ДІФОРС (DIFORS)

Асіно

СКЛАД І ФОРМА ВИПУСКУ

ДІФОРС 80
таблетки, вкриті плівковою оболонкою 5 мг + 80 мг блістер, № 30Ціни в аптеках
Амлодипін
5 мг
Валсартан
80 мг
№ UA/12365/01/02 від 30.06.2017
B За рецептом
ДІФОРС 160
таблетки, вкриті плівковою оболонкою 5 мг + 160 мг блістер, № 30Ціни в аптеках
Амлодипін
5 мг
Валсартан
160 мг
№ UA/12365/01/01 від 30.06.2017
B За рецептом
ДІФОРС XL
таблетки, вкриті плівковою оболонкою 10 мг + 160 мг блістер, № 10, 30Ціни в аптеках
Амлодипін
10 мг
Валсартан
160 мг
№ UA/12365/01/03 від 30.06.2017
C За рецептом

ДІАГНОЗИ

ФАРМАКОЛОГІЧНІ ВЛАСТИВОСТІ

фармакодинаміка. Діфорс містить 2 антигіпертензивні компоненти з додатковими механізмами контролю АТ у пацієнтів з есенціальною гіпертензією: амлодипін належить до класу антагоністів кальцію, а валсартан — до класу антагоністів ангіотензину ІІ. Комбінація цих інгредієнтів виявляє адитивний антигіпертензивний ефект, знижуючи АТ більшою мірою, ніж кожен із компонентів окремо.

Амлодипін. Амлодипін інгібує трансмембранне проникнення іонів кальцію у гладкі м’язи серця і судин. Механізм антигіпертензивної дії амлодипіну зумовлений прямим релаксивним впливом на гладкі м’язи судин, що зумовлює зниження периферичного судинного опору і призводить до зниження АТ. Експериментальні дані підтверджують, що амлодипін зв’язується у дигідропіридинових і негідропіридинових місцях зв’язку. Скоротливі процеси серцевого м’яза і гладких м’язів судин залежать від проходження позаклітинного кальцію у ці клітини через специфічні іонні канали.

Після введення терапевтичних доз пацієнтам з есенціальною гіпертензією амлодипін спричиняє вазодилатацію, що призводить до зниження АТ в положеннях хворого лежачи і стоячи. Таке зниження АТ не супроводжується істотною зміною швидкості серцевих скорочень або рівня катехоламінів у плазмі крові при тривалому застосуванні.

Ефект корелює з концентраціями у плазмі крові у пацієнтів молодого і літнього віку.

У пацієнтів з артеріальною гіпертензією та нормальною функцією нирок терапевтичні дози амлодипіну призводять до зниження ренального судинного опору і підвищення рівня гломерулярної фільтрації, а також ефективного ниркового потоку плазми крові без змін фракції, що фільтрується, або протеїнурії.

Як і у випадку з іншими блокаторами кальцієвих каналів, вимірювання гемодинаміки серцевої функції у спокої та при навантаженні (або при ходьбі) у пацієнтів з нормальною функцією шлуночків, пролікованих амлодипіном, у цілому показали невелике підвищення серцевого індексу без істотного впливу на dP/dt або на лівошлуночковий і діастолічний тиск або об’єм. У гемодинамічних дослідженнях амлодипін не виявляв негативного інотропного ефекту при застосуванні в терапевтичних дозах у інтактних тварин та людей, навіть при одночасному введенні з блокаторами β-адренорецепторів.

Амлодипін не змінює функцію синусно-передсердного вузла і передсердно-шлуночкової провідності у здорових тварин або людей. При застосуванні амлодипіну в комбінації з блокаторами β-адренорецепторів у пацієнтів з есенціальною гіпертензією або стенокардією змін показників ЕКГ не відзначено.

Спостерігалися позитивні клінічні ефекти амлодипіну у пацієнтів із хронічною стабільною стенокардією, вазоспастичною стенокардією та ішемічною хворобою, що була підтверджена ангіографічно.

Валсартан. Валсартан є активним і специфічним антагоністом рецепторів ангіотензину (АРА) ІІ, що призначений для внутрішнього застосування. Він діє вибірково на рецептори підтипу АТ1, які рідко поширені і відповідають за ефекти ангіотензину ІІ. Підвищені рівні ангіотензину II внаслідок блокади АТ1-рецепторів валсартаном можуть стимулювати вільні АТ2-рецептори, що врівноважує ефект АТ1-рецепторів. Валсартан не виявляє будь-якої часткової активності агоніста відносно АТ1-рецепторів і має набагато більшу (приблизно у 20 000 разів) спорідненість з АТ1-рецепторами, ніж з АТ2-рецепторами.

Валсартан не пригнічує ангіотензинперетворювальний фермент (АПФ), відомий також під назвою кінінази ІІ, який перетворює ангіотензин І в ангіотензин ІІ і руйнує брадикінін. Встановлено, що прийом валсартану значно знижує рівень госпіталізації пацієнтів із хронічною серцевою недостатністю (класу II–IY за NYHA). Більш значущий ефект досягався у пацієнтів, які не отримували інгібітори АПФ або блокатори β-адренорецепторів. Також встановлено, що прийом валсартану знижував серцево-судинну летальність у клінічно стабільних пацієнтів з патологією лівого шлуночка або лівошлуночковою дисфункцією після інфаркту міокарда.

Інші дослідження: подвійна блокада ренін-ангіотензин-альдостеронової системи (РААС). Відомо, що у двох великих рандомізованих контрольованих дослідженнях вивчали застосування комбінації інгібітора АПФ та АРА. У даних дослідженнях при порівнянні з монотерапією не виявлено значущих позитивних відмінностей щодо впливу на нирки та/або серцево-судинну систему та летальність, тоді як був встановлений підвищений ризик розвитку гіперкаліємії, гострого ураження нирок та/або гіпотензії. З урахуванням подібності фармакокінетичних властивостей дані результати також релевантні для інших інгібіторів АПФ та АРА. Таким чином, не слід одночасно застосовувати інгібітори АПФ та АРА пацієнтам із діабетичною нефропатією. Не виявлено побічних ефектів, зумовлених брадикініном. Валсартан не вступає у взаємодію і не блокує рецептори інших гормонів або іонні канали, які, як відомо, відіграють важливу роль у регуляції функцій серцево-судинної системи.

Призначення препарату пацієнтам з артеріальною гіпертензією призводить до зниження АТ, не впливаючи при цьому на частоту пульсу.

У більшості пацієнтів після призначення внутрішньо разової дози препарату початок антигіпертензивної активності відзначається у межах 2 год, а максимальне зниження АТ досягається у межах 4–6 год.

Антигіпертензивний ефект зберігається більше 24 год після прийому разової дози. За умови регулярного застосування препарату максимальний терапевтичний ефект зазвичай досягається протягом 2–4 тиж і утримується на досягнутому рівні в ході тривалої терапії. Раптова відміна валсартану не призводить до відновлення артеріальної гіпертензії або до інших побічних клінічних явищ.

Валсартан/амлодипін. Комбінація амлодипіну бесилат/валсартан у пацієнтів з артеріальною гіпертензією спричиняє антигіпертензивний ефект упродовж приблизно 24 год. Раптова відміна препарату не призводить до швидкого підвищення АТ.

У пацієнтів, у яких АТ адекватно контролюється амлодипіном, при неприйнятних набряках комбінована терапія може забезпечити аналогічний контроль АТ при зменшенні набряків.

Фармакокінетика

Лінійність. Валсартан і амлодипін проявляють лінійність фармакокінетики.

Всмоктування. Після внутрішнього застосування терапевтичних доз амлодипіну окремо Cmax у плазмі крові досягається протягом 6–12 год. Розрахована абсолютна біодоступність становить 64–80%. Їжа істотно впливає на біодоступність амлодипіну.

Розподіл. Об’єм розподілу становить близько 21 л/кг. Відомо, що у дослідженнях амлодипіну in vitro доведено, що у пацієнтів з есенціальною гіпертензією близько 97,5% циркулюючого препарату зв’язується з білками плазми крові.

Біотрансформація. Амлодипін інтенсивно (близько 90%) метаболізується у печінці до неактивних метаболітів.

Виведення. Виведення амлодипіну з плазми крові двофазне, з Т½ близько 30–50 год. Рівноважні рівні у плазмі крові досягаються після постійного введення протягом 7–8 днів. 10% початкового амлодипіну і 60% метаболітів амлодипіну виводяться із сечею.

Валсартан

Всмоктування. Після прийому препарату внутрішньо Cmax валсартану у плазмі крові досягається протягом 2–4 год. Середня величина абсолютної біодоступності препарату становить 23%. Їжа знижує експозицію валсартану, як показує AUC, приблизно на 40%, а Cmax у плазмі крові — на 50%, хоча через 8 год після застосування концентрація валсартану у плазмі крові однакова для групи, яка приймала препарат натще, і групи пацієнтів, яка приймала препарат після їди. Зниження AUC не супроводжується клінічно значущим зниженням терапевтичного ефекту, тому валсартан можна приймати незалежно від прийому їжі.

Розподіл. Рівноважний об’єм розподілу валсартану після в/в введення становить близько 17 л, що вказує на те, що валсартан розподіляється у тканинах неінтенсивно. Валсартан міцно зв’язується з білками плазми крові (94–97%), головним чином із сироватковим альбуміном.

Біотрансформація. Валсартан значною мірою не трансформується, оскільки тільки 20% дози переходить у метаболіти. У плазмі крові в низьких концентраціях (менше 10% від AUC валсартану) ідентифікований гідроксиметаболіт, який фармакологічно неактивний.

Виведення. Для валсартану характерна багатоекспоненціальна кінетика виведення (час напіввиведення Т½α <1 год і Т½b близько 9 год). Валсартан виводиться головним чином у незміненому вигляді з калом (близько 83% від дози) і сечею (близько 13% від дози). Після в/в введення кліренс валсартану у плазмі крові становить близько 2 л/год, а його ренальний кліренс — близько 0,62 л/год (близько 30% загального кліренсу). Т½ валсартану — 6 год.

Валсартан/амлодипін. Після перорального застосування препарату Діфорс Cmax у плазмі крові валсартану і амлодипіну досягається за 3 і 6–8 год відповідно. Швидкість і ступінь всмоктування препарату Діфорс еквівалентні біодоступності валсартану та амлодипіну при призначенні окремо.

Особливі популяції

Діти. Дані про фармакокінетику препарату у дітей відсутні.

Пацієнти літнього віку (віком від 65 років). Час досягнення Cmax амлодипіну у плазмі крові приблизно однаковий у пацієнтів молодшого віку і пацієнтів літнього віку. У пацієнтів літнього віку кліренс амлодипіну має тенденцію до зниження, що призводить до зростання AUC і подовження Т½. Середня системна AUC валсартану в осіб літнього віку на 70% вища, ніж у пацієнтів молодшого віку, тому необхідно дотримуватися обережності при підвищенні дози.

Ниркова недостатність. Порушення функції нирок істотно не впливають на фармакокінетику амлодипіну. Як і очікувалося стосовно сполуки, нирковий кліренс якої становить лише 30% загального плазмового кліренсу, кореляції між станом функції нирок і системною експозицією валсартану не відзначалося. Тому пацієнти зі слабкими та помірними порушеннями функції нирок приймають звичайну початкову дозу.

Порушення функції печінки. У пацієнтів із печінковою недостатністю знижується кліренс амлодипіну, що призводить до підвищення AUC приблизно на 40–60%. У середньому у пацієнтів із легкими і помірними хронічними захворюваннями печінки експозиція (визначена за значеннями AUC) валсартану в середньому вдвічі перевищує таку у здорових добровольців (відібрані за віком, статтю та масою тіла). Пацієнти із захворюваннями печінки повинні бути обережними при застосуванні препарату.

ПОКАЗАННЯ

есенціальна АГ у пацієнтів, АТ яких не регулюється за допомогою монотерапії амлодипіном або валсартаном.

ЗАСТОСУВАННЯ

пацієнти, у яких АТ не регулюється монопрепаратами амлодипіну або валсартану, можуть бути переведені на комбіновану терапію препаратом Діфорс. Рекомендована доза ‒ 1 таблетка на добу. Діфорс приймати незалежно від прийому їжі, запиваючи його невеликою кількістю води.

Пацієнтів, які приймають валсартан і амлодипін окремо, можна перевести на Діфорс, що містить ті ж самі дози компонентів. Перед переходом на комбінацію фіксованих доз рекомендується індивідуальний підбір дози окремих компонентів (тобто амплодипіну і валсартану). У разі клінічної необхідності можна розглянути можливість безпосередньої заміни монотерапії на комбінацію фіксованими дозами.

Максимальна добова доза — 1 таблетка препарату Діфорс 80 або 1 таблетка препарату Діфорс 160, або 1 таблетка препарату Діфорс XL (максимально допустимі дози компонентів препарату — 10 мг за вмістом амлодипіну, 320 мг за вмістом валсартану).

Дозування в окремих групах пацієнтів

Порушення функції нирок. Препарат Діфорс протипоказаний пацієнтам із тяжкими порушеннями функції нирок.

Для пацієнтів із легкими і помірними порушеннями функції нирок немає необхідності у корекції дози препарату Діфорс.

У пацієнтів із порушеннями функції нирок помірного ступеня тяжкості рекомендується контролювати рівні калію і креатиніну в крові.

Одночасне застосування препарату Діфорс з аліскіреном протипоказано пацієнтам з порушеннями функції нирок (ШКФ <60 мг/хв/1,73 м2).

Цукровий діабет. Поєднане застосування препарату Діфорс з аліскіреном протипоказано пацієнтам із цукровим діабетом.

Порушення функції печінки. Препарат Діфорс протипоказаний пацієнтам із тяжкими порушеннями функції печінки.

З обережністю слід застосовувати Діфорс у пацієнтів з порушеннями функції печінки або обструктивними захворюваннями жовчних шляхів.

Максимальна рекомендована доза для пацієнтів з легкими або помірними порушеннями функції печінки без холестазу становить 80 мг валсартану.

Рекомендації з дозування амлодипіну пацієнтам з легким або помірним порушенням функції печінки не розроблені.

Пацієнти літнього віку (від 65 років). Для пацієнтів літнього віку рекомендовані звичайні дозові схеми, однак слід дотримуватись обережності при підвищенні дози препарату.

Педіатричні популяції. Безпека та ефективність застосування препарату Діфорс у дітей (віком до 18 років) не досліджена. Дані відсутні.

Діти. Дослідження лікування цим препаратом дітей (віком до 18 років) не проводили. Тому до отримання більш повної інформації препарат Діфорс не рекомендується застосовувати для лікування дітей.

ПРОТИПОКАЗАННЯ

підвищена чутливість до активної субстанції, похідних дигідропіридину або будь-якого з компонентів препарату.

Тяжкі порушення функції печінки, біліарний цироз печінки або холестаз.

Тяжкі порушення функції нирок (швидкість клубочкової фільтрації (ШКФ) <30 мл/хв/1,73 м2).

Протипоказано пацієнтам, які перебувають на діалізі.

Протипоказане одночасне застосуванняАРА, включаючи валсартан, або інгібіторів АПФ з аліскіреном пацієнтам із цукровим діабетом або порушенням функції нирок (ШКФ <60 мл/хв/1,73 м2).

Вагітні або жінки, які планують завагітніти (див. Застосування у період вагітності або годування груддю).

Тяжка гіпотензія.

Шок (включаючи кардіогенний шок).

Обструкція вивідного тракту лівого шлуночка (наприклад гіпертрофічна обструктивна кардіоміопатія і стеноз аорти тяжкого ступеня).

Гемодинамічно нестабільна серцева недостатність після гострого інфаркту міокарда.

ПОБІЧНА ДІЯ

побічні реакції, що спостерігалися найчастіше або були значними чи тяжкими: назофарингіти, грип, гіперчутливість, головний біль, непритомність, ортостатична гіпотензія, набряки, набряки м’яких тканин, набряки обличчя, периферичні набряки, підвищена втомлюваність, почервоніння обличчя, астенія та припливи.

Наведені нижче побічні реакції класифіковані за системами органів та частотою виникнення. Частоту виникнення побічних реакцій оцінювали за такими критеріями: дуже часто (>1/10); часто (>1/100 – ≤1/10); нечасто (>1/1000 – ≤1/100); рідко (>1/10 000 – ≤1/1000); дуже рідко (<1/10 000); частота невідома (неможливо оцінити за наявними даними).

Для кожної частоти у групі побічні реакції наведені у порядку зменшення значимості.

Інфекції: часто — назофарингіт, грип.

З боку імунної системи: рідко — гіперчутливість.

З боку харчування та метаболізму: часто — гіпокаліємія; нечасто — анорексія, гіперкальціємія, гіперліпідемія, гіперурикемія, гіпонатріємія.

З боку органа зору: нечасто — ослаблення зору; рідко — порушення зору.

З боку психіки: рідко — збудження.

З боку нервової системи: часто — головний біль; нечасто — порушення координації, запаморочення, сонливість, постуральне запаморочення, парестезія.

З боку органа слуху і лабіринту: нечасто — запаморочення; рідко — шум у вухах.

З боку серця: нечасто — тахікардія, відчуття серцебиття; рідко — непритомність.

З боку судин: нечасто — ортостатична гіпотензія; рідко — артеріальна гіпотензія.

З боку дихальної системи: нечасто — кашель, біль у горлі і гортані.

З боку травного тракту: нечасто — абдомінальний дискомфорт та біль у верхніх ділянках живота, запор, діарея, нудота, сухість у роті.

З боку шкіри і підшкірних тканин: нечасто — висип, еритема; рідко — підвищене потовиділення, кропив’янка, екзантема, свербіж.

З боку кістково-м’язової системи: нечасто — припухлість суглобів, біль у спині, артралгія; рідко — м’язові судоми, відчуття тяжкості.

З боку нирок і сечовидільної системи: рідко — прискорене сечовипускання, поліурія, підвищення рівня азоту сечовини в крові.

З боку репродуктивної системи: рідко — порушення еректильної функції.

Загальні порушення: часто — набряки, набряк м’яких тканин, набряк обличчя, периферичний набряк, підвищена втомлюваність, почервоніння обличчя, припливи, астенія, гіперемія.

Додаткова інформація щодо комбінації. Периферичний набряк, відомий побічний ефект амлодипіну, у пацієнтів, які застосовували комбінацію амплодипін/валсартан, у цілому відзначався з меншою частотою (5,1%), ніж на тлі застосування амлодипіну окремо.

Додаткова інформація щодо компонентів препарату. Небажані реакції, що раніше відзначалися при застосуванні одного з компонентів препарату (амлодипіну або валсартану), можуть також виникати і при застосуванні препарату Діфорс, навіть якщо вони не були відмічені у ході проведення клінічних досліджень або у постмаркетинговий період.

Амлодипін

Часто: блювання, сонливість, запаморочення, відчуття серцебиття, абдомінальний біль, нудота, припухлість щиколотки.

Нечасто: безсоння, зміни настрою (включаючи занепокоєння), депресія, тремор, дисгевзія, непритомність, гіпестезія, порушення зору (включаючи диплопію), шум в вухах, гіпотензія, диспное, риніт, блювання, диспепсія, алопеція, пурпура, зміна забарвлення шкіри, гіпергідроз, свербіж, екзантема, міалгія, м’язові судоми, біль, сечові порушення, підвищення частоти сечовипускання, імпотенція, гінекомастія, біль у грудній клітці, загальне нездужання, збільшення або зменшення маси тіла.

Рідко: сплутаність свідомості.

Дуже рідко: лейкоцитопенія, тромбоцитопенія, алергічні реакції, гіперглікемія, гіпертензія, периферична нейропатія, іноді у пацієнтів, особливо з тяжкою обструктивною атеросклеротичною хворобою серця, підвищувалася частота, тривалість або тяжкість стенокардії або гострого інфаркту міокарда на початку застосування блокаторів кальцієвих каналів або при підвищенні їх дози; аритмія (включаючи брадикардію, вентрикулярну тахікардію та фібриляцію передсердь), васкуліт, панкреатит, гастрит, гіперплазія ясен, гепатит, жовтяниця, підвищення рівнів ферментів печінки, ангіоневротичний набряк, мультиформна еритема, кропив’янка, ексфоліативний дерматит, синдром Стівенса — Джонсона, набряк Квінке, фоточутливість, зазвичай пов’язані з холестазом.

Відзначалися окремі випадки екстрапірамідного синдрому.

Валсартан. Нижчезазначені додаткові побічні явища відзначали в ході клінічних випробувань при монотерапії валсартаном незалежно від причинно-наслідкового зв’язку з препаратом, що вивчається.

Частота невідома: зниження рівня гемоглобіну, гематокриту, нейтропенія, тромбоцитопенія, підвищення рівня калію в сироватці крові, підвищення значення печінкових проб, у тому числі концентрації білірубіну в сироватці крові, ниркова недостатність і порушення ниркових функцій, підвищення рівня креатиніну в сироватці крові, ангіоневротичний набряк, міалгія, васкуліт, реакції гіперчутливості, у тому числі сироваткова хвороба.

ОСОБЛИВОСТІ ЗАСТОСУВАННЯ

безпека та ефективність амлодипіну при лікуванні гіпертензивного кризу не встановлені.

Пацієнти з дефіцитом в організмі натрію та/або ОЦК. У пацієнтів з неускладненою артеріальною гіпертензією (0,4%) спостерігалася надмірна гіпотензія.

У пацієнтів з активованою РААС (зі зниженим вмістом натрію та/або ОЦК, які одержують високі дози діуретиків), які приймають блокатори ангіотензинових рецепторів, може виникати симптоматична гіпотензія. Рекомендовано корекцію цього стану перед застосуванням препарату Діфорс або ретельний медичний нагляд на початку терапії.

При виникненні артеріальної гіпотензії при застосуванні препарату Діфорс пацієнта слід покласти на спину і, якщо необхідно, провести в/в інфузію фізіологічного розчину. Лікування продовжувати до стабілізації АТ.

Гіперкаліємія. Слід з обережністю проводити одночасне лікування калієвими добавками, калійзберігаючими діуретиками, сольовими замінниками, що містять калій, або іншими препаратами, які можуть підвищувати рівень калію (гепарин та інші). Якщо застосування лікарського засобу, що впливає на рівень калію, вважається необхідним у поєднанні з валсартаном, рекомендується контроль рівня калію у плазмі крові.

Стеноз ниркової артерії. Препарат Діфорс слід застосовувати з обережністю для лікування гіпертензії у пацієнтів з одно- або двобічним стенозом ниркової артерії або стенозом єдиної нирки, оскільки рівні сечовини та креатиніну в сироватці крові можуть збільшуватися.

Трансплантація нирки. Немає досвіду безпечного застосування препарату Діфорс у пацієнтів з нещодавно перенесеною трансплантацією нирки.

Порушення функції печінки. Валсартан виводиться головним чином у незміненому вигляді з жовчю. Т½ амлодипіну подовжується та показник AUC (концентрація у плазмі — час) вищий у пацієнтів з ушкодженнями функції печінки; рекомендації щодо дозувань не встановлені. Особлива обережність необхідна при застосуванні препарату Діфорс пацієнтам з порушенням функції печінки легкого та помірного ступеня тяжкості або обструктивними захворюваннями жовчного міхура. Максимальна рекомендована доза для пацієнтів з легкими або помірними порушеннями функції печінки без холестазу становить 80 мг валсартану.

Порушення функції нирок. Щодо застосування препарату Діфорс пацієнтам з порушенням функції нирок див. ПРОТИПОКАЗАННЯ та ЗАСТОСУВАННЯ.

Пацієнтам з порушеннями функції нирок легкого або помірного ступеня (ШКФ >30 мл/хв/1,73 м2) корекція дози не потрібна. При помірних порушеннях ниркових функцій рекомендується контролювати рівні калію і креатиніну в крові.

Супутнє застосування АРА, включаючи валсартан, або інгібіторів АПФ з аліскіреном протипоказано пацієнтам з порушеннями функції нирок (ШКФ <60 мг/хв/1,73 м2).

Ангіоневротичний набряк. Набряк Квінке, у тому числі набряк гортані та голосової щілини, що можуть призвести до обструкції дихальних шляхів, та/або набряк обличчя, губ, глотки та/або язика мали місце у пацієнтів, які застосовували валсартан. Деякі з цих пацієнтів мали в анамнезі набряк Квінке при прийомі інших препаратів, у тому числі інгібіторів АПФ. Застосування препарату Діфорс слід негайно припинити при виникненні набряку Квінке, повторне застосування не рекомендоване.

Первинний гіперальдостеронізм. Пацієнтам з первинним гіперальдостеронізмом не слід приймати антагоніст ангіотензину II валсартан, оскільки їх ренін-ангіотензинова система порушена у зв’язку з основним захворюванням.

Серцева недостатність/після перенесеного інфаркту міокарда. Внаслідок пригнічення РААС у чутливих пацієнтів можливі порушення функцій нирок. У пацієнтів із тяжкою серцевою недостатністю, у яких функції нирок можуть залежати від активності РААС, застосування інгібіторів АПФ та АРА спричинялоло розвиток олігурії та/або прогресуючої азотемії, а також (у рідкісних випадках) гостру ниркову недостатність та/або летальний наслідок. Подібні результати відзначалися при застосуванні валсартану. Пацієнтам із серцевою недостатністю або після перенесеного інфаркту міокарда слід оцінювати функцію нирок. Відомо, що у довгостроковому плацебо-контрольованому дослідженні амлодипіну у пацієнтів із серцевою недостатністю неішемічного походження класу III і IV за класифікацією NYHA при застосуванні амлодипіну частота випадків розвитку набряку легень була вищою порівняно з такою при застосуванні плацебо, однак не було значної різниці у появі або погіршенні серцевої недостатності.

Пацієнтам із застійною серцевою недостатністю блокатори кальцієвих каналів, включаючи амлодипін, слід застосовувати з обережністю, оскільки вони можуть підвищувати ризик серцево-судинних подій та летальних випадків.

Стеноз аорти і мітрального клапана. Як і при лікуванні іншими вазодилататорами, особливо обережними повинні бути пацієнти, у яких констатовано виражений стеноз аорти невисокого ступеня або стеноз мітрального клапана.

Подвійна блокада РААС. Існують дані, що одночасне застосування інгібіторів АПФ, АРА або аліскірену підвищує ризик розвитку гіпотензії, гіперкаліємії та зниження функції нирок (включаючи гостру ниркову недостатність). Тому не рекомендується проводити подвійну блокаду РААС шляхом комбінованого застосування інгібіторів АПФ, АРА або аліскірену.

Якщо подвійна блокада є абсолютно необхідною, її слід проводити винятково під наглядом спеціаліста зі здійсненням частого ретельного моніторингу функції нирок, концентрацій електролітів та АТ. Не слід одночасно застосовувати інгібітори АПФ та АРА пацієнтам з діабетичною нефропатією.

Застосування препарату Діфорс не вивчали у пацієнтів з іншими захворюваннями, крім артеріальної гіпертензії.

Застосування у період вагітності або годування груддю

Вагітність. Діфорс протипоказано застосовувати вагітним або жінкам, які планують завагітніти.

Лікарям слід попередити жінок, які планують вагітність, про потенційний ризик для майбутньої дитини при прийомі препарату та призначити таким жінкам альтернативну антигіпертензивну терапію зі встановленим профілем безпеки щодо застосування у період вагітності. Якщо вагітність встановлена у процесі терапії, прийом препарату Діфорс слід негайно припинити та при необхідності замінити іншим лікарським засобом зі встановленим профілем безпеки щодо застосування у вагітних.

Дані епідеміологічних досліджень ризику тератогенності після впливу інгібіторів АПФ протягом І триместру вагітності не були переконливими; проте деяке зростання ризику виключати не можна. Відомо, що застосування АРА II протягом ІІ і ІІІ триместрів вагітності індукує у плода людини фетотоксичність (зниження ниркової функції, олігогідрамніон, затримка осифікації кісток черепа) та неонатальну токсичність (ниркова недостатність, артеріальна гіпотензія, гіперкаліємія).

Якщо з ІІ триместру вагітності застосовували АРА II, рекомендується ультразвукове дослідження ниркової функції та стану кісток черепа плода.

Немовлята, матері яких приймали АРА II, повинні перебувати під ретельним наглядом на випадок розвитку артеріальної гіпотензії.

Період годування груддю. Невідомо, чи проникає валсартан або амлодипін у грудне молоко, тому не рекомендується застосовувати препарат у період годування груддю; бажано застосовувати альтернативні препарати з вивченим профілем безпеки, особливо у разі годування груддю новонароджених або недоношених дітей. Якщо терапія препаратом необхідна для матері, годування груддю слід припинити.

Фертильність. Клінічних досліджень впливу на фертильність не проводили.

Валсартан. Відомо, що валсартан не спричиняв небажаних реакцій з боку репродуктивної системи у самців та самок щурів при пероральному застосуванні у дозах до 200 мг/кг на добу. Дана доза у 6 разів перевищує максимальну рекомендовану дозу для людини у перерахуванні на мг/м2 (у розрахунках використовувалася доза 320 мг/добу для перорального прийому пацієнтом масою 60 кг).

Амлодипін. У деяких пацієнтів, які проходили лікування блокаторами кальцієвих каналів, повідомлялося про випадки зворотних біохімічних змін у голівках сперматозоїдів. Клінічних даних з приводу впливу амлодипіну на фертильність недостатньо. Відомо, що в одному з досліджень на щурах були виявлені небажані реакції з боку фертильності самців.

Здатність впливати на швидкість реакції при керуванні транспортними засобами або іншими механізмами. У пацієнтів, які застосовують Діфорс, може виникати запаморочення або відчуття слабкості після прийому препарату, тому вони повинні враховувати це під час керування транспортними засобами та роботі з потенційно небезпечними механізмами.

Амлодипін може слабко або помірно впливати на здатність керувати транспортними засобами або працювати з іншими механізмами. Якщо пацієнти під час застосування амлодипіну відчувають запаморочення, головний біль, втому або нудоту, їх реакція може порушуватися.

ВЗАЄМОДІЯ З ІНШИМИ ЛІКАРСЬКИМИ ЗАСОБАМИ

медикаментозні взаємодії. Дослідження міжлікарських взаємодій препарату Діфорс з іншими лікарськими засобами не проводили.

Лікарські засоби, при супутньому застосуванні яких слід бути уважними.

Інші гіпотензивні препарати. Часто застосовувані гіпотензивні препарати (наприклад блокатори α-адренорецепторов, діуретики) та інші лікарські засоби, які можуть спричиняти появу гіпотензивних небажаних явищ (наприклад трициклічні антидепресанти, блокатори α–адренорецепторів, що застосовуються для лікування доброякісної гіперплазії передміхурової залози), можуть посилювати гіпотензивну дію комбінації.

Взаємодії, пов’язані з амлодипіном. Супутнє застосування не рекомендоване.

Грейпфрут або грейпфрутовий сік. Не рекомендується застосування амлодипіну з грейпфрутовим соком або з грейпфрутом, оскільки у деяких пацієнтів біодоступність може бути підвищена, що призведе до посилення гіпотензивного ефекту препарату.

Лікарські засоби, при супутньому застосуванні яких слід бути уважними.

Інгібітори CYP 3A4. Супутнє застосування амлодипіну з більш чи менш потужними інгібіторами CYP 3A4 (інгібіторами протеази, азоловими протигрибковими, макролідами, такими як еритроміцин або кларитроміцин, верапаміл або дилтіазем) може призвести до значного посилення системного впливу амлодипіну. Клінічні прояви таких фармакокінетичних змін можуть бути посиленими у пацієнтів літнього віку. Можуть бути необхідними клінічний моніторинг та корекція доз.

Індуктори CYP 3A4 (протисудомні препарати (наприклад карбамазепін, фенобарбітал, фенітоїн, фосфенітоїн, примідон), рифампіцин, звіробій звичайний (Hypericum perforatum). Немає досліджень щодо ефектів індукторів CYP 3A4 на амлодипін. Супутнє застосування індукторів CYP 3A4 (наприклад рифампіцину, Hypericum perforatum) може призвести до зниження концентрації амлодипіну у плазмі крові. Рекомендується з обережністю застосовувати амлодипін з індукторами CYP 3A4.

Симвастатин. Багаторазове застосування доз 10 мг амлодипіну з 80 мг симвастатину призводить до збільшення експозиції симвастатину на 77% порівняно з застосуванням одного симвастатину. Рекомендовано знижувати добову дозу симвастатину до 20 мг для пацієнтів, які застосовують амлодипін.

Дантролен (інфузії). Відомо, що у тварин спостерігалися летальні випадки вентрикулярних фібриляцій та кардіоваскулярних колапсів у зв’язку з гіперкаліємією після застосування верапамілу та дантролену в/в. Через ризик гіперкаліємії рекомендується уникати супутнього застосування блокаторів кальцієвих каналів, таких як амлодипін, пацієнтам, схильним до розвитку злоякісної гіпертермії та при лікуванні злоякісних гіпертермій.

Лікарські засоби, при супутньому застосуванні яких слід бути уважними

Інші. У ході клінічних досліджень амлодипін не впливав на фармакокінетику аторвастатину, діоксину, варфарину або циклоспорину.

Взаємодії, пов’язані з валсартаном

Супутнє застосування не рекомендоване

Літій. При одночасному застосуванні літію з інгібіторами АПФ або антагоністами рецепторів ангіотензину ІІ, включаючи валсартан, відзначалося зворотне підвищення сироваткових концентрацій літію та його токсичності. Супутнє застосування валсартану та літію не рекомендується. Якщо ж застосування такої комбінації необхідне, слід ретельно контролювати рівень літію в сироватці крові. Ризик підвищення токсичності літію може бути надалі підвищений при одночасному застосуванні препарату Діфорс та діуретиками.

Калійзберігаючі діуретики, калієві добавки, замінники солі, що містять калій, та інші препарати, які можуть підвищувати рівень калію.

Якщо лікарські засоби, що впливають на калієві канали, призначають у комбінації з валсартаном, слід передбачити частий контроль вмісту калію у плазмі крові.

Лікарські засоби, при супутньому застосуванні яких слід бути уважними

НПЗП, у тому числі селективні інгібітори ЦОГ-2, ацетилсаліцилова кислота (>3 г/добу) і неселективні НПЗП. При супутньому застосуванні антагоністів ангіотензину II і НПЗП можливе зменшення вираженості гіпотензивної дії. Також супутнє застосування антагоністів ангіотензину II і НПЗП підвищує ризик погіршення ниркових функцій та підвищення рівня калію в сироватці крові. Тому на початку лікування рекомендується контролювати стан функції нирок, а також забезпечувати належний рівень води в організмі пацієнта.

Інгібітори переносника накопичення (рифампіцин, циклоспорин) або ефлюксного переносника (ритонавір).

Результати досліджень in vitro з тканиною печінки людини показали, що валсартан є субстратом печінкового переносника накопичення OATP1B1 та печінкового ефлюксного переносника MRP2. Супутнє застосування інгібіторів переносника накопичення (рифампіцин, циклоспорин) або ефлюксного переносника (ритонавір) можуть збільшувати системну експозицію валсартану.

Подвійна блокада РААС з АРА, інгібіторами АПФ або аліскіреном. Результати клінічних досліджень показали, що подвійна блокада РААС при комбінованому застосуванні інгібіторів АПФ, АРА чи аліскірену призводить до підвищення частоти виникнення таких небажаних явищ, як гіпотензія, гіперкаліємія та зниження функції нирок (включаючи гостру ниркову недостатність), порівняно з лікуванням одним лікарським засобом, що впливає на РААС. Тому супутнє застосування АРА — включаючи валсартан — або інгібіторів АПФ з аліскіреном протипоказане пацієнтам із цукровим діабетом або порушеннями функції нирок (ШКФ <60 мг/хв/1,73 м2).

Інші. При монотерапії валсартаном не встановлені клінічно значущі лікарські взаємодії з такими препаратами: циметидин, варфарин, фуросемід, дигоксин, атенолол, індометацин, гідрохлоротіазид, амлодипін, глібенкламід.

ПЕРЕДОЗУВАННЯ

симптоми. Дотепер немає досвіду вивчення передозування препарату Діфорс. Далі наведена інформація, яка стосується діючих речовин препарату. Основним симптомом передозування валсартану, ймовірно, є виражена артеріальна гіпотензія із запамороченням. Передозування амлодипіну може призвести до наростаючої периферичної вазодилатації і, ймовірно, до рефлекторної тахікардії. При передозуванні амлодипіну повідомляли про значну та потенційно пролонговану системну гіпотензію, аж до шоку та летального наслідку.

Лікування. Якщо препарат прийнято нещодавно, слід викликати блювання або промити шлунок. Всмоктування амлодипіну значно знижується при застосуванні активованого вугілля одразу або впродовж 2 год після прийому амлодипіну.

Клінічно значуща артеріальна гіпотензія, спричинена передозуванням препарату Діфорс, потребує активної підтримки стану серцево-судинної системи, включаючи частий контроль серцевої і дихальної функцій, підняття нижніх кінцівок, увагу до ОЦК і сечовипускання. Для відновлення судинного тонусу та АТ можна застосовувати судинозвужувальний препарат за відсутності протипоказань до його застосування. При стійкому зниженні АТ, яке є наслідком блокади кальцієвих каналів, може бути доцільним в/в введення кальцію глюконату.

Виведення валсартану та амлодипіну за допомогою гемодіалізу малоймовірне.

УМОВИ ЗБЕРІГАННЯ

при температурі не вище 25 °C.

ІНСТРУКЦІЯ МОЗ

Дата додавання: 25.02.2020 р.

© Компендиум 2019

Ціни на ДІФОРС в містах України

Вінниця 83.87 грн./уп.

ДІФОРС 160 табл. в/плівк. обол. 5 мг + 160 мг блістер № 30, Acino ..... 7.2 грн./уп.
«БАЖАЄМО ЗДОРОВ'Я» Вінниця, вул. Пирогова, 17, тел.: +380432562322

Дніпро 127.77 грн./уп.

ДІФОРС 160 табл. в/плівк. обол. 5 мг + 160 мг блістер № 30, Acino ..... 7.5 грн./уп.
«ПОДОРОЖНИК» Дніпро, пл. Старомостова, 1, тел.: +380676575039

Житомир 86.62 грн./уп.

ДІФОРС 160 табл. в/плівк. обол. 5 мг + 160 мг блістер № 30, Acino ..... 7.2 грн./уп.
«БАЖАЄМО ЗДОРОВ'Я» Житомир, вул. Перемоги, 53, тел.: +380412557350

Запоріжжя 106.9 грн./уп.

ДІФОРС 160 табл. в/плівк. обол. 5 мг + 160 мг блістер № 30, Acino ..... 7.2 грн./уп.
«БАЖАЄМО ЗДОРОВ'Я» Запоріжжя, вул. Ентузіастів, 3, тел.: +380612772929

Івано-Франківск 71.28 грн./уп.

ДІФОРС 160 табл. в/плівк. обол. 5 мг + 160 мг блістер № 30, Acino ..... 7.83 грн./уп.
«ПОДОРОЖНИК» Тисмениця, вул. Галицька, 21, тел.: +380981625310

Київ 109.53 грн./уп.

ДІФОРС 160 табл. в/плівк. обол. 5 мг + 160 мг блістер № 30, Acino ..... 7.65 грн./уп.
«БАЖАЄМО ЗДОРОВ'Я» Київ, вул. Зарічна, 44, тел.: +380633146070

Кропивницький 81.7 грн./уп.

ДІФОРС 160 табл. в/плівк. обол. 5 мг + 160 мг блістер № 30, Acino ..... 7.5 грн./уп.
«БАЖАЄМО ЗДОРОВ'Я» Кропивницький, вул. Полтавська, 58, тел.: +380522374302

Луцьк 117.37 грн./уп.

ДІФОРС 160 табл. в/плівк. обол. 5 мг + 160 мг блістер № 30, Acino ..... 7.62 грн./уп.
«ПОДОРОЖНИК» Луцьк, просп. Соборності, 11А, тел.: +380981699880

Львів 79.67 грн./уп.

ДІФОРС 160 табл. в/плівк. обол. 5 мг + 160 мг блістер № 30, Acino ..... 7.2 грн./уп.
«БАЖАЄМО ЗДОРОВ'Я» Львів, вул. Чернігівська, 6, тел.: +380322600953

Миколаїв 103.02 грн./уп.

ДІФОРС 160 табл. в/плівк. обол. 5 мг + 160 мг блістер № 30, Acino ..... 7.05 грн./уп.
«БАЖАЄМО ЗДОРОВ'Я» Миколаїв, просп. Богоявленський, 21/5, тел.: +380630345903

Одеса 98.39 грн./уп.

ДІФОРС 160 табл. в/плівк. обол. 5 мг + 160 мг блістер № 30, Acino ..... 7.47 грн./уп.
«АПТЕКА АКС СОЦІАЛЬНА» Одеса, вул. Палія Семена, 77, тел.: +380487045019

Полтава 111.54 грн./уп.

ДІФОРС 160 табл. в/плівк. обол. 5 мг + 160 мг блістер № 30, Acino ..... 7.2 грн./уп.
«БАЖАЄМО ЗДОРОВ'Я» Полтава, вул. Степового Фронту, 48, тел.: +380532631263

Рівне 72.06 грн./уп.

ДІФОРС 160 табл. в/плівк. обол. 5 мг + 160 мг блістер № 30, Acino ..... 7.5 грн./уп.
«БАЖАЄМО ЗДОРОВ'Я» Рівне, вул. Дубенська, 7, тел.: +380362628144

Суми 64.74 грн./уп.

ДІФОРС 160 табл. в/плівк. обол. 5 мг + 160 мг блістер № 30, Acino ..... 7.2 грн./уп.
«БАЖАЄМО ЗДОРОВ'Я» Суми, просп. Лушпи Михайла, 22, тел.: +380542604070

Тернопіль 82.94 грн./уп.

ДІФОРС 160 табл. в/плівк. обол. 5 мг + 160 мг блістер № 30, Acino ..... 7.83 грн./уп.
«ПОДОРОЖНИК» Тернопіль, пл. Перемоги, 4Б, тел.: +380981699881

Ужгород 53.71 грн./уп.

ДІФОРС 160 табл. в/плівк. обол. 5 мг + 160 мг блістер № 30, Acino ..... 8.49 грн./уп.
«ПОДОРОЖНИК» Ужгород, вул. Заньковецької, 77Б, тел.: +380676713785

Харків 128.29 грн./уп.

ДІФОРС 160 табл. в/плівк. обол. 5 мг + 160 мг блістер № 30, Acino ..... 7.05 грн./уп.
«БАЖАЄМО ЗДОРОВ'Я» Харків, просп. Людвіга Свободи, 31, тел.: +380730924586

Херсон 84.97 грн./уп.

ДІФОРС 160 табл. в/плівк. обол. 5 мг + 160 мг блістер № 30, Acino ..... 7.5 грн./уп.
«БАЖАЄМО ЗДОРОВ'Я» Херсон, просп. Святих Кирила і Мефодія, 19, тел.: +380552380948

Хмельницький 62.09 грн./уп.

ДІФОРС 160 табл. в/плівк. обол. 5 мг + 160 мг блістер № 30, Acino ..... 8.16 грн./уп.
«ПОДОРОЖНИК» Хмельницький, вул. Інститутська, 21/2, тел.: +380676573619

Черкаси 69.04 грн./уп.

ДІФОРС 160 табл. в/плівк. обол. 5 мг + 160 мг блістер № 30, Acino ..... 7.5 грн./уп.
«БАЖАЄМО ЗДОРОВ'Я» Червона Слобода, вул. Чигиринський шлях, 48А

Чернігів 71.26 грн./уп.

ДІФОРС 160 табл. в/плівк. обол. 5 мг + 160 мг блістер № 30, Acino ..... 7.5 грн./уп.
«БАЖАЄМО ЗДОРОВ'Я» Чернігів, вул. Текстильщиків, 15, тел.: +380462942019

Чернівці 85.49 грн./уп.

ДІФОРС 160 табл. в/плівк. обол. 5 мг + 160 мг блістер № 30, Acino ..... 8.16 грн./уп.
«ПОДОРОЖНИК» Чернівці, вул. Комарова, 31, тел.: +380676708690

Developed by Maxim Levchenko