок. Препарат Комбогліза XR не слід застосовувати у пацієнтів з порушенням функції нирок.

    Саксагліптин. Корекція дози пацієнтам з легким порушенням функції нирок не рекомендована.

    Метформіну гідрохлорид. У пацієнтів зі зниженою функцією нирок (на основі виміряного кліренсу креатиніну) Т½ метформіну із плазми та крові подовжується, а нирковий кліренс знижується пропорційно зниженню кліренсу креатиніну.

    Порушення функції печінки

    Саксагліптин. Пацієнтам з порушенням функції печінки корекція дози не рекомендована.

    Метформіну гідрохлорид. Дослідження фармакокінетики метформіну у пацієнтів з порушенням функції печінки не проводилися.

    Оскільки порушення функції печінки було пов’язане з кількома випадками лактоацидозу, слід уникати призначення препарату Комбогліза XR пацієнтам з клінічними або лабораторними ознаками захворювання печінки.

    Індекс маси тіла

    Саксагліптин. Не рекомендовано коригувати дозу на основі індексу маси тіла.

    Стать

    Саксагліптин. Не рекомендована корекція дози залежно від статі.

    Метформіну гідрохлорид. У дослідженнях за участю пацієнтів з цукровим діабетом 2-го типу гіпоглікемічний ефект метформіну був зіставним у жінок та чоловіків.

    Пацієнти літнього віку

    Саксагліптин. Не рекомендована корекція дози на основі лише віку.

    Метформіну гідрохлорид. Препарат Комбогліза XR не призначають пацієнтам віком старше 80 років, якщо тільки аналіз кліренсу креатиніну не підтвердив відсутність зниження функції нирок.

    Пацієнти дитячого віку

    Саксагліптин. Дослідження фармакокінетики саксагліптину у пацієнтів дитячого віку не проводилися.

    Метформіну гідрохлорид. Після одноразового перорального застосування метформіну в дозі 500 мг (у формі таблеток) з їжею середнє геометричне значення Cmax та AUC метформіну відрізнялося менше ніж на 5% у дітей (віком 12–16 років) з цукровим діабетом 2-го типу та здорових дорослих (віком 20–45 років), підібраних за статтю та масою тіла. Функція нирок була нормальною у всіх категорій пацієнтів.

    Расова та етнічна приналежність

    Саксагліптин. Не рекомендована корекція дози залежно від расової приналежності.

    Метформіну гідрохлорид. Дослідження фармакокінетичних показників метформіну залежно від раси не проводилися.

    Показання КОМБОГЛІЗА XR

    препарат Комбогліза XR показаний як доповнення до дієти та фізичних вправ для покращення глікемічного контролю у дорослих хворих з цукровим діабетом 2-го типу, якщо підходить лікування саксагліптином і метформіном.

    Застосування КОМБОГЛІЗА XR

    рекомендоване дозування. Дозування препарату Комбогліза XR призначають індивідуально, залежно від поточного режиму лікування пацієнта, ефективності та переносимості. Як правило, препарат Комбогліза XR слід застосовувати один раз на добу ввечері під час прийому їжі, поступово підвищуючи дозу для зменшення побічних ефектів з боку ШКТ, пов’язаних з прийомом метформіну.

    Доступні такі форми випуску:

    – Комбогліза XR, таблетки, вкриті плівковою оболонкою, по 5 мг/500 мг,

    – Комбогліза XR, таблетки, вкриті плівковою оболонкою, по 5 мг/1000 мг,

    – Комбогліза XR, таблетки, вкриті плівковою оболонкою, по 2,5 мг/1000 мг.

    Рекомендована початкова доза препарату Комбогліза XR для пацієнтів з потребою у 5 мг саксагліптину, які на даний момент не приймають метформін, становить 5 мг саксагліптину/500 мг метформіну уповільненого вивільнення один раз на добу з поступовим підвищенням дози та не повинна перевищувати максимальну рекомендовану дозу саксагліптину 5 мг і метформіну уповільненого вивільнення 2000 мг.

    У пацієнтів, які приймають метформін, дозування препарату Комбогліза XR повинно забезпечувати прийом метформіну в тій же дозі, яку вже приймає пацієнт, або в найближчій доцільній терапевтичній дозі.

    Після переходу з метформіну з негайним вивільненням на метформін уповільненого вивільнення необхідні ретельний контроль глікемії й відповідна корекція дози.

    Пацієнти з добовою потребою 2,5 мг саксагліптину в комбінації з метформіном уповільненого вивільнення можуть приймати препарат Комбогліза XR 2,5 мг/1000 мг. Пацієнти з добовою потребою 2,5 мг саксагліптину, які раніше не приймали метформін або яким потрібна доза метформіну вище 1000 мг, повинні приймати компоненти комбінації у вигляді окремих препаратів.

    Будь-які зміни у лікуванні цукрового діабету 2-го типу повинні впроваджуватися обережно, із забезпеченням постійного нагляду за рівнем глікемії.

    Як правило, таблетки Комбогліза XR слід ковтати цілими; їх не можна ламати, не можна розрізати і не можна розжовувати. Іноді неактивні інгредієнти препарату Комбогліза XR виводяться з калом у вигляді м’якої гідратованої маси, яка може нагадувати на вигляд оригінальну таблетку.

    Корекція дози у разі одночасного застосування потужних інгібіторів CYP 3A4/5. Максимальна рекомендована доза саксагліптину становить 2,5 мг один раз на добу в умовах одночасного застосування потужних інгібіторів цитохрому P450 3A4/5 (CYP 3A4/5) (наприклад кетоконазолу, атазанавіру, кларитроміцину, індинавіру, ітраконазолу, нефазодону, нелфінавіру, ритонавіру, саквінавіру й телітроміцину). У таких випадках слід обмежити дозу препарату Комбогліза XR дозуванням 2,5 мг/1000 мг один раз на добу (див. ВЗАЄМОДІЯ З ІНШИМИ ЛІКАРСЬКИМИ ЗАСОБАМИ та Фармакокінетика).

    Окремі групи пацієнтів

    Порушення функції печінки. Цей лікарський засіб не слід застосовувати у пацієнтів з порушеннями функції печінки.

    Пацієнти літнього віку (≥65 років). Оскільки метформін та саксагліптин виділяються нирками, цей лікарський засіб слід застосовувати з обережністю у пацієнтів літнього віку. Моніторинг функції нирок необхідний для запобігання асоційованому з метформіном лактоацидозу, особливо у пацієнтів літнього віку.

    Протипоказання

    препарат Комбогліза XR протипоказаний пацієнтам з тяжким порушенням функції нирок (розрахункова швидкість клубочкової фільтрації (рШКФ) <30 мл/хв/1,73 м2).

    Препарат Комбогліза XR не призначається для лікування цукрового діабету 1-го типу або діабетичного кетоацидозу через відсутність ефективності при таких станах.

    Застосування цього лікарського засобу не вивчалося в комбінації з інсуліном.

    Цей лікарський засіб не слід призначати пацієнтам з відомою підвищеною чутливістю до саксагліптину або метформіну гідрохлориду. Наявність в анамнезі серйозної реакції підвищеної чутливості, такої як анафілаксія, анафілактичний шок, анафілактична реакція, ангіоневротичний набряк або ексфоліативні захворювання шкіри, до будь-якого інгібітора ДПП-4.

    Гострий або хронічний метаболічний ацидоз, у тому числі лактоацидоз, діабетичний кетоацидоз з комою або без коми.

    Діабетична прекома.

    При діабетичному кетоацидозі слід застосовувати інсулін.

    Гострі стани, що можуть впливати на функцію нирок, такі як:

    – дегідратація,

    – тяжка інфекція,

    – шок.

    Гостре або хронічне захворювання, що може призводити до гіпоксії тканин, таке як:

    – серцева або легенева недостатність;

    – нещодавно перенесений інфаркт міокарда;

    – шок;

    – порушення функції печінки;

    – гостра алкогольна інтоксикація, алкоголізм;

    – період годування грудьми.

    Необхідно тимчасово припинити застосування препарату Комбогліза XR пацієнтам, які проходять рентгенологічні дослідження, що включають внутрішньосудинну ін’єкцію йодовмісних контрастних речовин, оскільки застосування таких препаратів може призвести до гострого погіршення функції нирок.

    Побічна дія

    описано такі серйозні побічні реакції:

    – панкреатит (див. ОСОБЛИВОСТІ ЗАСТОСУВАННЯ);

    – серцева недостатність (див. ОСОБЛИВОСТІ ЗАСТОСУВАННЯ);

    – гіпоглікемія на фоні одночасного застосування сульфонілсечовини або інсуліну (див. ОСОБЛИВОСТІ ЗАСТОСУВАННЯ);

    – реакції гіперчутливості (див. ОСОБЛИВОСТІ ЗАСТОСУВАННЯ);

    – тяжка та інвалідизуюча артралгія (див. ОСОБЛИВОСТІ ЗАСТОСУВАННЯ);

    – бульозний пемфігоїд (див. ОСОБЛИВОСТІ ЗАСТОСУВАННЯ).

    Досвід клінічних досліджень. Оскільки клінічні дослідження проводяться в умовах, що значною мірою відрізняються, частоту небажаних реакцій у клінічних дослідженнях лікарського засобу не можна безпосередньо порівнювати з частотою побічних реакцій у клінічних дослідженнях іншого лікарського засобу, а також ця частота може не відповідати тій, що спостерігатиметься на практиці.

    Побічні реакції, що спостерігалися в дослідженнях ефективності

    Метформіну гідрохлорид. У плацебо-контрольованих дослідженнях монотерапії метформіном уповільненого вивільнення діарея та нудота/блювання спостерігалися у >5% пацієнтів, які приймали метформін, і частіше, ніж у пацієнтів, які приймали плацебо (9,6 та 2,6% для діареї і 6,5 та 1,5% для нудоти/блювання). Діарея зумовила необхідність відміни досліджуваного препарату лише у 0,6% пацієнтів, які приймали метформін уповільненого вивільнення.

    Саксагліптин. Дані, представлені в табл. 1, отримано за результатами 5 плацебо-контрольованих клінічних досліджень, у ході яких саксагліптин приймали 882 пацієнти, середня тривалість лікування саксагліптином становила 21 тиж. Середній вік пацієнтів — 55 років, 1,4% — віком від 75 років, 48,4% — особи чоловічої статі. 67,5% досліджуваних становили пацієнти європеоїдної раси, 4,6% — пацієнти негроїдної раси (у тому числі афроамериканської етнічної групи), 17,4% — пацієнти монголоїдної раси, а 10,5 та 9,8% мали іспанське або латиноамериканське етнічне походження. На вихідному рівні учасникі дослідження страждали на цукровий діабет у середньому протягом 5,2 року і середній показник HbA1c 8,2%. Вихідний розрахований показник функції нирок відповідав нормальному або легкому ступеню порушення (рШКФ ≥60 мл/хв/1,73 м2) у 91% пацієнтів.

    У табл. 1 показано часті побічні реакції, за винятком гіпоглікемії, що асоціювалися із застосуванням саксагліптину. Ці побічні реакції відмічали частіше в групі лікування саксагліптином, ніж у групі плацебо, і були зареєстровані не менше ніж у 5% пацієнтів, які приймали саксагліптин.

    Таблиця 1

    Побічні реакції в плацебо-контрольованих дослідженнях*, що спостерігалися у ≥5% пацієнтів, які приймали саксагліптин 5 мг, і частіше, ніж у пацієнтів, які приймали плацебо

    Побічні реакції Кількість (%) пацієнтів
    Саксагліптин 5 мг

    N=882

    Плацебо

    N=799

    Інфекція верхніх дихальних шляхів 7,7 7,6
    Інфекція сечовивідних шляхів 6,8 6,1
    Головний біль 6,5 5,9

    *Із 5 плацебо-контрольованих досліджень 2 були дослідженнями монотерапії, 1 — дослідженням додаткової комбінованої терапії з одним із таких препаратів: метформін, тіазолідиндіон або глібурид. У табл. 1 представлено дані за 24-тижневий період незалежно від лікарських засобів, що застосовувалися в невідкладних випадках, пов’язаних зі змінами рівня глюкози крові.

    У пацієнтів, які приймали саксагліптин у дозі 2,5 мг, головний біль (6,5%) був єдиною небажаною реакцією, що відмічалася з частотою ≥5%, ніж у пацієнтів, які приймали плацебо.

    У дослідженні додаткової терапії з TZD (тіазолідиндіон) частота периферичних набряків була вищою в групі саксагліптину 5 мг порівняно з плацебо (8,1 та 4,3% відповідно). Частота периферичних набряків у групі лікування саксагліптином 2,5 мг становила 3,1%. У жодного з пацієнтів периферичні набряки не зумовили потребу у відміні досліджуваного препарату. Частота периферичних набряків у групах саксагліптину 2,5 мг та саксагліптину 5 мг порівняно з плацебо становила 3,6 та 2% порівняно з 3% в умовах монотерапії, 2,1 та 2,1% порівняно з 2,2% в умовах додаткової терапії до метформіну та 2,4 і 1,2% порівняно з 2,2% в умовах додаткової терапії до глібуриду.

    Частота переломів становила 1,0 та 0,6 на 100 пацієнто-років відповідно для саксагліптину (аналіз об’єднаних даних для доз 2,5; 5 та 10 мг) і плацебо. Доза саксагліптину 10 мг не є схваленою дозою. Зростання з часом частоти переломів у пацієнтів, які приймали саксагліптин, не виявлено. Причинно-наслідковий зв’язок переломів із застосуванням препарату не встановлений; небажаний вплив саксагліптину на кісткову тканину не був доведений у доклінічних дослідженнях.

    Дані про взаємозв’язок ідіопатичної тромбоцитопенічної пурпури із саксагліптином відсутні.

    Досліджуване лікування було відмінено внаслідок побічних реакцій у 2,2; 3,3 та 1,8% пацієнтів, які приймали саксагліптин 2,5 мг, саксагліптин 5 мг і плацебо відповідно. Найбільш частими побічними реакціями (що відмічалися принаймні у 2 пацієнтів, які приймали саксагліптин 2,5 мг, або принаймні у 2 пацієнтів, які приймали саксагліптин 5 мг), асоційованими з достроковою відміною терапії, були лімфопенія (0,1 та 0,5% порівняно з 0% відповідно), висип (0,2 та 0,3% порівняно з 0,3%), підвищення рівня креатиніну в крові (0,3 та 0% порівняно з 0%) та підвищення рівня КФК в крові (0,1 та 0,2% порівняно з 0%).

    Побічні реакції на фоні одночасного застосування інсуліну. У дослідженні додаткової терапії до інсуліну частота побічних явищ, у тому числі серйозних побічних реакцій та відміни досліджуваного лікування через побічні явища, була приблизно однаковою в групах саксагліптину і плацебо.

    Побічні реакції, асоційовані із саксагліптином, що приймався одночасно з метформіном з негайним вивільненням, у пацієнтів з цукровим діабетом 2-го типу, які раніше не отримували лікування. У табл. 2 показано побічні реакції, що спостерігалися (незалежно від оцінки дослідником причинно-наслідкового зв’язку) у ≥5% пацієнтів, які брали участь у додатковому 24-тижневому активно контрольованому дослідженні, в якому раніше не ліковані пацієнти одночасно приймали саксагліптин і метформін.

    Таблиця 2

    Одночасний прийом саксагліптину й метформіну з негайним вивільненням пацієнтами, які раніше не отримували лікування: побічні реакції, що спостерігалися у ≥5% пацієнтів, які отримували комбіновану терапію саксагліптином 5 мг та метформіном з негайним вивільненням (і частіше, ніж у пацієнтів, які приймали тільки метформін з негайним вивільненням)

    Побічні реакції Кількість (%) пацієнтів
    Саксагліптин 5 мг + метформін*, N=320 Плацебо + метформін*,

    N=328

    Головний біль 24 (7,5) 17 (5,2)
    Назофарингіт 22 (6,9) 13 (4,0)

    *Прийом метформіну з негайним вивільненням починали з дози 500 мг/добу й поступово підвищували дозу до 2000 мг/добу.

    У разі застосування комбінації саксагліптину й метформіну з негайним вивільненням або у вигляді доповнення саксагліптину до метформіну з негайним вивільненням, або у вигляді одночасного прийому, у пацієнтів, які раніше не отримували лікування, діарея була єдиним побічним явищем з боку ШКТ, що спостерігалося з частотою ≥5% в усіх групах лікування обох досліджень. У дослідженні додавання саксагліптину до метформіну з негайним вивільненням частота діареї становила 9,9; 5,8 та 11,2% у групах саксагліптину 2,5 мг, 5 мг і плацебо відповідно. У разі одночасного прийому саксагліптину й метформіну з негайним вивільненням у пацієнтів, які раніше не отримували лікування, частота діареї становила 6,9% у групі саксагліптин 5 мг + метформін з негайним вивільненням і 7,3% у групі плацебо + метформін з негайним вивільненням.

    Гіпоглікемія. У клінічних дослідженнях саксагліптину частоту гіпоглікемічних небажаних реакцій визначали на основі усіх повідомлень про випадки гіпоглікемії. Одночасне визначення рівня глюкози не вимагалося або в деяких пацієнтів рівень глюкози був нормальним. Тому неможливо остаточно визначити, чи усі з цих повідомлень відображають істинну гіпоглікемію.

    Частота повідомлень про гіпоглікемію при застосуванні саксагліптину 2,5 мг і саксагліптину 5 мг порівняно з плацебо в умовах монотерапії становила 4 і 5,6% порівняно з 4,1% відповідно. У дослідженні додавання до метформіну з негайним вивільненням частота повідомлень про гіпоглікемію становила 7,8% при застосуванні саксагліптину 2,5 мг, 5,8% при застосуванні саксагліптину 5 мг і 5% при прийомі плацебо. В умовах одночасного прийому саксагліптину й метформіну з негайним вивільненням у пацієнтів, які раніше не отримували лікування, частота повідомлень про гіпоглікемію становила 3,4% у групі саксагліптин 5 мг + метформін з негайним вивільненням і 4% у групі плацебо + метформін з негайним вивільненням.

    В активно контрольованому дослідженні, в якому порівнювали додаткову терапію саксагліптином 5 мг з гліпізидом у пацієнтів з недостатнім контролем глікемії на фоні тільки метформіну, частота повідомлень про гіпоглікемію становила 3% (19 явищ у 13 пацієнтів) при застосуванні саксагліптину 5 мг порівняно з 36,3% (750 явищ у 156 пацієнтів) при застосуванні гліпізиду. Підтвердженої гіпоглікемії з клінічними проявами (з наданням результату вимірювання глюкози у взятій з пальця краплі крові за допомогою тест-смужки ≤50 мг/дл) не спостерігалося у жодного з пацієнтів, які приймали саксагліптин, і спостерігалась у 35 пацієнтів, які приймали гліпізид (8,1%) (p<0,0001).

    У дослідженні саксагліптину як доповнення до інсуліну загальна частота повідомлень про гіпоглікемію становила 18,4% для саксагліптину 5 мг і 19,9% для плацебо. Однак частота підтвердженої гіпоглікемії з клінічними проявами (з наданням результату вимірювання глюкози у взятій з пальця краплі крові за допомогою тест-смужки ≤50 мг/дл) була вищою при застосуванні саксагліптину 5 мг (5,3%), ніж при прийомі плацебо (3,3%). У пацієнтів, які приймали інсулін у комбінації з метформіном, частота підтвердженої гіпоглікемії з клінічними проявами становила 4,8% при застосуванні саксагліптину порівняно з 1,9% при прийомі плацебо.

    У дослідженні саксагліптину як доповнення до комбінації метформіну з сульфонілсечовиною загальна частота повідомлень про гіпоглікемію становила 10,1% при застосуванні саксагліптину 5 мг і 6,3% при прийомі плацебо. Підтверджена гіпоглікемія спостерігалась у 1,6% пацієнтів, які приймали саксагліптин, і в жодного з пацієнтів групи плацебо (див. ОСОБЛИВОСТІ ЗАСТОСУВАННЯ).

    Реакції гіперчутливості. Саксагліптин. Явища, пов’язані з індивідуальною гіперчутливістю, такі як кропив’янка та набряк обличчя, відмічалися в 1,5; 1,5% та 0,4% пацієнтів, які приймали саксагліптин 2,5 мг, саксагліптин 5 мг і плацебо відповідно. Жодне з цих явищ у пацієнтів, які приймали саксагліптин, не зумовило потреби в госпіталізації і не розцінювалося як загрозливе для життя. Один пацієнт у групі саксагліптину, включений в аналіз об’єднаних даних досліджень, припинив лікування досліджуваним препаратом через генералізовану кропив’янку і набряк обличчя.

    Порушення функції нирок. У дослідженні SAVOR небажані реакції, пов’язані з порушенням функції нирок, у тому числі зміни лабораторних показників (тобто подвоєння показників рівня креатиніну в сироватці крові порівняно з вихідним рівнем та рівень креатиніну в сироватці крові >6 мг/дл), виявлені в 5,8% (у 483 з 8280) пацієнтів, які приймали саксагліптин, і в 5,1% (у 422 з 8212) пацієнтів, які приймали плацебо. Найбільш частими небажаними реакціями були порушення функції нирок (2,1% порівняно з 1,9%), гостра ниркова недостатність (1,4% порівняно з 1,2%) та ниркова недостатність (0,8% порівняно з 0,9%) в групах саксагліптину й плацебо відповідно. Протягом періоду від вихідного рівня до закінчення лікування виявлено середнє зниження рШКФ на 2,5 мл/хв/1,73 м2 у пацієнтів, які приймали саксагліптин, та середнє зниження на 2,4 мл/хв/1,73 м2 у пацієнтів, які приймали плацебо. Зниження рШКФ від >50 мл/хв/1,73 м2 (що відповідає нормі або легкому ступеню порушення функції нирок) до ≤50 мл/хв/1,73 м2 (що відповідає помірному або тяжкому порушенню функції нирок) відмічено у більшої кількості пацієнтів, рандомізованих у групу саксагліптину (у 421 з 5227; 8,1%), порівняно з пацієнтами, рандомізованими у групу плацебо (у 344 з 5073; 6,8%). Частка пацієнтів з небажаними реакціями з боку нирок збільшувалася з погіршенням вихідної функції нирок та збільшенням віку незалежно від призначеного лікування.

    Інфекції. Саксагліптин. Спонтанних повідомлень про випадки туберкульозу, асоційованого із застосуванням саксагліптину, не виявлено; причинно-наслідковий зв’язок не встановлений.

    Спонтанних повідомлень про випадки опортуністичних інфекцій, асоційованих із застосуванням саксагліптину, не отримано.

    Основні життєві показники. Саксагліптин. Клінічно значущих змін основних життєвих показників у пацієнтів, які приймали саксагліптин окремо або в комбінації з метформіном, не виявлено.

    Лабораторні аналізи

    Абсолютна кількість лімфоцитів. Саксагліптин. Зменшення кількості лімфоцитів не супроводжувалося клінічно значущими небажаними реакціями. Дозування саксагліптину 10 мг не є схваленою дозою.

    Клінічне значення зменшення кількості лімфоцитів відносно плацебо остаточно не з’ясоване. За наявності клінічних показань, таких як незвичайна або тривала інфекція, необхідно визначити кількість лімфоцитів. Вплив саксагліптину на кількість лімфоцитів у пацієнтів з лімфоцитарними аномаліями (наприклад вірус імунодефіциту людини) невідомий.

    Концентрації вітаміну В12. Метформіну гідрохлорид. Метформін може спричиняти зниження концентрацій вітаміну В12 у сироватці крові (див. ОСОБЛИВОСТІ ЗАСТОСУВАННЯ).

    Досвід застосування препарату в післяреєстраційний період. У післяреєстраційний період було ідентифіковано додаткові побічні реакції. Оскільки про ці реакції відомо зі спонтанних повідомлень, отриманих від популяції невизначеної чисельності, зазвичай неможливо достовірно оцінити їхню частоту або встановити наявність причинно-наслідкового зв’язку із застосуванням препарату.

    Про реакції підвищеної чутливості повідомлялося як про нечасті побічні реакції.

    Часто повідомлялося про інфекції верхніх дихальних шляхів, інфекції сечових шляхів, гастроентерит, синусит, назофарингіт (тільки при початковому комбінаційному лікуванні).

    Про панкреатит повідомлялося як про нечасту побічну реакцію.

    Повідомлялося про такі порушення ШКТ з відповідною частотою: нудота — часто, блювання — часто, панкреатит — нечасто, запор — невідомо.

    Саксагліптин

    – Реакції гіперчутливості, в тому числі анафілаксія, ангіоневротичний набряк та ексфоліативні ураження шкіри (див. ПРОТИПОКАЗАННЯ та ОСОБЛИВОСТІ ЗАСТОСУВАННЯ).

    – Панкреатит (див. ОСОБЛИВОСТІ ЗАСТОСУВАННЯ).

    – Тяжка та інвалідизуюча артралгія (див. ОСОБЛИВОСТІ ЗАСТОСУВАННЯ).

    – Бульозний пемфігоїд (див. ОСОБЛИВОСТІ ЗАСТОСУВАННЯ).

    Метформіну гідрохлорид

    – Холестатичне, печінково-клітинне та змішане печінково-клітинне ураження печінки.

    Про лактоацидоз повідомлялося як про дуже рідкісну побічну реакцію.

    Про розлади функції печінки, гепатит повідомлялося як про дуже рідкісні побічні реакції.

    Про шлунково-кишкові розлади (шлунково-кишкові симптоми: нудота, блювання, діарея, біль у животі і втрата апетиту) повідомлялося як про дуже часті побічні реакції.

    Про дефіцит вітаміну В12 повідомлялося як про дуже рідкісну побічну реакцію (довготривале лікування метформіном пов’язане зі зниженням всмоктування вітаміну В12, що дуже рідко може призвести до клінічно значущого дефіциту вітаміну В12 (наприклад до мегалобластної анемії)).

    Особливості застосування

    лактоацидоз — це дуже рідкісне, але серйозне метаболічне ускладнення, найчастіше виникає при різкому погіршенні функції нирок або захворюваннях кардіореспіраторної системи або сепсисі. Накопичення метформіну відбувається при різкому погіршенні функції нирок з підвищенням ризику розвитку лактоацидозу.

    У разі дегідратації (тяжка діарея або блювання, лихоманка, жар, зменшення споживання рідини) слід тимчасово припинити лікування цим лікарським засобом і рекомендується звернутися до медичних працівників.

    У післяреєстраційний період були випадки метформінасоційованого лактоацидозу, в тому числі летальні. Ці випадки характеризувалися непомітним початком і супроводжувалися такими неспецифічними симптомами, як загальне нездужання, міалгія, біль у животі, респіраторний дистрес або підвищена сонливість; однак гіпотермія, артеріальна гіпотензія та резистентна брадиаритмія виникали лише в разі тяжкого ацидозу.

    Лікарські засоби, які можуть швидко погіршити функцію нирок (такі як антигіпертензивні засоби, діуретики та НПЗП), слід починати приймати з обережністю пацієнтам, які лікуються метформіном. Інші фактори ризику розвитку лактоацидозу — надмірне вживання алкоголю, печінкова недостатність, погано контрольований цукровий діабет, кетоз, тривале голодування та будь-які стани, що супроводжуються гіпоксією, а також одночасне застосування лікарських засобів, які можуть викликати лактоацидоз.

    Метформінасоційований лактоацидоз характеризується підвищенням концентрації лактату в крові (>5 ммоль/л), ацидозом з аніонним інтервалом (без ознак кетонурії чи кетонемії) та зростанням співвідношення лактат/піруват, а також підвищенням рівнів метформіну в плазмі крові зазвичай >5 мкг/мл. Метформін зменшує поглинання лактату печінкою, внаслідок чого зростають рівні лактату в крові, підвищуючи ризик розвитку лактоацидозу, особливо у пацієнтів груп ризику.

    За наявності підозри на метформінасоційований лактоацидоз слід негайно вжити загальних підтримувальних заходів в умовах лікарняного стаціонару, а також одразу відмінити препарат Комбогліза XR.

    Пацієнтам, які приймають препарат Комбогліза XR, з діагностованим або обґрунтовано підозрюваним лактоацидозом рекомендується негайне проведення гемодіалізу з метою корекції ацидозу та виведення накопиченого метформіну (метформіну гідрохлорид виводиться шляхом діалізу з кліренсом до 170 мл/хв за умови задовільної гемодинаміки). Гемодіаліз часто забезпечує усунення симптомів та одужання.

    Пацієнтів та членів їхніх сімей необхідно попередити про симптоми лактоацидозу та необхідність припинити прийом препарату Комбогліза XR і звернутися до лікаря в разі появи цих симптомів.

    Пацієнти та/або опікуни повинні бути поінформовані про ризик розвитку лактоацидозу. Лактоацидоз характеризується ацидозною задишкою, болем у животі, м’язовими спазмами, астенією та гіпотермією з подальшим розвитком коми. При підозрі на розвиток таких симптомів необхідно припинити застосування препарату Комбогліза XR і негайно звернутися за медичною допомогою. Лабораторні показники: зниження рН крові (<7,35), підвищення плазматичної концентрації лактату >5 ммоль/л, а також збільшення аніонного проміжку і співвідношення лактат/піруват.

    Нижче наведено рекомендації щодо зниження ризику та лікування метформінасоційованого лактоацидозу для кожного з відомих та можливих факторів ризику.

    Порушення функції нирок. У післяреєстраційний період випадки метформінасоційованого лактоацидозу відмічали переважно в пацієнтів зі значним порушенням функції нирок. Ризик накопичення метформіну та розвитку метформінасоційованого лактоацидозу зростає з підвищенням тяжкості порушення функції нирок, оскільки метформін виводиться переважно нирками. Нижче наведено клінічні рекомендації залежно від функції нирок пацієнта (див. Фармакокінетика).

    – Перед початком лікування препаратом Комбогліза XR необхідно визначити рШКФ.

    – Препарат Комбогліза XR протипоказаний пацієнтам з рШКФ <30 мл/хв/1,73 м2.

    Розпочинати застосування препарату Комбогліза XR пацієнтам з рШКФ 30–45 мл/хв/1,73 м2 не рекомендується.

    – У всіх пацієнтів, які приймають препарат Комбогліза XR, рШКФ слід оцінювати щонайменше щорічно. У пацієнтів з підвищеним ризиком розвитку порушення функції нирок (наприклад у пацієнтів літнього віку) функцію нирок слід оцінювати частіше.

    – Для пацієнтів, які приймають препарат Комбогліза XR, чиї показники рШКФ <45 мл/хв/1,73 м2, необхідно оцінити користь та ризик продовження терапії.

    Взаємодія з іншими лікарськими засобами. Одночасне застосування препарату Комбогліза XR з деякими іншими лікарськими засобами може зумовити підвищення ризику метформінасоційованого лактоацидозу; це стосується препаратів, що погіршують функцію нирок, зумовлюють значні зміни кровообігу, впливають на кислотно-лужну рівновагу або посилюють накопичення метформіну (див. ВЗАЄМОДІЯ З ІНШИМИ ЛІКАРСЬКИМИ ЗАСОБАМИ). Отже, такі пацієнти потребують більш частого моніторингу.

    Вік старше 65 років. Ризик метформінасоційованого лактоацидозу зростає з віком пацієнта, оскільки у пацієнтів літнього віку порушення функції печінки, нирок або серця є більш ймовірними, ніж у пацієнтів молодшого віку. Функцію нирок у пацієнтів літнього віку слід оцінювати частіше.

    Рентгенологічні дослідження з контрастуванням. Дослідження із внутрішньосудинним введенням йодованих контрастних речовин можуть призводити до гострого погіршення ниркової функції та були пов’язані з лактоацидозом у пацієнтів, які отримували метформін. Препарат Комбогліза XR слід тимчасово відмінити під час або перед проведенням процедури візуалізації з використанням йодованого контрастного засобу пацієнтам з рШКФ 30–60 мл/хв/1,73 м2, захворюванням печінки, алкоголізмом або серцевою недостатністю в анамнезі, а також пацієнтам, яким йодовмісний контрастний засіб вводитимуть інтраартеріально. Прийом препарату розпочинається знову тільки після повторного оцінювання ниркової функції через 48 год після процедури візуалізації та підтвердження того, що функція нирок стабільна.

    Хірургічні втручання та інші процедури. Утримання від прийому їжі та рідини під час хірургічного втручання або інших процедур може зумовити підвищення ризику дегідратації, артеріальної гіпотензії та порушення функції нирок. Прийом препарату Комбогліза XR слід тимчасово призупинити на період обмеження прийому пацієнтом їжі та рідини.

    Гіпоксичні стани. У післяреєстраційний період відмічено кілька випадків метформінасоційованого лактоацидозу на фоні гострої застійної серцевої недостатності (що супроводжувалася, зокрема, гіпоперфузією та гіпоксемією). Серцево-судинний колапс (шок), гострий інфаркт міокарда, сепсис та інші стани, асоційовані з гіпоксемією, супроводжуються розвитком лактоацидозу і також можуть спричинити преренальну азотемію. У таких випадках слід припинити лікування препаратом Комбогліза XR.

    Зловживання алкоголем. Алкоголь посилює вплив метформіну на метаболізм лактату, що може призвести до підвищення ризику розвитку метформінасоційованого лактоацидозу. Пацієнтів слід попереджати про те, що не можна зловживати алкоголем, приймаючи препарат Комбогліза XR.

    Порушення функції печінки. У пацієнтів з порушенням функції печінки були виявлені випадки метформінасоційованого лактоацидозу. Причиною могло бути порушення кліренсу лактату, що призвело до підвищення рівня лактату в крові. Тому слід уникати застосування препарату Комбогліза XR у пацієнтів із клінічними або лабораторними ознаками захворювання печінки.

    Гострий панкреатит. За час постмаркетингових досліджень були отримані повідомлення про гострий панкреатит. Пацієнтів слід поінформувати про характерні симптоми гострого панкреатиту, зокрема стійкий сильний біль у животі. За наявності підозри на панкреатит слід припинити застосування цього лікарського засобу; при підтвердженні діагнозу гострого панкреатиту не слід поновлювати застосування препарату. Необхідно дотримуватися обережності при лікуванні пацієнтів з панкреатитом в анамнезі. При застосуванні саксагліптину у післяреєстраційний період були спонтанні повідомлення про таку побічну реакцію, як гострий панкреатит. Після початку лікування препаратом Комбогліза XR слід спостерігати за станом пацієнта щодо ознак та симптомів панкреатиту.

    Серцева недостатність. У дослідженні SAVOR частота госпіталізації через серцеву недостатність у пацієнтів, які застосовували саксагліптин, була вищою, ніж у тих, хто отримував плацебо, хоча причинно-наслідковий зв’язок не встановлений. У пацієнтів з серцевою недостатністю в анамнезі та хворих з порушенням функції нирок відмічали вищий ризик госпіталізації з приводу серцевої недостатності незалежно від призначеного лікування.

    Слід обов’язково зважити ризики та користь від лікування препаратом Комбогліза XR для пацієнтів з підвищеним ризиком серцевої недостатності. Під час терапії потрібно забезпечити спостереження за станом пацієнта щодо ознак та симптомів серцевої недостатності. Пацієнтів слід ознайомити з типовими симптомами серцевої недостатності та порадити їм негайно повідомляти про такі симптоми. Якщо розвивається серцева недостатність, необхідні обстеження та лікування згідно із сучасними стандартами; слід розглянути можливість відміни препарату Комбогліза XR.

    Концентрації вітаміну В12 . У сироватці крові 7% пацієнтів виявлено зниження концентрації вітаміну В12, яка раніше відповідала нормі, до субнормальних рівнів без клінічних проявів. Подібне зниження, можливо, зумовлене впливом на всмоктування вітаміну В12 із комплексу внутрішнього фактора В12, дуже рідко пов’язане з анемією та швидко регресує після відміни метформіну або призначення добавок, що містять вітамін В12. Пацієнтам, які приймають препарат Комбогліза XR, рекомендовано щорічно робити загальний клінічний аналіз крові, а будь-які відхилення необхідно відповідним чином визначати та лікувати (див. ПОБІЧНІ РЕАКЦІЇ).

    Деякі особи (ті, хто споживає недостатньо вітаміну В12 або кальцію, а також ті, в кого ці речовини погано всмоктуються), вочевидь, є більш схильними до розвитку субнормальних рівнів вітаміну В12. Для таких пацієнтів може бути корисним регулярне визначення рівнів вітаміну В12 у сироватці крові з 2- або 3-річним інтервалом.

    Зміна клінічного стану пацієнтів з раніше контрольованим цукровим діабетом 2-го типу. Якщо в пацієнта з раніше добре контрольованим на фоні прийому препарату Комбогліза XR цукровим діабетом 2-го типу з’являються відхилення від норми лабораторних показників або захворювання з клінічними проявами (особливо невизначеного або недостатньо визначеного характеру), слід негайно провести обстеження щодо виявлення ознак кетоацидозу або лактоацидозу. Обстеження має складатися з визначення рівнів електролітів та кетонових тіл у сироватці крові, рівня глюкози крові та, за наявності показань, рН та рівнів лактату, пірувату й метформіну в крові. Якщо розвивається будь-яка форма ацидозу, необхідно негайно відмінити препарат Комбогліза XR та розпочати інші відповідні коригувальні заходи.

    Гіпоглікемія на фоні одночасного застосування сульфонілсечовини або інсуліну. Саксагліптин. У разі застосування саксагліптину в комбінації з сульфонілсечовиною або інсуліном (препаратами, здатними спричиняти гіпоглікемію) частота випадків підтвердженої гіпоглікемії була підвищеною порівняно з такою при прийомі плацебо в комбінації з сульфонілсечовиною або інсуліном (див. ПОБІЧНІ РЕАКЦІЇ). Тому в разі застосування стимуляторів секреції інсуліну або інсуліну в комбінації з препаратом Комбогліза XR може виникнути потреба у зниженні дози стимулятора секреції інсуліну або інсуліну (див. ЗАСТОСУВАННЯ).

    Метформіну гідрохлорид. Гіпоглікемія не розвивається у пацієнтів, які отримують монотерапію метформіном за звичайних умов застосування, але можлива при прийомі недостатньо калорійної їжі, коли інтенсивні фізичні навантаження не компенсуються калорійними добавками, або на тлі одночасного застосування інших препаратів, що знижують рівень глюкози (таких як сульфонілсечовина та інсулін), або етилового спирту. Особливо чутливими до гіпоглікемічного впливу є пацієнти літнього віку та ослаблені пацієнти, ті, хто погано харчується, з недостатністю надниркових залоз або гіпофіза, з алкогольною інтоксикацією. У пацієнтів літнього віку та пацієнтів, які застосовують блокатори β-адренергічних рецепторів, гіпоглікемію може бути складно розпізнати.

    Розлади з боку шкіри. У доклінічних токсикологічних дослідженнях саксагліптину на кінцівках у мавп спостерігалися виразкові та некротичні шкірні ураження. Частота ураження шкіри у клінічних дослідженнях не була підвищеною. Описано післяреєстраційні повідомлення про висип на тлі застосування класу інгібіторів ДПП-4. Висип зазначений також як побічна реакція саксагліптину. Тому у процесі рутинного лікування пацієнтів з цукровим діабетом рекомендується моніторинг уражень шкіри, таких як утворення пухирців, виразок або висипу.

    Реакції гіперчутливості. У післяреєстраційний період повідомлялося про серйозні реакції гіперчутливості у пацієнтів, які приймали саксагліптин. Цими реакціями були анафілаксія, ангіоневротичний набряк та ексфоліативний дерматит. Розвиток таких реакцій відмічали протягом перших 3 міс після початку лікування саксагліптином; в деяких випадках реакції розвивалися після першого прийому препарату. Якщо виникає підозра на серйозну реакцію гіперчутливості, слід припинити прийом препарату Комбогліза XR та застосовувати альтернативне лікування цукрового діабету (див. ПОБІЧНІ РЕАКЦІЇ).

    Необхідно дотримуватися обережності при лікуванні пацієнтів з ангіоневротичним набряком на фоні застосування інших інгібіторів ДПП-4, оскільки невідомо, чи є такі пацієнти схильними до розвитку ангіоневротичного набряку на фоні застосування препарату Комбогліза XR.

    Тяжка та інвалідизуюча артралгія. У післяреєстраційний період повідомлялося про випадки тяжкої та інвалідизуючої артралгії у пацієнтів, які приймали інгібітори ДПП-4. Час до появи симптомів після початку терапії коливався від одного дня до кількох років. Після відміни цих препаратів відмічали зменшення вираженості симптомів. У частини пацієнтів розвивався рецидив симптомів після поновлення лікування тим самим препаратом або іншим інгібітором ДПП-4. Інгібітори ДПП-4 слід вважати можливою причиною сильного болю в суглобах і за необхідності припинити застосування лікарського засобу.

    Пацієнти з порушенням функції імунної системи, наприклад пацієнти, які перенесли трансплантацію органів, або пацієнти, в яких діагностовано синдром імунодефіциту, не брали участі у дослідженнях у рамках програми клінічної розробки саксагліптину. Тому профілі ефективності та безпеки саксагліптину для таких пацієнтів не встановлені.

    Бульозний пемфігоїд. У післяреєстраційний період повідомлялося про випадки бульозного пемфігоїду, що зумовили потребу в госпіталізації, на фоні застосування інгібітора ДПП-4. У випадках, про які повідомляється, пацієнти одужали після застосування місцевого або системного імуносупресивного лікування та припинення прийому інгібітора ДПП-4. За наявності підозри на бульозний пемфігоїд лікування препаратом Комбогліза XR слід припинити й направити пацієнта до дерматолога для діагностики та лікування.

    Макросудинні наслідки. Клінічні дослідження, які б надали переконливі докази зниження ризику макросудинних ускладнень при застосуванні препарату Комбогліза XR, не проводилися.

    Застосування у пацієнтів літнього віку

    Комбогліза XR. У пацієнтів літнього віку вища ймовірність зниження функції нирок. Оцінювання функції нирок у пацієнтів літнього віку слід проводити частіше (див. Фармакокінетика).

    Саксагліптин. Клінічних відмінностей за реакцією на препарат між літніми та молодшими пацієнтами не виявлено, але не можна виключити більшу чутливість у деяких пацієнтів старшого віку.

    Метформіну гідрохлорид. Контрольовані дослідження метформіну не включали достатню кількість пацієнтів літнього віку, щоб встановити, чи реагують вони на лікування інакше, ніж молодші пацієнти, хоча інші повідомлення про клінічний досвід застосування препарату свідчать про відсутність відмінностей за відповіддю на лікування між літніми та молодшими пацієнтами. Відомо, що метформін значною мірою виводиться нирками. У більшості випадків вибір дози для пацієнтів літнього віку слід здійснювати з обережністю, починаючи з нижнього рівня діапазону доз, з огляду на вищу частоту зниження функції печінки, нирок або серця та супутніх захворювань або іншої медикаментозної терапії, а також вищий ризик розвитку лактоацидозу. Оцінювати функцію нирок у пацієнтів літнього віку слід частіше (див. ПРОТИПОКАЗАННЯ та Фармакокінетика).

    Порушення функції нирок

    Саксагліптин. Частота небажаних явищ, у тому числі серйозних небажаних явищ, та відміни досліджуваного препарату була приблизно однаковою в групах саксагліптину й плацебо. Загальна частота повідомлень про гіпоглікемію становила 20% у пацієнтів, які приймали саксагліптин 2,5 мг, і 22% у пацієнтів, які приймали плацебо. У 4 пацієнтів групи саксагліптину (4,7%) та в 3 пацієнтів групи плацебо (3,5%) було зареєстровано принаймні по одному епізоду підтвердженої гіпоглікемії з клінічними проявами.

    Метформіну гідрохлорид. Слід оцінювати функцію нирок пацієнта, перш ніж розпочати лікування препаратом Комбогліза XR та періодично надалі.

    Метформін значною мірою виділяється нирками, тому ризик накопичення метформіну та розвитку лактоацидозу підвищується при порушенні функції нирок. Якщо у пацієнта, який приймає препарат Комбогліза XR, виявляють подальше зниження показника рШКФ <45 мл/хв/1,73 м2, слід оцінити переваги та ризики продовження лікування і знизити дозу саксагліптину до 2,5 мг один раз на добу. Препарат Комбогліза XR протипоказаний пацієнтам з тяжким порушенням функції нирок та пацієнтам з рШКФ <30 мл/хв/1,73 м2 (див. ЗАСТОСУВАННЯ, ПРОТИПОКАЗАННЯ та Фармакокінетика).

    Порушення функції печінки. Застосування метформіну у пацієнтів з порушенням функції печінки асоціювалося з рядом випадків лактоацидозу. Препарат Комбогліза XR не рекомендується пацієнтам з порушенням функції печінки.

    Застосування у період вагітності або годування грудьми. Адекватних даних щодо застосування препарату у вагітних немає.

    Препарат не слід застосовувати у період вагітності.

    У разі необхідності лікування слід припинити годування грудьми.

    Здатність впливати на швидкість реакції при керуванні транспортними засобами або іншими механізмами. Не проведено досліджень щодо впливу на здатність керувати транспортними засобами та працювати з іншими механізмами. Враховуючи наявність запаморочення як побічної реакції, під час лікування препаратом слід утриматися від керування транспортними засобами та роботи з іншими механізмами. Крім того, пацієнти повинні знати про ризик гіпоглікемії, що виникає внаслідок застосування препарату Комбогліза XR в комбінації з іншими антидіабетичними лікарськими засобами, що, як відомо, можуть спричиняти гіпоглікемію (такими як інсулін, сульфонілсечовина).

    Діти. Безпека та ефективність застосування препарату Комбогліза XR у пацієнтів дитячого віку не встановлені.

    Взаємодія з іншими лікарськими засобами

    спеціальних досліджень фармакокінетичної взаємодії лікарських засобів із застосуванням препарату Комбогліза XR не проводилося, хоча подібні дослідження проводилися із застосуванням окремо саксагліптину та окремо метформіну.

    Вивчалися взаємодії лікарських засобів щодо ефективності гіпоглікемічної активності.

    – Одночасне застосування саксагліптину з метформіном уповільненого вивільнення у хворих на цукровий діабет 2-го типу. Додавання саксагліптину до метформіну.

    – Комбінована терапія саксагліптином з метформіном уповільненого вивільнення та гліпізидом.

    – Комбінована терапія саксагліптином з метформіном та сульфонілсечовиною.

    – Комбінована терапія саксагліптином з комбінацією з інсуліном (з негайним вивільненням метформіну або без нього).

    – Саксагліптин як комбінована терапія з метформіном та інгібітором SGLT2.

    In vitro аналіз взаємодії між лікарськими засобами. У дослідженнях in vitro саксагліптин та його активний метаболіт не пригнічували CYP 1A2, 2A6, 2B6, 2C9, 2C19, 2D6, 2E1 або 3A4 та не індукували CYP 1A2, 2B6, 2C9 або 3A4. Отже, немає підстав очікувати, що саксагліптин впливатиме на метаболічний кліренс лікарських засобів, які приймаються одночасно та метаболізуються за участю цих ферментів. Саксагліптин — субстрат Р-глікопротеїну (P-gp), але не є значним інгібітором або індуктором P-gp.

    Оцінювання взаємодії з лікарськими засобами іn vivo.

    Таблиця 3

    Вплив одночасно введених лікарських засобів на системну експозицію саксагліптину та його активного метаболіту (5-гідроксисаксагліптину)

    Одночасно введений препарат Доза одночасно введеного препарату* Доза саксагліптину* Відношення середніх геометричних значень (відношення з/без одночасного введення препарату)

    Відсутність ефекту — 1,00

      AUC Cmax
    Корекція дози не потрібна
    Метформін 1000 мг 100 мг Саксагліптин

    5-гідроксисаксагліптин

    0,98

    0,99

    0,79

    0,88

    Глібурид 5 мг 10 мг Саксагліптин

    5-гідроксисаксагліптин

    0,98

    НВ

    1,08

    НВ

    Піоглітазон 45 мг QD протягом 10 днів 10 мг QD

    протягом 5 днів

    Саксагліптин

    5-гідроксисаксагліптин

    1,11

    НВ

    1,11

    НВ

    Дигоксин 0,25 мг кожні 6 год в 1-й день,

    далі кожні 12 год на 2-й день,

    далі QD протягом 5 днів

    10 мг QD

    протягом 7 днів

    Саксагліптин

    5-гідроксисаксагліптин

    1,05

    1,06

    0,99

    1,02

    Дапагліфлозин 10 мг одноразово 5 мг одноразово Саксагліптин

    5-гідроксисаксагліптин

    ↓1%

    ↑↑9%

    ↓↓7%

    ↑↑6%

    Симвастатин 40 мг QD протягом 8 днів 10 мг QD

    протягом 4 днів

    Саксагліптин

    5-гідроксисаксагліптин

    1,12

    1,02

    1,21

    1,08

    Дилтіазем 360 мг LA QD протягом 9 днів 10 мг Саксагліптин

    5-гідроксисаксагліптин

    2,09

    0,66

    1,63

    0,57

    Рифампін§ 600 мг QD протягом 6 днів 5 мг Саксагліптин

    5-гідроксисаксагліптин

    0,24

    1,03

    0,47

    1,39

    Омепразол 40 мг QD протягом 5 днів 10 мг Саксагліптин

    5-гідроксисаксагліптин

    1,13

    НВ

    0,98

    НВ

    Алюмінію

    гідроксид +

    магнію

    гідроксид +

    симетикон

    алюмінію гідроксид —

    2400 мг

    магнію гідроксид —

    2400 мг

    симетикон —

    240 мг

    10 мг Саксагліптин

    5-гідроксисаксагліптин

    0,97

    НВ

    0,74

    НВ

    Фамотидин 40 мг 10 мг Саксагліптин

    5-гідроксисаксагліптин

    1,03

    НВ

    1,14

    НВ

    Слід обмежувати прийом препарату Комбогліза XR дозуванням 2,5 мг/1000 мг один раз на добу, якщо його застосовують одночасно з потужними інгібіторами CYP 3A4/5 (див. ВЗАЄМОДІЯ З ІНШИМИ ЛІКАРСЬКИМИ ЗАСОБАМИ та ЗАСТОСУВАННЯ):
    Кетоконазол 200 мг BID протягом 9 днів 100 мг Саксагліптин

    5-гідроксисаксагліптин

    2,45

    0,12

    1,62

    0,05

    Кетоконазол 200 мг BID протягом 7 днів 20 мг Саксагліптин

    5-гідроксисаксагліптин

    3,67

    НВ

    2,44

    НВ

    *Одноразовий прийом, якщо не вказано інше. Доза саксагліптину 10 мг не є схваленою дозою.

    AUC = AUC(INF) для лікарських засобів, що приймалися одноразово, та AUC = AUC(TAU) для лікарських засобів, що приймалися багаторазово.

    У результати не включено дані одного пацієнта.

    §Рифампін не впливав на інгібування активності ДПП-4 плазми крові протягом 24-годинного інтервалу дозування.

    НВ — не визначали; QD — один раз на добу; BID — двічі на добу; LA — тривалої дії.

    Таблиця 4

    Вплив саксагліптину на системну експозицію одночасно введених лікарських засобів

    Одночасно введений препарат Доза одночасно введеного препарату* Доза саксагліптину* Відношення середніх геометричних значень (відношення з/без одночасного введення препарату)

    Відсутність ефекту — 1,00

      AUC† Cmax
    Корекція дози не потрібна
    Метформін 1000 мг 100 мг Метформін 1,20 1,09
    Глібурид 5 мг 10 мг Глібурид 1,06 1,16
    Піоглітазон 45 мг QD протягом 10 днів 10 мг QD

    протягом 5 днів

    Піоглітазон

    Гідроксипіоглітазон

    1,08

    НВ

    1,14

    НВ

    Дигоксин 0,25 мг кожні 6 год в 1-й день,

    кожні 12 год на 2-й день,

    далі QD протягом 5 днів

    10 мг QD

    протягом 7 днів

    Дигоксин 1,06 1,09
    Симвастатин 40 мг QD протягом 8 днів 10 мг QD

    протягом 4 днів

    Симвастатин

    Симвастатинова кислота

    1,04

    1,16

    0,88

    1,00

    Дилтіазем 360 мг LA QD протягом 9 днів 10 мг Дилтіазем 1,10 1,16
    Кетоконазол 200 мг BID протягом 9 днів 100 мг Кетоконазол 0,87 0,84
    Етинілестрадіол

    та норгестимат

    етинілестрадіол — 0,035 мг та

    норгестимат — 0,250 мг

    протягом 21 дня

    5 мг QD

    протягом 21 дня

    Етинілестрадіол

    Норелгестромін

    Норгестрел

    1,07

    1,10

    1,13

    0,98

    1,09

    1,17

    *Одноразовий прийом, якщо не вказано інше. Доза саксагліптину 10 мг не є схваленою дозою.

    AUC = AUC(INF) для лікарських засобів, що приймалися одноразово, та AUC = AUC(TAU) для лікарських засобів, що приймалися багаторазово.

    У результати включено дані всіх пацієнтів.

    НВ — не визначали; QD — один раз на добу; BID — двічі на добу; LA — тривалої дії.

    Таблиця 5

    Вплив одночасно введених лікарських засобів на плазмову системну експозицію метформіну

    Одночасно введений препарат Доза одночасно введеного препарату* Доза саксагліптину* Відношення середніх геометричних значень

    (відношення з/без одночасного введення метформіну)

    Відсутність ефекту — 1,00

      AUC Cmax
    Корекція дози не потрібна
    Глібурид 5 мг 850 мг Метформін 0,91 0,93
    Фуросемід 40 мг 850 мг Метформін 1,09 1,22
    Ніфедипін 10 мг 850 мг Метформін 1,16 1,21
    Пропранолол 40 мг 850 мг Метформін 0,90 0,94
    Ібупрофен 400 мг 850 мг Метформін 1,05 1,07
    Лікарські засоби, що виводяться шляхом ниркової канальцевої секреції, можуть збільшувати накопичення метформіну (див. ВЗАЄМОДІЯ З ІНШИМИ ЛІКАРСЬКИМИ ЗАСОБАМИ)
    Циметидин 400 мг 850 мг Метформін 1,40 1,61

    *Метформін та одночасно застосовувані лікарські засоби приймалися одноразово.

    AUC = AUC(INF).

    Відношення середніх арифметичних значень.

    Таблиця 6

    Вплив метформіну на системну експозицію одночасно введених лікарських засобів

    Одночасно введений препарат Доза одночасно введеного препарату* Доза саксагліптину* Відношення середніх геометричних значень (відношення з/без одночасного введення метформіну)

    Відсутність ефекту — 1,00

      AUC† Cmax
    Корекція дози не потрібна
    Глібурид 5 мг 850 мг Глібурид 0,78 0,63
    Фуросемід 40 мг 850 мг Фуросемід 0,87 0,69
    Ніфедипін 10 мг 850 мг Ніфедипін 1,10§ 1,08
    Пропранолол 40 мг 850 мг Пропранолол 1,01§ 1,02
    Ібупрофен 400 мг 850 мг Ібупрофен 0,97 1,01
    Циметидин 400 мг 850 мг Циметидин 0,95§ 1,01

    *Метформін та одночасно застосовувані лікарські засоби приймалися одноразово.

    AUC = AUC(INF), якщо не вказано інше.

    Відношення середніх арифметичних значень, p-значення відмінності <0,05.

    §Повідомляється AUC(0–24 год).

    Відношення середніх арифметичних значень.

    Потужні інгібітори ферментів CYP 3A4/5. Кетоконазол суттєво підвищував експозицію саксагліптину. Подібне значне зростання плазмових концентрацій саксагліптину очікується в разі застосування інших потужних інгібіторів CYP 3A4/5 (таких як атазанавір, кларитроміцин, індинавір, ітраконазол, нефазодон, нелфінавір, ритонавір, саквінавір та телітроміцин). У разі одночасного застосування з потужним інгібітором CYP 3A4/5 доза саксагліптину не повинна перевищувати 2,5 мг (див. ЗАСТОСУВАННЯ та Фармакокінетика).

    Інгібітори карбоангідрази. Топірамат або інші інгібітори карбоангідрази (наприклад зонісамід, ацетазоламід або дихлорфенамід) часто спричиняють зниження рівня бікарбонату сироватки крові та індукують неаніонний інтервал, гіпохлоремічний метаболічний ацидоз. Одночасне застосування цих лікарських засобів з препаратом Комбогліза XR може підвищувати ризик розвитку лактоацидозу.

    Лікарські засоби, що знижують кліренс метформіну. Одночасне застосування лікарських засобів, які виводяться за допомогою ниркової канальцевої секреції, задіяної у виведенні метформіну нирками (наприклад транспортер органічних катіонів-2 (ТОК-2)/інгібітори множинної екструзії лікарських засобів і токсинів (МАТЕ), таких як ранолазин, вандетаніб, долутегравір і циметидин), можуть призводити до зростання системної експозиції метформіну та підвищення ризику розвитку лактоацидозу (див. Фармакокінетика). Слід ретельно зважити користь та ризики одночасного застосування цих препаратів.

    Алкоголь. Підвищення ризику лактоацидозу під час алкогольної інтоксикації, особливо при голодуванні, недоїданні або порушенні функції печінки, пов’язане з наявністю метформіну в складі препарату Комбогліза XR. Слід уникати вживання алкоголю та лікарських засобів, що містять спирт.

    Застосування йодовмісних контрастних препаратів. Внутрішньосудинне введення йодовмісних контрастних речовин може викликати контраст-індуковану нефропатію, що призводить до накопичення метформіну та підвищення ризику розвитку лактоацидозу. Прийом препарату Комбогліза XR слід припинити до або під час проведення процедури візуалізації та не поновлювати раніше ніж через 48 год після процедури, лише після повторної оцінки та встановлення стабільного стану функції нирок.

    Стимулятори секреції інсуліну або інсулін. У дослідженнях саксагліптину при додаванні стимуляторів секреції інсуліну, таких як сульфонілсечовина, частіше спостерігалася гіпоглікемія порівняно з такими при прийомі плацебо. Отже, при застосуванні стимуляторів секреції інсуліну (наприклад сульфонілсечовини) або інсуліну може бути потрібне зниження дози стимулятора секреції інсуліну або інсуліну, щоб звести до мінімуму ризик розвитку гіпоглікемії.

    Застосування інших лікарських засобів. Деякі лікарські засоби можуть зумовлювати схильність до розвитку гіперглікемії та призводити до втрати контролю за рівнем глюкози в крові. До таких лікарських засобів належать тіазиди та інші діуретики, кортикостероїди, фенотіазини, препарати гормонів щитоподібної залози, естрогени, пероральні контрацептиви, фенітоїн, нікотинова кислота, симпатоміметики, блокатори кальцієвих каналів та ізоніазид. Якщо такі лікарські засоби призначаються пацієнту, який приймає препарат Комбогліза XR, необхідно пильно спостерігати за його станом стосовно ознак втрати контролю за глікемією. Якщо такі лікарські засоби відміняють у пацієнта, який приймає препарат Комбогліза XR, пацієнт потребує ретельного спостереження стосовно розвитку симптомів гіпоглікемії.

    Деякі лікарські засоби можуть негативно впливати на функцію нирок, що може підвищити ризик розвитку лактоацидозу, наприклад НПЗП, включаючи селективні інгібітори ЦОГ-2, інгібітори АПФ, антагоністи рецепторів ангіотензину II та діуретики, особливо петльові діуретики. Необхідне ретельне спостереження за функцією нирок на початку та протягом застосування таких лікарських засобів у комбінації з метформіном.

    Передозування

    саксагліптин. У контрольованих клінічних дослідженнях із пероральним застосуванням саксагліптину здоровими добровольцями один раз на добу в дозах до 400 мг протягом 2 тиж (у 80 разів вище за максимальну рекомендовану дозу для людини) не виявлено дозозалежних клінічних побічних реакцій та клінічно значущого впливу на інтервал Q–Tc або ЧСС.

    У разі передозування слід розпочинати відповідне підтримувальне лікування залежно від клінічного стану пацієнта. Саксагліптин та його активні метаболіти виводяться за допомогою гемодіалізу (23% дози протягом 4 год).

    Метформіну гідрохлорид. Відмічено випадки передозування метформіну гідрохлориду, включаючи прийом у дозах, які перевищували 50 г. Приблизно у 10% випадків повідомлялося про гіпоглікемію, але причинного зв’язку з метформіну гідрохлоридом не встановлено. Значне передозування або супутні ризики застосування метформіну можуть призводити до розвитку лактоацидозу. Приблизно у 32% випадків передозування метформіном повідомлялося про лактоацидоз (див. ОСОБЛИВОСТІ ЗАСТОСУВАННЯ). Лактоацидоз потребує надання невідкладної медичної допомоги і лікування в стаціонарі. Найбільш ефективним методом виведення лактату і метформіну є гемодіаліз. Метформін виводиться за допомогою діалізу з кліренсом до 170 мл/хв при добрих гемодинамічних показниках. Отже, гемодіаліз може бути корисним для виведення накопиченого препарату у пацієнтів з підозрою на передозування.

    Умови зберігання

    у недоступному для дітей місці при температурі не вище 25 °С.

    Дата додавання: 08.07.2020 р.
    © Компендиум 2019

    Інструкція

    Ціни на КОМБОГЛІЗА XR в містах України

    Вінниця 1019.94 грн./уп.

    «АПТЕКА БАМ» Вінниця, шосе Хмельницьке, 108А, тел.: +380981858361954.99 грн./уп.

    Дніпро 1101.56 грн./уп.

    «МЕД-СЕРВІС» Дніпро, вул. Набережна Заводська, 99А, тел.: +380562353799977.35 грн./уп.

    Житомир 1081.99 грн./уп.

    «ПОДОРОЖНИК» Житомир, вул. Київська, 56, тел.: +3809816253711,081.99 грн./уп.

    Запоріжжя 1016.2 грн./уп.

    «РЕЦЕПТІКА» Запоріжжя, вул. Новокузнецька, 41964.20 грн./уп.

    Івано-Франківск 1011.83 грн./уп.

    «РЕЦЕПТІКА» Івано-Франківськ, вул. Галицька, 24/17, тел.: +380675233077996.60 грн./уп.

    Київ 1114.91 грн./уп.

    «ЛАСКАВА» Київ, вул. Святошинська, 3А, тел.: +380506690880934.00 грн./уп.

    Луцьк 980.73 грн./уп.

    «АПТЕКА БАМ» Луцьк, просп. Відродження, 26А, тел.: +380676532022948.99 грн./уп.

    Львів 1072.8 грн./уп.

    «РЕЦЕПТІКА» Львів, вул. Вернадського, 22, тел.: +380675233077950.70 грн./уп.

    Миколаїв 1050.83 грн./уп.

    «МЕД-СЕРВІС» Миколаїв, вул. Троїцька, 238Г, тел.: +380662851244977.50 грн./уп.

    Одеса 1065.08 грн./уп.

    «АПТЕКА АКС СОЦІАЛЬНА» Одеса, вул. Ріхтера Святослава, 125/3, тел.: +380487127310981.30 грн./уп.

    Полтава 955.99 грн./уп.

    «АПТЕКА БАМ» Полтава, вул. Алмазна, 6/11, тел.: +380677210370955.99 грн./уп.

    Рівне 967.99 грн./уп.

    «АПТЕКА БАМ» Рівне, вул. Бандери, 49, тел.: +380677713953962.99 грн./уп.

    Суми 967.8 грн./уп.

    «РЕЦЕПТІКА» Суми, просп. Лушпи Михайла, 10/1, тел.: +380675233077967.80 грн./уп.

    Тернопіль 1034.69 грн./уп.

    «РЕЦЕПТІКА» Тернопіль, вул. Київська, 9А, тел.: +380675233077996.60 грн./уп.

    Ужгород 1096.54 грн./уп.

    «МЕД-СЕРВІС» Ужгород, вул. Волошина, 12/16, тел.: +380312614125895.60 грн./уп.

    Харків 1066.4 грн./уп.

    «РЕЦЕПТІКА» Харків, просп. Героїв Сталінграду, 179, тел.: +3806752330771,066.40 грн./уп.

    Херсон 978.7 грн./уп.

    «РЕЦЕПТІКА» Херсон, вул. Лавренева, 9, тел.: +380675233077978.70 грн./уп.

    Хмельницький 1023.52 грн./уп.

    «АПТЕКА БАМ» Хмельницький, шосе Старокостянтинівське, 17/1, тел.: +380981697933953.99 грн./уп.

    Черкаси 976.55 грн./уп.

    «МЕД-СЕРВІС» Черкаси, бульв. Шевченка Тараса, 116, тел.: +380472383061976.40 грн./уп.

    Чернігів 967.34 грн./уп.

    «АПТЕКА БАМ» Чернігів, просп. Перемоги, 14, тел.: +380677210430946.99 грн./уп.

    Чернівці 996.6 грн./уп.

    «РЕЦЕПТІКА» Чернівці, вул. Героїв Майдану, 23996.60 грн./уп.

    На нашому сайті застосовуються файли cookies для більшої зручності використання та покращенняя роботи сайту. Продовжуючи, ви погоджуєтесь з застосуванням cookies.
    Developed by Maxim Levchenko