ЕСПІМ (ESPIM)

ІНСТРУКЦІЯ для медичного застосування препарату

Затверджено МОЗ Украiни від 2019-07-22 р. № 1655. Р.п. № UA/12272/01/02

Склад

діюча речовина: сefepime;

1 флакон містить цефепіму гідрохлориду 0,6 г, еквівалентно цефепіму 0,5 г, або містить цефепіму гідрохлориду 1,2 г, еквівалентно цефепіму 1,0 г;

допоміжна речовина: L-аргінін.

Лікарська форма

Порошок для приготування розчину для ін’єкцій.

Фармакотерапевтична група

Антибактеріальні засоби для системного застосування. Бета — лактамні антибіотики.

Код АТС

J01D Е01.

Клінічні характеристики

Показання

Дорослі.

Інфекції, спричинені чутливою до препарату мікрофлорою:

• дихальних шляхів, у тому числі пневмонія, бронхіт;
• шкіри та підшкірної клітковини;
• інтраабдомінальні інфекції, в тому числі перитоніт та інфекції жовчовивідних шляхів;
• гінекологічні;
• септицемія.

Емпірична терапія хворих із нейтропенічною гарячкою.

Профілактика післяопераційних ускладнень в інтраабдомінальній хірургії.

Діти.

• Пневмонія;
• інфекції сечовивідних шляхів, у тому числі пієлонефрит;
• інфекції шкіри та підшкірної клітковини;
• септицемія;
• емпірична терапія хворих із нейтропенічною гарячкою;
• бактеріальний менінгіт.

Протипоказання

Підвищена чутливість до цефепіму або L-аргініну, а також до антибіотиків цефалоспоринового класу, пеніцилінів або інших бета-лактамних антибіотиків.

Спосіб застосування та дози

Перед застосуванням препарату слід зробити шкірну пробу на переносимість.

Звичайне дозування для дорослих становить 1 г, що вводять внутрішньовенно або внутрішньом’язово з інтервалом у 12 годин. Звичайна тривалість лікування — 7 — 10 днів; тяжкі інфекції можуть потребувати більш тривалого лікування.

Однак дозування і шлях уведення варіюють залежно від чутливості мікроорганізмів-збудників, ступеня тяжкості інфекції, а також функціонального стану нирок хворого. Рекомендації стосовно дозування цефепіму для дорослих наведені в таблиці.

Інфекції сечових шляхів легкої та середньої тяжкості	500 мг — 1 г внутрішньовенно або внутрішньом’язово	кожні 12 годин
Інші інфекції легкої та середньої тяжкості	1 г внутрішньовенно або внутрішньом’язово	кожні 12 годин
Тяжкі інфекції	2 г внутрішньовенно	кожні 12 годин
Дуже тяжкі та загрозливі для життя інфекції	2 г внутрішньовенно	кожні 8 годин

Для профілактики розвитку інфекцій при проведенні хірургічних втручань. За 60 хв до початку хірургічної операції дорослим вводиться 2 г препарату внутрішньовенно протягом 30 хв. По закінченні вводиться додатково 500 мг метронідазолу внутрішньовенно. Розчини метронідазолу не слід вводити одночасно з цефепімом. Систему для інфузії перед введенням метронідазолу слід промити.

Під час тривалих (понад 12 годин) хірургічних операцій через 12 годин після першої дози рекомендується повторне введення рівної дози препарату з наступним введенням метронідазолу.

Порушення функції нирок. У хворих із порушеннями функції нирок (кліренс креатиніну менше 30 мл/хв) дозу препарату необхідно відкоригувати.

Рекомендовані дози цефепіму для дорослих

Кліренс креатиніну (мл/хв)	Рекомендовані дози
> 50	Звичайне дозування адекватне тяжкості інфекції (див. попередню таблицю), коригування дози не потрібно
	2 г кожні 8 годин	2 г кожні 12 годин	1 г кожні 12 годин	500 мг кожні 12 годин
30 — 50	Коригування дози відповідно до кліренсу креатиніну
	2 г кожні 12 годин	2 г кожні 24 години	1 г кожні 24 години	500 мг кожні 24 години
11 — 29	2 г кожні 24 години	1 г кожні 24 години	500 мг кожні 24 години	500 мг кожні 24 години
£ 10	1 г кожні 24 години	500 мг кожні 24 години	250 мг кожні 24 години	250 мг кожні 24 години
Гемодіаліз	500 мг кожні 24 години	500 мг кожні 24 години	500 мг кожні 24 години	500 мг кожні 24 години

Якщо відома тільки концентрація креатиніну в сироватці крові, тоді кліренс креатиніну можна визначати за наведеною нижче формулою:

Чоловіки:

                                                     маса тіла (кг) ‘ (140 — вік)

кліренс креатиніну (мл/хв) = —————————————————;

                                                 72 ‘ креатинін сироватки (мг/дл)

Жінки:

кліренс креатиніну (мл/хв) = вищенаведене значення ‘ 0,85.

При гемодіалізі за 3 години виділяється з організму приблизно 68% від дози препарату. Після завершення кожного сеансу діалізу необхідно вводити повторну дозу, що дорівнює початковій дозі. При безперервному амбулаторному перитонеальному діалізі препарат можна застосовувати у початкових нормальних рекомендованих дозах 500 мг, 1 або 2 г залежно від тяжкості інфекції з інтервалом між дозами 48 годин.

Дітям віком 1 — 2 місяці препарат призначають тільки за життєвими показаннями. Стан дітей з масою тіла до 40 кг, які отримують лікування цефепімом, потрібно постійно контролювати.

Дітям при порушеній функції нирок рекомендується зменшення дози або збільшення інтервалу між введеннями.

Розрахунок показників кліренсу креатиніну у дітей:

                                                            0,55 ‘ зріст (см)

кліренс креатиніну (мл/хв/1,73 м²) = ———————————

                                                   сироватковий креатинін (мг/дл)

або

                                                                       0,52 ‘ зріст (см)

кліренс креатиніну (мл/хв/1,73 м²) = —————————————— — 3,6

                                                         сироватковий креатинін (мг/дл)

Дітям віком від 1 до 2 місяців. Еспім призначають тільки за життєвими показаннями 30 мг/кг маси тіла кожні 12 або 8 годин, залежно від тяжкості інфекції.

Діти від 2 місяців. Максимальна доза для дітей не повинна перевищувати рекомендовану дозу для дорослих. Звичайна рекомендована доза для дітей з масою тіла до 40 кг, у разі ускладнених або неускладнених інфекцій сечових шляхів (включаючи пієлонефрит), неускладнених інфекціях шкіри, пневмонії, а також у разі емпіричного лікування фебрильної нейтропенії становить 50 мг/кг кожні 12 годин (хворим на фебрильну нейтропенію та бактеріальний менінгіт — кожні 8 годин). Звичайна тривалість лікування становить 7 — 10 днів, тяжкі інфекції можуть вимагати більш тривалого лікування.

Дітям з масою тіла 40 кг і більше дозування призначають, як дорослим.

Введення препарату. Еспім можна вводити внутрішньовенно або за допомогою глибокої внутрішньом’язової ін’єкції у велику м’язову масу (наприклад, у верхній зовнішній квадрант сідничного м’яза — gluteus maximus).

Внутрішньовенне введення. Внутрішньовенний шлях уведення кращий для хворих із тяжкими або загрозливими для життя інфекціями.

При внутрішньовенному способі введення цефепім розчиняють у стерильній воді для ін’єкцій, у 5% розчині глюкози для ін’єкцій або 0,9% розчині натрію хлориду, як зазначено в наведеній нижче таблиці. Вводять внутрішньовенно повільно протягом 3 — 5 хв або через систему для внутрішньовенного введення.

Внутрішньом’язове введення. Препарат можна розчиняти в стерильній воді для ін’єкцій, 0,9% розчині натрію хлориду для ін’єкцій, 5% розчині глюкози для ін’єкцій, бактеріостатичній воді для ін’єкцій з парабеном або бензиловим спиртом, 0,5% або 1% розчині лідокаїну гідрохлориду в концентраціях, що вказані нижче в таблиці.

При застосуванні лідокаїну як розчинника слід перед введенням зробити шкірну пробу на його переносимість.

	Об’єм розчину для розведення (мл)	Приблизний об’єм отриманого розчину (мл)	Приблизна концентрація цефепіму (мг/мл)
Внутрішньовенне введення 500 мг/флакон 1 г/флакон	5 10	5,7 11,4	90 90
Внутрішньом’язове введення: 500 мг/флакон 1 г/флакон	1,5 3	2,2 4,4	230 230

Як і інші лікарські засоби, що застосовуються парентерально, приготовлені розчини препарату перед уведенням необхідно перевіряти на відсутність механічних включень.

Для ідентифікації мікроорганізму-збудника (збудників) і визначення чутливості до цефепіму слід зробити відповідні мікробіологічні дослідження. Однак цефепім може застосовуватися у формі монотерапії ще до ідентифікації мікроорганізму-збудника, враховуючи широкий спектр антибактеріальної дії препарату відносно грампозитивних і грамнегативних мікроорганізмів. У хворих із ризиком змішаної аеробно/анаеробної (включаючи Bacteroides fragilis) інфекції до ідентифікації збудника можна розпочинати лікування цефепімом у комбінації з препаратом, що впливає на анаероби.

Побічні реакції

З частотою від 0,1% до 1%:

гіперчутливість: свербіж, кропив’янка;

з боку травного тракту: нудота, блювання, кандидоз ротової порожнини, діарея, коліт (у тому числі псевдомембранозний);

з боку центральної нервової системи: головний біль;

інші: гарячка, вагініт, еритема.

З частотою від 0,05% до 0,1%: біль у животі, запор, вазодилатація, розлади дихання, запаморочення, парестезія, генітальний свербіж, гарячка та кандидоз.

З частотою менше 0,05% спостерігалися анафілаксія та епілептоформні напади.

Локальні реакції у місці введення препарату: при внутрішньовенному – флебіт та запалення;

при внутрішньом’язовому – біль, запалення.

Післямаркетингові дослідження:

• енцефалопатії (втрата свідомості, галюцинації, ступор, кома), епілептоформні напади, міоклонія, ниркова недостатність;
• анафілаксія, в тому числі анафілактичний шок, транзиторна лейкопенія, нейтропенія, агранулоцитоз та тромбоцитопенія.

Лабораторні показники: збільшення рівня аланінамінотрансферази, аспартатамінотрансферази, лужної фосфатази, загального білірубіну, анемія, еозинофілія, збільшення протромбінового часу або парціального тромбопластинового часу (ПТТ) і позитивний результат тесту Кумбса без гемолізу. Тимчасове збільшення азоту сечовини крові та/або креатиніну сироватки і транзиторна тромбоцитопенія відзначалися менше ніж у 0,5% хворих. Також відзначалися транзиторна лейкопенія і нейтропенія.

Передозування

Симптоми: у випадках значного перевищення рекомендованих доз, особливо у хворих з порушеною функцією нирок, посилюються прояви побічної дії. Симптоми передозування включають енцефалопатію, що супроводжується галюцинаціями, порушенням свідомості, ступором, комою, міоклонією, епілептоформні напади, нейром’язова збудливість.

Лікування. Слід припинити введення препарату, провести симптоматичну терапію. Застосування гемодіалізу прискорює видалення цефепіму з організму; перитонеальний діаліз малоефективний. Тяжкі алергійні реакції негайного типу потребують застосування адреналіну та інших форм інтенсивної терапії.

Особливості застосування 

Застосування у період вагітності або годування груддю.

Застосування препарату у період вагітності можна призначати тільки тоді, коли очікувана користь для матері перевищує потенційний ризик для плода.

Еспім потрапляє у грудне молоко в дуже невеликій кількості, тому під час лікування препаратом слід припинити годування груддю.

Діти.

Застосовують дітям старше 1 місяця. 

У пацієнтів з високим ризиком тяжких інфекцій (наприклад, у пацієнтів, які мали в анамнезі трансплантацію кісткового мозку при зниженій його активності, що відбувається на тлі злоякісної гемолітичної патології з тяжкою прогресуючою нейтропенією) монотерапія може бути недостатньою, тому показана комплексна антимікробна терапія.

Необхідно точно визначити, чи відзначалися раніше у хворого реакції гіперчутливості негайного типу на цефепім, цефалоспорини, пеніциліни або інші b-лактамні антибіотики. Антибіотики варто призначати з обережністю всім хворим із будь-якими формами алергії, особливо на лікарські препарати. При появі алергічної реакції застосування препарату слід припинити. Серйозні реакції гіперчутливості негайного типу можуть вимагати застосування адреналіну та інших форм терапії.

При застосуванні практично всіх антибіотиків широкого спектра дії повідомлялося про випадки псевдомембранозного коліту. Тому важливо враховувати можливість розвитку цієї патології у випадку виникнення діареї під час лікування цефепімом. Легкі форми коліту можуть минати після прийому препарату; помірні або тяжкі стани можуть потребувати спеціального лікування.

Як і у випадку з іншими антибіотиками, застосування препарату може призводити до розвитку суперінфекції, при цьому необхідно вжити відповідні заходи лікування.

Здатність впливати на швидкість реакції при керуванні автотранспортом або роботі з іншими механізмами.

Не вивчалася.

Взаємодія з іншими лікарськими засобами та інші види взаємодій

Застосовуючи високі дози аміноглікозидів одночасно з цефепімом, необхідно уважно стежити за функцією нирок через потенційну нефротоксичність та ототоксичність аміноглікозидних антибіотиків. Нефротоксичність відзначалася після одночасного застосування інших цефалоспоринів з діуретиками, такими як фуросемід.

Еспім концентрацією від 1 до 40 мг/мл сумісний з такими парентеральними розчинами: 0,9% розчин натрію хлориду для ін’єкцій; 5 і 10% розчини глюкози для ін’єкцій; розчин 6М натрію лактату для ін’єкцій, розчин 5% глюкози і 0,9% натрію хлориду для ін’єкцій; розчин Рінгера з лактатом і 5% розчином глюкози для ін’єкцій.

Щоб уникнути можливої лікарської взаємодії з іншими препаратами, розчини цефепіму (як і більшості інших b-лактамних антибіотиків) не вводять одночасно з розчинами метронідазолу, ванкоміцину, гентаміцину, тобраміцину сульфату і нетилміцину сульфату. У разі необхідності призначення цефепіму із зазначеними препаратами кожен антибіотик вводять окремо.

Фармакологічні властивості

Фармакодинаміка. Еспім пригнічує синтез ферментів стінки бактеріальної клітини і має широкий спектр дії щодо різних грампозитивних і грамнегативних бактерій. Препарат високостійкий до гідролізу більшістю b-лактамаз, має малу спорідненість у відношенні b-лактамаз, що кодуються хромосомними генами, і швидко проникає у грамнегативні бактеріальні клітини.

Цефепім активний щодо таких мікроорганізмів:

грампозитивні аероби: Staphylococcus aureus та Staphylococcus epidermidis (включаючи їх штами, що продукують b-лактамазу); інші штами стафілококів, включаючи S. hominis, S. saprophyticus; Streptococcus pyogenes (стрептококи групи А); Streptococcus agalactiae (стрептококи групи В); Streptococcus pneumoniae (включаючи штами із середньою стійкістю до пеніциліну — МПК від 0,1 до 1 мкг/мл); інші b-гемолітичні стрептококи (групи C, G, F), S. bovis (група D), стрептококи групи Viridans. (Більшість штамів ентерококів, наприклад: Enterecoccus faecalis і стафілококи, резистентні до метициліну, резистентні до більшості цефалоспоринових антибіотиків, включаючи цефепім);

грамнегативні аероби: Pseudomonas spp., включаючи P. aeruginosa, P. putida, P. stutzeri; Escherichia coli, Klebsiella spp., включаючи K. pneumoniae, K. oxytoca, K. ozaenae; Enterobacter spp., включаючи E. cloacae, E. aerogenes, E. sakazakii; Proteus spp., включаючи P. mirabilis, P. vulgaris; Acinetobacter calcoaceticus (subsp. anitratus, lwoffi); Aeromonas hydrophila; Capnocytophaga spp.; Citrobacter spp., включаючи C. diversus, C. freundii; Campylobacter jejuni; Gardnerella vaginalis; Haemophilus ducreyi; H. influenzae (включаючи штами, що продукують бета-лактамазу); H. parainfluenzae; Hafnia alvei; Legionella spp.; Morganella morganii; Moraxella catarrhalis (Branhamella catarrhalis) (включаючи штами, що продукують b-лактамазу); Neisseria gonorrhoeae (включаючи штами, що продукують b-лактамазу); N. meningitidis; Pantoea agglomerans (відомий як Enterobacter agglomerans); Providencia spp. (включаючи P. rettgeri, P. stuartii); Salmonella spp.; Serratia (включаючи S. marcescens, S. liquefaciens); Shigella spp.; Yersinia enterocolitica.

(Цефепім неактивний щодо багатьох штамів Xanthomonas maltophilia і Pseudomonas maltophilia);

анаероби: Bacteroides spp., включаючи B. melaninogenicus та інші мікроорганізми ротової порожнини, що належать до Bacteroides; Clostridium perfringens; Fusobacterium spp.; Mobiluncus spp.; Peptostreptococcus spp.; Veillonella spp.

(Цефепім неактивний щодо Bacteroides fragilis і Clostridium difficile).

Фармакокінетика. Середні концентрації цефепіму у плазмі крові у дорослих здорових чоловіків через різний час після одноразового внутрішньовенного та внутрішньом’язового введення наведені у таблиці.

Концентрації цефепіму в плазмі (мкг/мл) при внутрішньовенному (в/в) та внутрішньом’язовому (в/м) введенні

Доза цефепіму	0,5 години	1 година	2 години	4 години	8 годин	12 годин
500 мг в/в	38,2	21,6	11,6	5,0	1,4	0,2
1 г в/в	78,7	44,5	24,3	10,5	2,4	0,6
2 г в/в	163,1	85,8	44,8	19,2	3,9	1,1
500 мг в/м	8,2	12,5	12,0	6,9	1,9	0,7
1 г в/м	14,8	25,9	26,3	16,0	4,5	1,4
2 г в/м	36,1	49,9	51,3	31,5	8,7	2,3

У сечі, жовчі, перитонеальній рідині, слизовому секреті бронхів, мокротинні, простаті, апендиксі та жовчному міхурі також досягаються терапевтичні концентрації цефепіму.

У середньому період напіввиведення цефепіму з організму становить близько 2 годин. У здорових добровольців, які одержували дози до 2 г внутрішньовенно з інтервалом 8 годин протягом 9 днів, не спостерігалася кумуляція препарату в організмі.

Цефепім метаболізується в N-метилпіролідин, який швидко перетворюється в оксид N-метилпіролідину. Середній загальний кліренс становить 120 мл/хв. Цефепім виділяється, в основному, нирками, головним чином шляхом гломерулярної фільтрації (середній нирковий кліренс — 110 мл/хв). У сечі проявляється приблизно 85% уведеної дози у вигляді незміненого цефепіму, 1% N-метилпіролідину, близько 6,8% оксид N-метилпіролідину та близько 2,5% епімеру цефепіму. Зв’язування цефепіму з білками плазми становить менше 19% і не залежить від концентрації препарату в сироватці крові.

У хворих старше 65 років з нормальною функцією нирок не потрібне коригування дози препарату, незважаючи на меншу величину ниркового кліренсу порівняно з молодими хворими.

Дослідження, проведені на хворих з різним ступенем ниркової недостатності, продемонстрували збільшення періоду напіввиведення з організму. У середньому період напіввиведення у хворих із тяжкими порушеннями функції нирок, які потребують лікування шляхом діалізом, становить 13 годин при гемодіалізі і 19 годин при перитонеальному діалізі.

Фармакокінетика цефепіму у хворих із порушеною функцією печінки або муковісцидозом не змінена. Коригування дози для таких хворих не потрібне.

Доза препарату 50 мг/кг маси тіла при внутрішньовенному введенні протягом від 5 до 20 хв кожні 8 годин.

Фармацевтичні характеристики

Основні фізико-хімічні властивості: майже білий кристалічний порошок.

Несумісність

Не змішувати в одній ємності з іншими лікарськими засобами. Застосовувати розчинники, перелічені у розділі «Спосіб застосування та дози».

Термін придатності

3 роки.

Умови зберігання

Зберігати в недоступному для дітей, захищеному від світла місці при температурі до 25 °С.

Приготовлений розчин зберігають в захищеному від світла місці, протягом 24 годин при кімнатній температурі або до 7 діб при температурі 2 — 8 °С.

Упаковка

1 скляний флакон із порошком, у картонній коробці (упаковка № 1); 10 скляних флаконів із порошком, у картонній коробці (упаковка № 10).

Категорія відпуску

За рецептом.

Виробник

БЕЛКО ФАРМА, Індія.

Місцезнаходження

515, Модерн Індастріал Естейт, Бахадургарх — 124507, Гар’яна, Індія.