Брилінта (Brilinta™) (263133) - інструкція із застосування ATC-класифікація

Тикагрелор............................................................. 90 мг
Допоміжні речовини: маніт (Е421), кальцію гідрофосфат, натрію крохмальгліколят (тип А), гідроксипропілцелюлоза, магнію стеарат, гіпромелоза 2910, титану діоксид (Е171), тальк, поліетиленгліколь 400, заліза оксид жовтий (Е172).

Тікагрелор - 90 мг

фармакодинаміка. Механізм дії. Брилінта містить тикагрелор, який належить до хімічного класу циклопентилтріазолопіримідинів і є пероральним, селективним і зворотно зв’язувальним антагоністом рецепторів P2Y12 прямої дії, що запобігає АДФ-опосередкованим P2Y12-залежним активації та агрегації тромбоцитів. Тикагрелор не запобігає зв’язуванню АДФ, але будучи зв’язаним з рецептором P2Y12, перешкоджає АДФ-індукованій передачі сигналів. Оскільки тромбоцити беруть участь в ініціації та/або розвитку тромботичних ускладнень атеросклерозу, пригнічення функції тромбоцитів, як було показано, знижує ризик серцево-судинних подій, таких як смерть, інфаркт міокарда (ІМ) або інсульт.
Тикагрелор також підвищує місцеві рівні ендогенного аденозину, пригнічуючи врівноважувальний нуклеозидний транспортер підтипу 1 (ENT-1).
Тикагрелор посилює такі індуковані аденозином ефекти у здорових осіб та у пацієнтів з гострим коронарним синдромом: вазодилатацію (що визначається за посиленням коронарного кровотоку у здорових добровольців та пацієнтів з гострим коронарним синдромом; головний біль), пригнічення функції тромбоцитів (у цільній крові людини in vitro) і задишку. Однак зв’язок між спостережуваним підвищенням рівнів аденозину та клінічними результатами (наприклад захворюваність — смертність) чітко не встановлений.
Фармакодинамічні ефекти. Початок дії. У пацієнтів зі стабільною ІХС, які отримували ацетилсаліцилову кислоту (АСК), фармакологічний ефект тикагрелору проявлявся швидко, про що свідчив середній показник пригнічення агрегації тромбоцитів (ПАТ) тикагрелором через 0,5 год після застосування навантажувальної дози 180 мг на рівні близько 41%, з максимальним ефектом ПАТ на рівні 89% через 2–4 год після застосування дози, який зберігався протягом 2–8 год. У 90% пацієнтів остаточний показник ПАТ через 2 год після застосування дози становив >70%.
Кінець дії. Якщо планується процедура аортокоронарного шунтування (АКШ), ризик кровотечі у пацієнтів, які застосовують тикагрелор, є підвищеним у порівнянні з тими, хто отримує клопідогрель, у разі припинення терапії менше ніж за 96 год до процедури.
Дані щодо переходу з одного препарату на інший. Перехід з прийому клопідогрелю у дозі 75 мг на тикагрелор у дозі 90 мг двічі на добу призводить до абсолютного збільшення ПАТ на 26,4%, а перехід з тикагрелору на клопідогрель призводить до абсолютного зниження ПАТ на 24,5%. Пацієнти можуть бути переведені з клопідогрелю на тикагрелор без переривання антитромбоцитарного ефекту (див. ЗАСТОСУВАННЯ).
Клінічна ефективність та безпека. Клінічні докази ефективності та безпеки тикагрелору були отримані у двох дослідженнях ІІІ фази:
дослідження PLATO (PLATelet Inhibition and Patient Outcomes — Пригнічення тромбоцитів і наслідки для пацієнтів), в якому порівнювали тикагрелор і клопідогрель при застосуванні їх у комбінації з АСК та іншою стандартною терапією;
дослідження PEGASUS TIMI-54 (PrEvention with TicaGrelor of SecondAry Thrombotic Events in High-RiSk AcUte Coronary Syndrome Patients — Профілактика вторинних тромботичних подій у пацієнтів з гострим коронарним синдромом із групи високого ризику за допомогою тикагрелору), в якому порівнювали тикагрелор у комбінації з АСК та лікування тільки АСК.
Дослідження PLATO (гострий коронарний синдром). У дослідженні PLATO брали участь 18 624 пацієнти, у яких за останні 24 год були відмічені симптоми нестабільної стенокардії, ІМ без підйому сегмента ST або ІМ з підйомом сегмента ST, і яких лікували медикаментозно або за допомогою перкутанного коронарного втручання (ПКВ), АКШ.
Клінічна ефективність. У комбінації з АСК застосування тикагрелору по 90 мг двічі на добу було більш ефективним, ніж клопідогрелю в дозі 75 мг/добу, у запобіганні первинній комбінованій кінцевій точці (ПККТ), що включала серцево-судинну смерть, ІМ або інсульт, за рахунок різниці у показниках серцево-судинної смерті та ІМ. Пацієнти отримували навантажувальну дозу 300 мг клопідогрелю (у випадку ПКВ — можливо 600 мг) або 180 мг тикагрелору.
Ефект досягався швидко та зберігався протягом усього 12-місячного періоду лікування, що забезпечувало зниження абсолютного ризику (АЗР) на 1,9% на рік і зниження відносного ризику (ВЗР) на 16%. Лікування 54 пацієнтів із гострим коронарним синдромом тикагрелором замість клопідогрелю дало змогу запобігти 1 атеротромботичній події; лікування тикагрелором 91 пацієнта дозволило запобігти 1 серцево-судинній смерті.
Більша ефективність лікування тикагрелором порівняно з клопідогрелем не залежала від маси тіла, статі, наявності в анамнезі цукрового діабету, транзиторної ішемічної атаки або негеморагічного інсульту, або реваскуляризації, супутньої терапії лікарськими засобами, включаючи гепарини, інгібітори GpIIb/IIIa та інгібітори протонної помпи (див. ВЗАЄМОДІЯ З ІНШИМИ ЛІКАРСЬКИМИ ЗАСОБАМИ). Ефективність не залежала від способу лікування, обраного на момент рандомізації (інвазивне чи медикаментозне), як у пацієнтів із нестабільною стенокардією, ІМ без підвищення сегмента ST, так і у пацієнтів із ІМ з підвищенням сегмента ST.
Відношення ризиків (ВР) для ПККТ свідчить на користь тикагрелору в інших країнах світу (окрім Північної Америки, представники якої становили близько 10% від усієї популяції дослідження) (р для взаємодії =0,045). Пошуковий аналіз свідчить про можливу взаємодію з дозою АСК, оскільки з підвищенням дози АСК спостерігалося зниження ефективності тикагрелору. Дози АСК для постійного щоденного застосування одночасно з препаратом Брилінта повинні становити 75–150 мг (див. ЗАСТОСУВАННЯ і ОСОБЛИВОСТІ ЗАСТОСУВАННЯ).
Лікування препаратом Брилінта знижувало частоту ПККТ порівняно із клопідогрелем у всіх пацієнтів з гострим коронарним синдромом (нестабільна стенокардія, ІМ без підйому сегмента ST, ІМ з підйомом сегмента ST). Отже, препарат Брилінта у дозі 90 мг двічі на добу у комбінації з низькими дозами АСК може бути призначений пацієнтам з гострим коронарним синдромом (нестабільною стенокардією, ІМ без підйому сегмента ST або ІМ з підйомом сегмента ST), у тому числі пацієнтам, яким проводиться медикаментозне лікування, ПКВ або АКШ.
Генетичне піддослідження PLATO. Генотипування 10 285 пацієнтів за CYP 2C19 та ABCB1 у дослідженні PLATO дало змогу встановити зв’язок між групами за генотипом і результатами дослідження PLATO. Переваги тикагрелору над клопідогрелем у зниженні частоти серйозних серцево-судинних подій не залежали значною мірою від генотипу CYP 2C19 або ABCB1 пацієнтів. Загальна частота великих кровотеч у дослідженні PLATO не відрізнялася між групами тикагрелору та клопідогрелю, незалежно від генотипу CYP 2C19 або ABCB1. Частота не пов’язаних з АКШ великих кровотеч за визначенням дослідження PLATO була підвищеною при застосуванні тикагрелору порівняно з клопідогрелем у пацієнтів з відсутністю одного або кількох функціональних алелів CYP 2C19, але подібною до такої при застосуванні клопідогрелю у пацієнтів без втрати функціональних алелів.
Комплексна складова ефективності та безпеки (серцево-судинна смерть, ІМ, інсульт або загальна кількість великих кровотеч за визначенням дослідження PLATO) вказує на те, що переваги ефективності тикагрелору порівняно із клопідогрелем не нівелюються випадками великих кровотеч (АЗР — 1,4%, ВЗР — 8%, ВР 0,92; p=0,0257) протягом 12 міс після гострого коронарного синдрому.
Клінічна безпека. Холтерівське додаткове дослідження. За даними холтерівського моніторингу у рамках дослідження PLATO, кількість пацієнтів, у яких спостерігалися епізоди шлуночкової асистолії ≥3 с у гострій фазі гострого коронарного синдрому, була більшою у групі тикагрелору, ніж у групі клопідогрелю; такі епізоди частіше відмічали у пацієнтів з хронічною серцевою недостатністю порівняно із загальною популяцією; однак статистично значущої різниці між групами тикагрелору та клопідогрелю через 1 міс не відзначалося. Небажаних клінічних наслідків (у тому числі синкопе або необхідність встановлення кардіостимулятора), зумовлених такою розбіжністю, у цій популяції пацієнтів не виявлено.
Дослідження PEGASUS (ІМ в анамнезі). Дослідження PEGASUS TIMI-54 було рандомізованим подвійним сліпим плацебо-контрольованим у паралельних групах міжнародним багатоцентровим дослідженням типу «випадок–контроль» за участю 21 162 пацієнтів, що проводилося з метою оцінювання профілактики атеротромботичних подій за допомогою застосування тикагрелору у 2 дозах (90 мг двічі на добу або 60 мг двічі на добу) у комбінації з низькими дозами АСК (75–150 мг) порівняно з терапією тільки АСК у пацієнтів з ІМ в анамнезі та наявністю додаткових факторів ризику розвитку атеротромбозу.
Критерії включення у дослідження були наступні: вік становив 50 років або старше, ІМ в анамнезі (за 1–3 роки до рандомізації), та принаймні один з перелічених нижче факторів ризику атеротромбозу: вік ≥65 років, цукровий діабет з необхідністю медикаментозного лікування, другий раніше перенесений ІМ, ознаки ІХС з множинним ураженням судин або ХНН не у термінальній стадії.
Критеріями виключення було заплановане застосування антагоніста рецепторів P2Y12, дипіридамолу, цилостазолу або антикоагулянтної терапії протягом періоду дослідження; порушення згортання крові або ішемічний інсульт чи внутрішньочерепний крововилив (ВЧК) в анамнезі, пухлина центральної нервової системи (ЦНС) або аномалія внутрішньочерепних судин; виявлена шлунково-кишкова кровотеча протягом попередніх 6 міс або перенесене велике хірургічне втручання протягом попередніх 30 днів.
Клінічна ефективність. Застосування тикагрелору у дозах 60 мг двічі на добу та 90 мг двічі на добу у комбінації з АСК були більш ефективним для профілактики атеротромботичних подій порівняно із застосуванням тільки АСК (комплексна кінцева точка: серцево-судинна смерть, ІМ та інсульт) зі стабільним ефектом лікування протягом усього періоду дослідження, ВЗР на 16% та АЗР на 1,27% у разі застосування тикагрелору у дозі 60 мг і на 15 та 1,19% відповідно у разі застосування тикагрелору у дозі 90 мг.
На фоні подібності профілів ефективності доз 90 та 60 мг нижча доза продемонструвала кращий профіль безпеки стосовно ризику кровотечі та задишки. Тому тільки Брилінта у дозі 60 мг двічі на добу з одночасним застосуванням АСК рекомендується для профілактики атеротромботичних подій (серцево-судинної смерті, ІМ та інсульту) у пацієнтів з ІМ в анамнезі та високим ризиком розвитку атеротромботичних подій.
У порівнянні з монотерапією АСК, тикагрелор у дозі 60 мг двічі на добу у комбінації з АСК спричиняв значуще зниження частоти ПККТ, що включала серцево-судинну смерть, ІМ та інсульт. Зниження частоти ПККТ було зумовлене зниженням частоти кожного з компонентів (ВЗР серцево-судинної смерті на 17%, ВЗР ІМ на 16% та ВЗР інсульту на 25%).
ВЗР комплексної кінцевої точки з 1-го по 360-й день (ВЗР на 17%) та з 361-го дня і далі (ВЗР на 16%) був практично однаковим. Дані щодо ефективності та безпеки тикагрелору у разі продовження лікування понад 3 роки обмежені.
Не отримано доказів переваги (відсутність зниження частоти ПККТ, що включала серцево-судинну смерть, ІМ та інсульт, та зростання частоти великих кровотеч) застосування тикагрелору у дозі 60 мг двічі на добу у клінічно стабільних пацієнтів більше ніж через 2 роки після перенесеного ІМ або більше ніж через 1 рік після припинення попереднього лікування інгібітором рецепторів АДФ (див. також ЗАСТОСУВАННЯ).
Клінічна безпека. Частота передчасного припинення застосування тикагрелору у дозі 60 мг у зв’язку із кровотечею та задишкою була вищою у пацієнтів віком >75 років (42%) порівняно з пацієнтами молодшого віку (діапазон: 23–31%) з різницею порівняно з плацебо більше ніж 10% (42% проти 29%) у пацієнтів віком >75 років.
Діти. У рандомізованому подвійному сліпому дослідженні ІІІ фази з паралельними групами (HESTIA 3) 193 пацієнти дитячого віку (від 2 до 18 років) із серпоподібноклітинною анемією були рандомізовані до групи плацебо або тикагрелору у дозах від 15 мг до 45 мг два рази на добу залежно від маси тіла. У групі застосування тикагрелору медіана пригнічення тромбоцитів становила 35% до застосування лікарського засобу та 56% через 2 год після застосування лікарського засобу в рівноважному стані.
У порівнянні з плацебо не було виявлено переваги тикагрелору щодо впливу на частоту розвитку вазооклюзивних кризів.
Європейська агенція з лікарських засобів відмовилася від зобов’язання подавати результати досліджень лікарського засобу Брилінта в усіх підгрупах педіатричної популяції з гострим коронарним синдромом та ІМ в анамнезі (див. ЗАСТОСУВАННЯ, щоб отримати інформацію про застосування дітям).
Фармакокінетика. Фармакокінетика тикагрелору носить лінійний характер, а експозиція тикагрелору та його активного метаболіту (AR-C124910XX) приблизно пропорційні дозі до 1260 мг.
Абсорбція. Тикагрелор всмоктується швидко з медіаною Т_max близько 1,5 год. Утворення основного циркулюючого метаболіту тикагрелору AR-C124910XX (також активного) відбувається швидко з медіаною Т_max приблизно 2,5 год. Після перорального застосування разової дози 90 мг тикагрелору натще здоровими добровольцями C_max становила 529 нг/мл, а AUC — 3451 нг∙год/мл. Співвідношення метаболіту та вихідної сполуки дорівнює 0,28 для C_max і 0,42 для AUC. Фармакокінетика тикагрелору і AR-C124910XX у пацієнтів з ІМ в анамнезі була загалом подібна до такої, що спостерігалася у популяції пацієнтів з гострим коронарним синдромом. За результатами популяційного фармакокінетичного аналізу дослідження PEGASUS, медіана C_max тикагрелору становила 391 нг/мл, а AUC — 3801 нг∙год/мл у рівноважному стані при застосуванні у дозі 60 мг. Для тикагрелору у дозі 90 мг C_max становила 627 нг/мл, а AUC — 6255 нг∙год/мл у рівноважному стані.
Розраховано, що середня абсолютна біодоступність тикагрелору становить 36%. Споживання багатої на жири їжі призводило до зростання AUC тикагрелору на 21% та зниження C_max активного метаболіту на 22%, але не впливало на C_max тикагрелору або AUC активного метаболіту. Ці зміни мають мінімальне клінічне значення; тому тикагрелор можна застосовувати незалежно від прийому їжі. Тикагрелор, як і його активний метаболіт, є субстратами P-глікопротеїну (P-gp).
Тикагрелор у вигляді подрібнених таблеток, змішаних з водою, у разі його перорального застосування або введення через назогастральний зонд у шлунок, має порівнянну з цілими таблетками біодоступність щодо AUC та C_max тикагрелору та його активного метаболіту. Початкова експозиція (через 0,5 та 1 год після застосування дози) подрібнених і змішаних з водою таблеток тикагрелору була вищою, ніж початкова експозиція цілих таблеток, з, як правило, однаковим профілем концентрацій надалі (через 2–48 год).
Розподіл. Рівноважний об’єм розподілу тикагрелору становить 87,5 л. Тикагрелор та його активний метаболіт значним чином зв’язуються з білками плазми крові людини (>99,0%).
Біотрансформація. CYP 3A4 є основним ферментом, що відповідає за метаболізм тикагрелору та утворення активного метаболіту, а їх взаємодія з іншими субстратами CYP 3A коливається від активації до пригнічення.
Основним метаболітом тикагрелору є AR-C124910XX, який також є активним, про що свідчить зв’язування in vitro із тромбоцитарними АДФ-рецепторами P2Y12. Системна експозиція активного метаболіту становить близько 30–40% системної експозиції тикагрелору.
Виведення. Основним шляхом виведення тикагрелору є печінковий метаболізм. При застосуванні міченого радіоактивним ізотопом тикагрелору середній рівень виведеної радіоактивної мітки становить близько 84% (57,8% у калі та 26,5% у сечі). Вміст тикагрелору та активного метаболіту у сечі становив менше 1% від дози. Основним шляхом виведення активного метаболіту, найбільш імовірно, є секреція з жовчю. Середній Т_½ тикагрелору становив близько 7 год, активного метаболіту — 8,5 год.
Особливі групи пацієнтів. Пацієнти літнього віку. За даними популяційного фармакокінетичного аналізу, у пацієнтів літнього віку (віком ≥75 років) із гострим коронарним синдромом спостерігалися вищі показники експозиції тикагрелору (приблизно на 25% як для C_max, так і для AUC) та активного метаболіту, ніж у пацієнтів молодшого віку. Ці відмінності не вважаються клінічно значущими (див. ЗАСТОСУВАННЯ).
Діти. Застосування тикагрелору у дітей не вивчали (див. ЗАСТОСУВАННЯ і Фармакодинаміка).
Стать. У жінок відзначалися вищі експозиції тикагрелору та активного метаболіту, ніж у чоловіків. Ці відмінності не вважаються клінічно значущими.
Порушення функції нирок. Експозиція тикагрелору була приблизно на 20% нижчою, а експозиція активного метаболіту — приблизно на 17% вищою у пацієнтів з тяжким порушенням функції нирок (кліренс креатиніну <30 мл/хв), ніж у пацієнтів з нормальною функцією нирок.
У пацієнтів із термінальною стадією ниркової недостатності, які проходять гемодіаліз, значення AUC та C_max тикагрелору 90 мг, у разі застосування лікарського засобу у день, коли гемодіаліз не проводився, були на 38 та 51% вище порівняно з пацієнтами з нормальною функцією нирок. Подібне збільшення експозиції спостерігалося при застосуванні тикагрелору безпосередньо перед діалізом (49 та 61% відповідно), що свідчить про те, що тикагрелор не виводиться з організму за допомогою діалізу. Експозиція активного метаболіту збільшувалася меншою мірою (AUC 13–14% та C_max 17–36%). Інгібування агрегації тромбоцитів тикагрелором не залежало від діалізу у пацієнтів із термінальною стадією ниркової хвороби та було подібним у пацієнтів із нормальною функцією нирок (див. ЗАСТОСУВАННЯ).
Порушення функції печінки. C_max та AUC тикагрелору були відповідно на 12 і 23% вищими у пацієнтів з порушенням функції печінки легкого ступеня порівняно із відповідними показниками у здорових добровольців, однак ефект ПАТ тикагрелору був подібним для обох груп. Корекція дози для пацієнтів з порушенням функції печінки легкого ступеня не потрібна. Застосування тикагрелору у пацієнтів з порушенням функції печінки тяжкого ступеня не вивчалося; інформації щодо фармакокінетичних параметрів у пацієнтів з порушенням функції печінки помірного ступеня немає. У пацієнтів з помірним або вираженим підвищенням одного або декількох лабораторних показників функції печінки на вихідному рівні плазмові концентрації тикагрелору у середньому були такими ж або дещо вищими порівняно з такими у пацієнтів без відхилень на вихідному рівні. Корекції дози для пацієнтів з порушенням функції печінки помірного ступеня не потрібно (див. ЗАСТОСУВАННЯ та ОСОБЛИВОСТІ ЗАСТОСУВАННЯ).
Етнічна належність. У пацієнтів азійського походження середня біодоступність на 39% вища, ніж у пацієнтів європеоїдної раси. У пацієнтів негроїдної раси біодоступність тикагрелору була на 18% нижчою, ніж у пацієнтів європеоїдної раси; у ході дослідження клінічної фармакології експозиція (C_max та AUC) тикагрелору в осіб японської етнічної групи була приблизно на 40% (на 20% після поправки на масу тіла) вищою, ніж у представників європеоїдної раси. Експозиція препарату у пацієнтів іспанського або латиноамериканського походження була подібною до такої у пацієнтів європеоїдної раси.

застосування препарату Брилінта одночасно з АСК показано для попередження атеротромботичних подій у дорослих пацієнтів з гострим коронарним синдромом або ІМ в анамнезі та високим ризиком розвитку атеротромботичних подій (див. ЗАСТОСУВАННЯ і Фармакодинаміка).

дозування. Пацієнтам, які приймають препарат Брилінта, слід також щодня приймати АСК у підтримувальній дозі 75–150 мг, якщо для цього немає особливих протипоказань.
Гострий коронарний синдром. Лікування препаратом Брилінта необхідно починати з разової навантажувальної дози 180 мг (2 таблетки по 90 мг) та надалі приймати по 90 мг двічі на добу. Рекомендована тривалість лікування препаратом Брилінта у дозі 90 мг у пацієнтів з гострим коронарним синдромом становить 12 міс за відсутності клінічних показань для передчасного припинення лікування (див. Фармакодинаміка).
ІМ в анамнезі. Рекомендована доза препарату Брилінта для пацієнтів з ІМ в анамнезі, перенесеним не менше ніж рік тому, та високим ризиком розвитку атеротромботичних подій за необхідності тривалого лікування становить 60 мг двічі на добу (див. Фармакодинаміка). Для пацієнтів з гострим коронарним синдромом з високим ризиком атеротромботичних подій лікування можна починати без перерви — як продовження терапії після первинного лікування препаратом Брилінта у дозі 90 мг або іншим інгібітором рецепторів АДФ, яке тривало 1 рік. Лікування також можна починати протягом періоду до 2 років після перенесеного ІМ або протягом 1 року після закінчення попереднього курсу лікування інгібітором АДФ-рецепторів. Дані щодо ефективності та безпеки тикагрелору при продовженні лікування більше ніж 3 роки обмежені.
У разі необхідності переходу з іншого лікарського засобу на препарат Брилінта першу дозу препарату Брилінта слід прийняти через 24 год після застосування останньої дози іншого антитромбоцитарного препарату.
Пропуск дози. Слід також уникати пропусків прийому препарату. Якщо пацієнт пропустив дозу препарату Брилінта, йому слід прийняти лише одну таблетку (наступну дозу) у призначений час.
Особливі групи пацієнтів. Пацієнти літнього віку. Корекція дози пацієнтам літнього віку не потрібна (див. Фармакодинаміка).
Порушення функції нирок. Корекція дози пацієнтам з порушенням функції нирок не потрібна (див. Фармакодинаміка).
Порушення функції печінки. Застосування тикагрелору у пацієнтів з порушенням функції печінки тяжкого ступеня не досліджували, а тому застосування препарату у таких пацієнтів протипоказане (див. ПРОТИПОКАЗАННЯ). Інформація стосовно застосування препарату у пацієнтів з порушенням функції печінки середнього ступеня обмежена. Корекція дози не рекомендується, але застосовувати тикагрелор слід з обережністю (див. ПОБІЧНА ДІЯ та Фармакокінетика). Корекція дози пацієнтам з порушенням функції печінки легкого ступеня не потрібна (див. Фармакокінетика).
Спосіб застосування. Для перорального застосування. Препарат Брилінта можна застосовувати незалежно від прийому їжі.
Для пацієнтів, які не можуть проковтнути таблетку цілою, таблетку можна подрібнити в порошок, змішати з половиною склянки води і відразу випити. Склянку необхідно промити, використавши ще півсклянки води, і випити вміст склянки. Суміш також можна вводити через назогастральний зонд (СН8 або більше). Важливо промити назогастральний зонд водою після введення суміші.
Діти. Безпека та ефективність застосування тикагрелору дітям (віком до 18 років) не встановлені. Дані відсутні.

гіперчутливість до діючої речовини або будь-якої з допоміжних речовин (див. ПОБІЧНА ДІЯ).
Активна патологічна кровотеча.
ВЧК в анамнезі (див. ПОБІЧНА ДІЯ).
Порушення функції печінки тяжкого ступеня (див. ЗАСТОСУВАННЯ, ОСОБЛИВОСТІ ЗАСТОСУВАННЯ та Фармакокінетика).
Одночасне застосування тикагрелору з потужними інгібіторами CYP 3А4 (наприклад кетоконазолом, кларитроміцином, нефазодоном, ритонавіром та атазанавіром) протипоказане, оскільки їх одночасне застосування може призвести до значного збільшення експозиції тикагрелору (див. ВЗАЄМОДІЯ З ІНШИМИ ЛІКАРСЬКИМИ ЗАСОБАМИ).

профіль безпеки тикагрелору оцінювали у ході двох великомасштабних клінічних досліджень ІІІ фази, що проводилися з метою вивчення результатів лікування (дослідження PLATO та PEGASUS), у яких брали участь більше ніж 39 000 пацієнтів (див. Фармакодинаміка).
У дослідженні PLATO у пацієнтів, які отримували тикагрелор, частота передчасного припинення лікування через побічні явища була вищою, ніж у пацієнтів, які отримували клопідогрель (7,4% проти 5,4%). У дослідженні PEGASUS частота передчасного припинення лікування через побічні явища була вищою серед пацієнтів, які отримували тикагрелор, порівняно з пацієнтами, які отримували тільки АСК (16,1% при застосуванні тикагрелору в дозі 60 мг з АСК проти 8,5% при застосуванні тільки АСК). Найбільш частими побічними реакціями у пацієнтів, які отримували лікування тикагрелором, були кровотеча і задишка (див. ОСОБЛИВОСТІ ЗАСТОСУВАННЯ).
Наведені нижче побічні реакції були виявлені у ході клінічних досліджень або про них повідомляли під час постмаркетингового застосування тикагрелору (табл. 1).
Побічні реакції наведені за класами систем органів Медичного словника нормативно-правової діяльності (MedDRA). У межах кожного класу системи органів побічні реакції класифіковані за частотою. Групи за частотою визначаються за такими критеріями: дуже часто (≥1/10), часто (від ≥1/100 до <1/10); нечасто (від ≥1/1000 до <1/100); рідко (від ≥1/10 000 до <1/1000); дуже рідко (<1/10 000); частота невідома (неможливо розрахувати за наявними даними).
Таблиця 1. Побічні реакції за частотою та класами систем органів

^аНаприклад, кровотеча зі злоякісної пухлини сечового міхура, шлунка, товстої кишки.
^бНаприклад, підвищена схильність до утворення синців, спонтанна гематома, геморагічний діатез.
^вВиявлено у постмаркетинговий період.
^гЧастота встановлена на основі лабораторних даних (підвищення рівня сечової кислоти > верхньої межі норми від вихідного рівня, що був нижчим від нормального діапазону або відповідав йому. Підвищення рівня креатиніну >50% від вихідного рівня) і не відображає частоту повідомлень про побічне явище.
^ґНаприклад, крововилив у кон’юнктиву, сітківку, в око.
^дНаприклад, носова кровотеча, кровохаркання.
^еНаприклад, кровотеча з ясен, ректальна кровотеча, кровотеча з виразки шлунка.
^єНаприклад, екхімоз, крововилив у шкіру, петехії.
^жНаприклад, гемартроз, крововилив у м’яз.
^зНаприклад, гематурія, геморагічний цистит.
^иНаприклад, вагінальна кровотеча, гематоспермія, постменопаузальна кровотеча.
^іНаприклад, забиття, травматична гематома, травматична кровотеча.
^їТобто спонтанні, пов’язані з процедурою або травматичні внутрішньочерепні крововиливи.
Опис окремих побічних реакцій. Кровотечі
Випадки кровотеч у дослідженні PLATO.
Загальні результати щодо частоти кровотеч у дослідженні PLATO наведені в табл. 2.
Таблиця 2. Аналіз загальної кількості випадків кровотеч, оцінка за методом Каплана — Мейера за 12 місяців (PLATO)

Визначення типу кровотеч:
Великі фатальні/загрозливі для життя кровотечі. Клінічно виражена зі зниженням рівня гемоглобіну >50 г/л або переливанням ≥4 одиниць еритроцитарної маси; або фатальна; або внутрішньочерепна; або внутрішньосерцева з тампонадою серця; або з гіповолемічним шоком чи тяжкою артеріальною гіпотензією, які потребують застосування вазопрессорних препаратів або хірургічного втручання.
Інші великі кровотечі. Клінічно виражені зі зниженням рівня гемоглобіну на 30–50 г/л або переливанням 2–3 одиниць еритроцитарної маси; або такі, що призводять до стійкої втрати дієздатності.
Малі кровотечі. Потребують медичного втручання для зупинки або обробки кровотечі.
Великі кровотечі за критеріями TIMI. Клінічно виражені зі зниженням рівня гемоглобіну >50 г/л або ВЧК.
Малі кровотечі за критеріями TIMI. Клінічно виражені зі зниженням рівня гемоглобіну на 30–50 г/л.
*p-значення, підраховане за допомогою моделі пропорційних ризиків Кокса, для групи лікування як виключно дослідницький показник.
Тикагрелор і клопідогрель не відрізнялися за критеріями PLATO частотою великих фатальних/загрозливих для життя кровотеч, загальною кількістю великих кровотеч частотою великих кровотеч за критеріями TIMI або частотою малих кровотеч за критеріями TIMI. Однак частота комбінованих PLATO великих і малих кровотеч була вищою в групі тикагрелору порівняно із групою клопідогрелю. У декількох пацієнтів у дослідженні PLATO відмічали фатальні кровотечі: 20 (0,2%) у групі тикагрелору та 23 (0,3%) у групі клопідогрелю (див. ОСОБЛИВОСТІ ЗАСТОСУВАННЯ).
Вік, стать, маса тіла, расова приналежність, географічний регіон, супутні стани, одночасне лікування та медичний анамнез, у тому числі перенесені інсульт або транзиторна ішемічна атака, не були прогностичними факторами для загальної частоти кровотеч або частоти великих кровотеч у дослідженні PLATO, не пов’язаних із процедурами. Отже, жодна група не була визначена як група підвищеного ризику кровотечі якогось типу.
Кровотечі, пов’язані з АКШ. Частота великих фатальних/загрозливих для життя кровотеч за критеріями PLATO у пацієнтів, яким було проведено АКШ, була подібною у групах лікування тикагрелором і клопідогрелем.
Кровотечі, не пов’язані з АКШ, і кровотечі, не пов’язані з процедурами. Тикагрелор і клопідогрель не відрізнялися за частотою не пов’язаних з АКШ фатальних/загрозливих для життя великих кровотеч за критеріями PLATO, але загальна частота великих кровотеч за критеріями PLATO, частота великих кровотеч за критеріями ТІМІ та загальна частота великих і малих кровотеч за критеріями TIMI були вищими у групі лікування тикагрелором. Аналогічно, якщо вилучити усі пов’язані з процедурами кровотечі, то частота кровотеч була вищою у групі тикагрелору порівняно з групою клопідогрелю. Припинення лікування через кровотечі, не пов’язані з процедурами, відбувалось частіше в групі лікування тикагрелором (2,9%), ніж клопідогрелем (1,2%; p<0,001).
ВЧК. При застосуванні тикагрелору було більше внутрішньочерепних крововиливів, не пов’язаних із процедурами (0,3%), ніж при застосуванні клопідогрелю (0,2%). Різниці у загальній частоті фатальних кровотеч не виявлено.
Випадки кровотеч у дослідженні PEGASUS.
Загальні результати щодо частоти кровотеч у дослідженні PEGASUS наведені в табл 3.
Таблиця 3. Аналіз загальної кількості випадків кровотеч, оцінка за методом Каплана — Мейера за 36 міс (PEGASUS)

Визначення типу кровотеч
Великі кровотечі за критеріями TIMI. Фатальна кровотеча або будь-який вид внутрішньочерепного крововиливу, або крововилив, що супроводжується клінічними проявами, пов’язаний із падінням рівня гемоглобіну ≥50 г/л, або, якщо показники рівня гемоглобіну не доступні, зі зниженням гематокриту на 15%.
Фатальні кровотечі. Випадок кровотечі, який безпосередньо призвів до смерті впродовж 7 днів.
ВЧК
Інші великі кровотечі за критеріями TIMI. Не пов’язані з внутрішньочерепним крововиливом не фатальні великі кровотечі за критеріями TIMI.
Малі кровотечі за критеріями TIMI. Клінічно виражені зі зниженням рівня гемоглобіну на 30–50 г/л.
Такі, що потребують медичної допомоги, за критеріями TIMI. Потребують втручання або призводять до госпіталізації, або потребують обстеження.
Великі фатальні/загрозливі для життя кровотечі за критеріями PLATO. Фатальні кровотечі або будь-який вид внутрішньочерепного крововиливу, або внутрішньосерцеві кровотечі з тампонадою серця; або з гіповолемічним шоком чи гострою артеріальною гіпотензією, які потребують застосування вазопрессорних/інотропних препаратів або хірургічного втручання, або клінічно виражені зі зниженням рівня гемоглобіну на 50 г/л або переливанням ≥4 одиниць еритроцитарної маси.
Інші великі кровотечі за критеріями PLATO. Такі, що призводять до стійкої втрати дієздатності або клінічно виражені зі зниженням рівня гемоглобіну на 30–50 г/л, або переливанням 2–3 одиниць еритроцитарної маси.
Малі кровотечі за критеріями PLATO. Потребують медичного втручання для зупинки або обробки кровотечі.
У дослідженні PEGASUS великі кровотечі (TIMI) частіше відмічали у групі лікування тикагрелором у дозі 60 мг двічі на добу, ніж у групі лікування тільки АСК. Підвищення ризику фатальних кровотеч не виявлено; крім цього, спостерігалося лише незначне підвищення частоти внутрішньочерепних крововиливів порівняно з лікуванням тільки АСК. Відзначалося декілька випадків фатальних кровотеч у дослідженні: 11 (0,3%) при застосуванні тикагрелору у дозі 60 мг та 12 (0,3%) при застосуванні тільки АСК. Спостережуване підвищення ризику великих кровотеч (ТІМІ) при застосуванні тикагрелору у дозі 60 мг було зумовлене, головним чином, вищою частотою інших великих кровотеч (ТІМІ), серед яких переважали випадки, віднесені до порушень з боку ШКТ.
Тенденція до підвищення частоти кровотеч, подібна до такої для великих кровотеч за критеріями ТІМІ, відмічена також для великих або малих кровотеч за критеріями ТІМІ та великих кровотеч за критеріями PLATO, а також для великих або малих кровотеч за критеріями PLATO. Передчасне припинення лікування у зв’язку з кровотечами частіше виявляли при застосуванні тикагрелору у дозі 60 мг, ніж при застосуванні тільки АСК (6,2 та 1,5% відповідно). Більшість цих кровотеч були менш серйозними (класифікованими згідно з ТІМІ як такі, що потребують медичної допомоги), наприклад носова кровотеча, утворення синців та гематоми.
Профіль кровотеч при застосуванні тикагрелору в дозі 60 мг був відповідним в усіх попередньо визначених підгрупах (наприклад за віком, статтю, масою тіла, расовою приналежністю, географічним регіоном, супутніми станами, одночасним лікуванням іншими препаратами та медичним анамнезом) відносно випадків великих за критеріями ТІМІ, великих або малих за критеріями ТІМІ та великих за критеріями PLATO кровотеч.
ВЧК. Спонтанні ВЧК при застосуванні тикагрелору у дозі 60 мг та при застосуванні тільки АСК відмічали з подібною частотою (n=13; 0,2% в обох групах лікування). Травматичні та пов’язані з процедурами внутрішньочерепні крововиливи виникали дещо частіше при застосуванні тикагрелору у дозі 60 мг (n=15; 0,2%), ніж при лікуванні тільки АСК (n=10; 0,1%). Спостерігалося 6 фатальних ВЧК при застосуванні тикагрелору в дозі 60 мг та 5 фатальних внутрішньочерепних крововиливів при лікуванні тільки АСК. Частота внутрішньочерепних крововиливів була низькою в обох групах лікування, враховуючи значну супутню захворюваність та фактори ризику серцево-судинних захворювань у досліджуваній популяції.
Задишка. Пацієнти, яких лікували препаратом Брилінта, повідомляли про задишку, відчуття нестачі повітря. У дослідженні PLATO така побічна реакція, як задишка (задишка, задишка у спокої, задишка при фізичному навантаженні, пароксизмальна нічна задишка та нічна задишка), загалом виявляли у 13,8% пацієнтів, яких лікували тикагрелором, та у 7,8% пацієнтів, яких лікували клопідогрелем. У дослідженні PLATO у 2,2% пацієнтів, які отримували тикагрелор, та у 0,6% пацієнтів, які отримували клопідогрель, дослідники вважали задишку пов’язаною з лікуванням, деякі з цих випадків були серйозними (0,14% у групі тикагрелору; 0,02% у групі клопідогрелю) (див. ОСОБЛИВОСТІ ЗАСТОСУВАННЯ). Найчастіше симптоми задишки були легкими або помірними; у більшості випадків повідомлялося про разовий напад, який мав місце невдовзі після початку лікування.
Порівняно з пацієнтами, які застосовують клопідогрель, пацієнти з бронхіальною астмою (БА)/хронічним обструктивним захворюванням легенів (ХОЗЛ), які отримують тикагрелор, можуть мати підвищений ризик виникнення несерйозних випадків задишки (3,29% при застосуванні тикагрелору та 0,53% при застосуванні клопідогрелю) та серйозних випадків задишки (0,38% при лікуванні тикагрелором та 0,00% при лікуванні клопідогрелем). В абсолютному вираженні цей ризик був вищим, ніж у загальній популяції дослідження PLATO. Тикагрелор слід з обережністю застосовувати у пацієнтів з БА та/або ХОЗЛ в анамнезі (див. ОСОБЛИВОСТІ ЗАСТОСУВАННЯ).
Близько 30% епізодів задишки минуло протягом 7 днів. У дослідження PLATO включали пацієнтів з такими захворюванням на вихідному рівні, як застійна серцева недостатність, ХОЗЛ або БА; ці пацієнти, а також особи літнього віку мали більшу схильність до розвитку задишки. 0,9% пацієнтів, які отримували препарат Брилінта, передчасно припинили лікування досліджуваним препаратом через появу задишки порівняно з 0,1% пацієнтів, які отримували клопідогрель. Вища частота задишки при застосуванні препарату Брилінта не пов’язана з розвитком нової або погіршенням перебігу наявної хвороби серця або легень (див. ОСОБЛИВОСТІ ЗАСТОСУВАННЯ). Брилінта не впливає на результати дослідження легеневої функції.
У дослідженні PEGASUS задишка виявлена у 14,2% пацієнтів, які отримували тикагрелор у дозі 60 мг двічі на добу, та у 5,5% пацієнтів, які отримували тільки АСК. Як і в дослідженні PLATO, у більшості випадків задишка була легкою або помірною (див. ОСОБЛИВОСТІ ЗАСТОСУВАННЯ). Пацієнти, у яких виявлена задишка, як правило, були літнього віку і мали задишку, ХОЗЛ або БА на вихідному рівні.
Дані лабораторних досліджень. Підвищення рівня сечової кислоти: у дослідженні PLATO концентрація сечової кислоти підвищилася більше верхньої межі норми у 22% пацієнтів, які отримували тикагрелор, порівняно з 13% пацієнтів, які отримували клопідогрель. Відповідні показники у дослідженні PEGASUS становили 9,1; 8,8 і 5,5% при застосуванні тикагрелору у дозі 90 мг, 60 мг і плацебо відповідно. Середній рівень сечової кислоти у сироватці крові підвищився приблизно на 15% при застосуванні тикагрелору порівняно з близько 7,5% при застосуванні клопідогрелю, а після припинення лікування знизився приблизно на 7% при застосуванні тикагрелору, але не знизився при застосуванні клопідогрелю. У дослідженні PEGASUS зворотне підвищення середнього рівня сечової кислоти у сироватці крові на 6,3 та 5,6% відмічали при застосуванні тикагрелору у дозі 90 та 60 мг відповідно порівняно зі зниженням на 1,5% у групі плацебо. У дослідженні PLATO частота подагричного артриту становила 0,2% при застосуванні тикагрелору та 0,1% при застосуванні клопідогрелю. Відповідні показники для подагри/подагричного артриту у дослідженні PEGASUS становили 1,6; 1,5 та 1,1% у групі тикагрелору у дозі 90; 60 мг і плацебо відповідно.
Повідомлення про підозрювані побічні реакції після реєстрації лікарського засобу є важливим. Це дозволяє продовжувати контроль за співвідношенням користь/ризик лікарського засобу. Медичних працівників просять повідомляти про будь-які підозрювані побічні реакції через національну систему звітності.

ризик кровотечі. Застосування тикагрелору у пацієнтів з відомим підвищеним ризиком кровотечі слід зважувати, враховуючи користь від препарату у профілактиці атеротромботичних подій (див. ПОБІЧНА ДІЯ та Фармакодинаміка). За наявності клінічних показань тикагрелор слід з обережністю застосовувати у таких групах пацієнтів.
· Пацієнти зі схильністю до кровотечі (наприклад, у зв’язку з нещодавніми травмами чи нещодавніми хірургічними втручаннями, розладами згортання крові, активною або нещодавно перенесеною шлунково-кишковою кровотечею або з підвищеним ризиком травматизму). Застосування тикагрелору протипоказане пацієнтам з активною патологічною кровотечею, із внутрішньочерепним крововиливом в анамнезі та пацієнтам з порушенням функції печінки тяжкого ступеня (для Брилінта, таблетки 90 мг — помірного та тяжкого ступеня) (див. ПРОТИПОКАЗАННЯ).
· Пацієнти, які одночасно (впродовж 24 год після застосування тикагрелору) застосовують лікарські засоби, здатні підвищувати ризик кровотечі (наприклад НПЗП, пероральні антикоагулянти та/або фібринолітичні засоби).
Переливання тромбоцитарної маси не нівелювало антитромбоцитарний ефект тикагрелору у здорових добровольців і, ймовірно, не буде ефективним для лікування пацієнтів із кровотечею. Оскільки одночасне застосування тикагрелору з десмопресином не призводило до зменшення часу кровотечі за методом шаблону, малоймовірно, що десмопресин буде ефективним для лікування клінічної кровотечі (див. ВЗАЄМОДІЯ З ІНШИМИ ЛІКАРСЬКИМИ ЗАСОБАМИ).
Застосування антифібринолітичних засобів (амінокапронової кислоти або транексамової кислоти) та/або рекомбінантного фактора VIIа може підвищити гемостаз. Застосування тикагрелору можна поновити після того, як причина кровотечі буде встановлена та контрольована.
Хірургічне втручання. Пацієнтам необхідно порадити, щоб вони повідомляли лікарям і стоматологам, що приймають тикагрелор, до планування будь-якого хірургічного втручання та перед застосуванням будь-якого нового лікарського засобу.
У дослідженні PLATO у пацієнтів, яким проводилося АКШ, у групі тикагрелору випадків кровотечі виявлено більше, ніж у групі клопідогрелю, у разі припинення терапії за 1 добу до операції, але великі кровотечі спостерігалися з такою ж частотою, як і в групі клопідогрелю, у разі припинення терапії за 2 або більше діб до оперативного втручання (див. ПОБІЧНА ДІЯ). Якщо пацієнт потребує планового хірургічного втручання і антитромбоцитарний ефект є небажаним, застосування тикагрелору слід припинити за 5 днів до операції (див. Фармакодинаміка).
Пацієнти, які перенесли ішемічний інсульт. Пацієнтів з гострим коронарним синдромом, які перенесли ішемічний інсульт, можна лікувати тикагрелором до 12 міс (дослідження PLATO).
У дослідження PEGASUS не включали пацієнтів з ІМ в анамнезі, які перенесли ішемічний інсульт. Тому через відсутність даних лікування тривалістю більше ніж 1 рік таким пацієнтам не рекомендується.
Порушення функції печінки. Застосування тикагрелору протипоказане пацієнтам з порушенням функції печінки тяжкого ступеня (див. ЗАСТОСУВАННЯ і ПРОТИПОКАЗАННЯ). Досвід застосування тикагрелору у пацієнтів з порушенням функції печінки середнього ступеня обмежений, а тому рекомендується з обережністю застосовувати препарат у таких пацієнтів (див. ЗАСТОСУВАННЯ та Фармакокінетика).
Пацієнти з ризиком брадикардії. За результатами холтерівського моніторування ЕКГ виявлено підвищення частоти епізодів переважно безсимптомної асистолії шлуночків під час лікування тикагрелором порівняно з клопідогрелем. Пацієнтів з підвищеним ризиком брадикардії (наприклад пацієнтів без кардіостимулятора із синдромом слабкості синусного вузла, AV-блокадою ІІ чи ІІІ ступеня або синкопе, зумовленим брадикардією) не включали в основні дослідження, в яких оцінювали безпеку та ефективність тикагрелору. Тому у зв’язку з обмеженим клінічним досвідом тикагрелор слід з обережністю застосовувати у таких пацієнтів (див. Фармакодинаміка).
Крім цього, необхідно дотримуватися обережності у разі одночасного застосування тикагрелору з лікарськими засобами, здатними спричиняти брадикардію. Однак у дослідженні PLATO не виявлено ознак клінічно значущих побічних реакцій після одночасного застосування одного чи більше лікарських засобів, здатних спричиняти брадикардію (наприклад 96% пацієнтів приймали блокатори β-адренорецепторів, 33% — блокатори кальцієвих каналів дилтіазем і верапаміл та 4% — дигоксин) (див. ВЗАЄМОДІЯ З ІНШИМИ ЛІКАРСЬКИМИ ЗАСОБАМИ).
Під час холтерівського піддослідження у рамках дослідження PLATO епізоди асистолії шлуночків тривалістю ≥3 с протягом гострої фази гострого коронарного синдрому частіше спостерігалися при застосуванні тикагрелору, ніж клопідогрелю. Підвищення частоти виявлених за допомогою холтерівського моніторингу епізодів шлуночкової асистолії при застосуванні тикагрелору було більш вираженим у пацієнтів з хронічною серцевою недостатністю, ніж у загальній популяції дослідження під час гострої фази гострого коронарного синдрому, але цієї різниці вже через 1 міс лікування тикагрелором або порівняно з клопідогрелем не виявлено. Небажаних клінічних наслідків, пов’язаних з такою розбіжністю (у тому числі синкопе або виникнення необхідності встановлення кардіостимулятора), у цій популяції пацієнтів не відмічено (див. Фармакодинаміка).
У післяреєстраційний період у пацієнтів, які приймали тикагрелор, повідомлялося про випадки брадіаритмії та AV-блокади (див. ПОБІЧНА ДІЯ), переважно у пацієнтів із гострим коронарним синдромом, у яких ішемія серця та прийом супутніх лікарських засобів, що знижують ЧСС або впливають на серцеву провідність, є потенційними чинниками, що ускладнюють перебіг захворювання. Перед корекцією лікування необхідно оцінити клінічний стан пацієнта та супутні лікарські засоби як потенційні причини.
Задишка. У пацієнтів, які отримували тикагрелор, спостерігали задишку. Задишка зазвичай була легкою або помірно вираженою і часто минала без необхідності припинення лікування. У пацієнтів з БА/ХОЗЛ абсолютний ризик розвитку задишки при застосуванні тикагрелору може бути підвищеним. Слід з обережністю застосовувати тикагрелор у пацієнтів з БА та/або ХОЗЛ в анамнезі. Механізм розвитку цього явища не з’ясований. Якщо пацієнт повідомляє про появу, більшу тривалість або посилення задишки, слід провести повне обстеження та, за наявності непереносимості препарату, припинити лікування тикагрелором. Детальну інформацію див. у розділі ПОБІЧНА ДІЯ.
Центральне апное уві сні. Повідомлялося про центральне апное уві сні, включаючи дихання Чейна — Стокса, у післяреєстраційний період у пацієнтів, які приймали тикагрелор. Якщо є підозра на центральне апное уві сні, слід розглянути можливість подальшого клінічного обстеження.
Підвищення рівня креатиніну. Під час лікування тикагрелором може підвищуватися рівень креатиніну. Механізм розвитку цього явища не з’ясований. Слід перевіряти функцію нирок згідно зі стандартами медичної практики. У пацієнтів з гострим коронарним синдромом рекомендується також перевірити функцію нирок через 1 міс після початку лікування тикагрелором, приділяючи особливу увагу пацієнтам віком ≥75 років, пацієнтам з порушенням функції нирок помірного/тяжкого ступеня, а також тим, хто одночасно застосовує блокатори рецепторів ангіотензину.
Підвищення рівня сечової кислоти. Під час лікування тикагрелором може виникати гіперурикемія (див. ПОБІЧНА ДІЯ). При лікуванні пацієнтів з гіперурикемією або подагричним артритом в анамнезі слід дотримуватися обережності. Застосування тикагрелору у пацієнтів із сечокислою нефропатією не рекомендується.
ТТП. Протягом застосування тикагрелору дуже рідко повідомляли про випадки ТТП. Вона характеризується тромбоцитопенією та мікроангіопатичною гемолітичною анемією, пов’язаною з даними неврологічного обстеження, порушенням функції нирок або з лихоманкою. ТТП є потенційно фатальним станом, який потребує невідкладного лікування з використанням плазмаферезу.
Вплив на результати аналізу функції тромбоцитів для діагностики гепарин-індукованої тромбоцитопенії (ГІТ). У тесті гепариніндукованої активації тромбоцитів (ГІАТ), що використовується для діагностування ГІТ, антитіла до комплексу антитромбоцитарний фактор 4/гепарин у сироватці крові пацієнта активують тромбоцити здорових донорів у присутності гепарину.
У пацієнтів, які отримували тикагрелор, повідомлялося про хибнонегативні результати аналізів функції тромбоцитів (зокрема тест ГІАТ, але не обмежуючись ним) для діагностування ГІТ. Це зумовлено пригніченням тикагрелором P2Y12-рецепторів тромбоцитів здорового донора у тесті сироватки/плазми крові пацієнта. Для інтерпретації результатів аналізу функції тромбоцитів на діагностування ГІТ необхідна інформація про одночасне лікування тикагрелором.
У пацієнтів, у яких розвинулася ГІТ, необхідно провести оцінку співвідношення користь/ризик продовження лікування тикагрелором, враховуючи як протромботичний стан ГІТ, так і підвищений ризик виникнення кровотечі при одночасному лікуванні антикоагулянтними засобами та тикагрелором.
Інше. Враховуючи залежність між підтримувальною дозою АСК та відносною ефективністю тикагрелору порівняно з клопідогрелем, що спостерігалася у дослідженні PLATO, одночасне застосування тикагрелору та високих підтримувальних доз АСК (>300 мг) не рекомендується (див. Фармакодинаміка).
Лікарський засіб Брилінта містить <1 ммоль (23 мг)/дозу натрію, тобто практично вільний від натрію.
Передчасне припинення лікування. Передчасне припинення застосування будь-якого антитромбоцитарного засобу, в тому числі препарату Брилінта, може призвести до підвищення ризику серцево-судинної смерті, ІМ або інсульту внаслідок основного захворювання пацієнта. Тому передчасної відміни лікування слід уникати.
Застосування у період вагітності або годування грудьми
Жінки репродуктивного віку. Жінкам репродуктивного віку слід застосовувати відповідні засоби контрацепції, щоб уникнути вагітності під час лікування тикагрелором.
Вагітність. Дані щодо застосування тикагрелору у вагітних відсутні або обмежені. У ході досліджень на тваринах було відзначено репродуктивну токсичність. Тикагрелор не рекомендується для застосування під час вагітності.
Годування грудьми. Дані досліджень фармакодинаміки/токсикології у тварин свідчать, що тикагрелор та його активний метаболіт виділяються у грудне молоко. Неможливо виключити ризик для новонародженої/грудної дитини. Рішення щодо припинення годування грудьми або припинення/відмови від лікування тикагрелором необхідно приймати, враховуючи користь грудного вигодовування для дитини та користь терапії для жінки.
Репродуктивна функція. Тикагрелор не впливав на фертильність самців та самок тварин.
Здатність впливати на швидкість реакції при керуванні транспортними засобами або іншими механізмами. Тикагрелор не впливає або впливає незначною мірою на здатність керувати транспортними засобами та працювати з механізмами. Повідомляли про випадки запаморочення та сплутаності свідомості під час лікування тикагрелором. Тому пацієнтам, в яких з’являються ці симптоми, слід дотримуватися обережності під час керування транспортними засобами або роботи з механізмами.
Діти. Безпека та ефективність застосування тикагрелору у дітей (віком до 18 років) не встановлені. Дані відсутні.

тикагрелор переважно є субстратом CYP 3A4 і помірним інгібітором CYP 3A4. Тикагрелор також є субстратом P-gp та слабким інгібітором P-gp і може підвищувати експозицію субстратів P-gp.
Вплив лікарських засобів та інших засобів на тикагрелор
Інгібітори CYP 3A4
· Потужні інгібітори CYP 3A4 — одночасне застосування кетоконазолу і тикагрелору призводило до підвищення C_max та AUC тикагрелору у 2,4 та 7,3 раза відповідно. C_max та AUC активного метаболіту знижувалися на 89 та 56% відповідно. Очікується, що інші потужні інгібітори CYP 3A4 (кларитроміцин, нефазодон, ритонавір та атазанавір) чинитимуть такий же вплив, а тому одночасне застосування потужних інгібіторів CYP 3A4 з тикагрелором протипоказане (див. ПРОТИПОКАЗАННЯ).
· Помірні інгібітори CYP 3A4 — одночасне застосування дилтіазему з тикагрелором призводило до збільшення C_max тикагрелору на 69% і AUC у 2,7 раза, а також до зниження C_max активного метаболіту на 38%, при цьому його AUC залишалася незмінною. Впливу тикагрелору на плазмові рівні дилтіазему не виявлено. Очікується, що інші помірні інгібітори CYP 3A4 (наприклад ампренавір, апрепітант, еритроміцин та флуконазол) чинитимуть такий же вплив, а тому їх можна застосовувати одночасно з тикагрелором.
· Після щоденного споживання грейпфрутового соку у великій кількості (3×200 мл) спостерігалося збільшення експозиції тикагрелору у 2 рази. Не очікується, що таке збільшення експозиції матиме клінічне значення для більшості пацієнтів.
Індуктори CYP 3A4. Одночасне застосування рифампіцину з тикагрелором призводило до зниження C_max та AUC тикагрелору на 73 та 86% відповідно. C_max активного метаболіту залишалася незмінною, тоді як AUC знижувалася на 46%. Очікується, що інші індуктори CYP 3A (наприклад фенітоїн, карбамазепін та фенобарбітал) також будуть призводити до зниження експозиції тикагрелору. Одночасне застосування тикагрелору з потужними індукторами CYP 3A може призводити до зниження експозиції та ефективності тикагрелору, а тому їх одночасне застосування з тикагрелором не рекомендується.
Циклоспорин (інгібітор P-gp та CYP 3A). Одночасне застосування циклоспорину (600 мг) і тикагрелору призводило до підвищення C_max та AUC тикагрелору у 2,3 та 2,8 раза відповідно. У присутності циклоспорину AUC активного метаболіту зростала на 32%, а C_max знижувалася на 15%.
Дані щодо одночасного застосування тикагрелору з іншими діючими речовинами, що також є потужними інгібіторами P-gp та помірними інгібіторами CYP 3А4 (наприклад з верапамілом, хінідином) і можуть зумовлювати зростання експозиції тикагрелору, відсутні. Якщо комбінації неможливо уникнути, одночасне застосування цих лікарських засобів слід здійснювати з обережністю.
Інші. Дослідження клінічної фармакологічної взаємодії показали, що одночасне застосування тикагрелору з гепарином, еноксапарином та АСК чи десмопресином не впливає на фармакокінетику тикагрелору або його активного метаболіту, або на АДФ-індуковану агрегацію тромбоцитів порівняно із застосуванням тільки тикагрелору. За наявності клінічних показань лікарські засоби, що впливають на гемостаз, слід з обережністю застосовувати у комбінації з тикагрелором.
У пацієнтів з гострим коронарним синдромом, які отримували морфій, відмічали затримку і зменшення експозиції пероральних інгібіторів P2Y12, у тому числі тикагрелору та його активних метаболітів (зменшення впливу тикагрелору на 35%). Ця взаємодія може бути пов’язана зі зниженою моторикою ШКТ та застосовуватися до інших опіоїдних засобів. Клінічна значимість такої взаємодії невідома, але дані вказують на можливе зниження ефективності тикагрелору у пацієнтів, які отримують тикагрелор і морфій одночасно. У пацієнтів з гострим коронарним синдромом, застосування морфію у яких не можна відкласти, а швидке інгібування P2Y12 вважається життєво важливим, може бути розглянуто можливість застосування інгібітора P2Y12 із парентеральним введенням.
Вплив тикагрелору на інші лікарські засоби
Лікарські засоби, що метаболізуються CYP 3A4
· Симвастатин — одночасне застосування тикагрелору із симвастатином збільшувало C_max симвастатину на 81% і AUC на 56%, а також збільшувало C_max симвастатинової кислоти на 64% та AUC на 52% (в окремих випадках відзначалося збільшення у 2–3 рази). Одночасне застосування тикагрелору із симвастатином у дозах вище 40 мг/добу може спричинити побічні ефекти симвастатину, що слід зважувати з можливою користю. Впливу симвастатину на плазмові рівні тикагрелору не виявлено. Тикагрелор може мати подібний вплив на ловастатин. Одночасне застосування тикагрелору із симвастатином або ловастатином у дозах вище 40 мг не рекомендується.
· Аторвастатин — одночасне застосування аторвастатину та тикагрелору збільшувало C_max аторвастатинової кислоти на 23% і AUC на 36%. Подібне збільшення AUC та C_max було відзначено у всіх метаболітів аторвастатинової кислоти. Таке збільшення не вважають клінічно значущим.
· Не можна виключити подібного впливу на інші статини, що метаболізуються CYP 3A4. Учасники дослідження PLATO, які отримували тикагрелор, приймали різні статини, і у 93% таких пацієнтів жодних проблем з безпекою статинів не виникало.
Тикагрелор є слабким інгібітором CYP 3A4. Одночасне застосування тикагрелору і субстратів CYP 3A4 з вузьким терапевтичним індексом (наприклад цизаприду або алкалоїдів ріжків) не рекомендується, оскільки тикагрелор може збільшувати експозицію цих лікарських засобів.
Субстрати P-gp (у тому числі дигоксин та циклоспорин). Одночасне застосування тикагрелору збільшувало C_max дигоксину на 75%, а AUC — на 28%. Середні мінімальні рівні дигоксину підвищувалися приблизно на 30% при одночасному застосуванні тикагрелору, а у деяких випадках спостерігалося максимальне підвищення у 2 рази. У присутності дигоксину C_max та AUC тикагрелору та його активного метаболіту залишалися незмінними. Тому у разі одночасного застосування P-gp-залежних лікарських засобів з вузьким терапевтичним індексом, таких як дигоксин і тикагрелор, рекомендується належний клінічний та/або лабораторний моніторинг.
Впливу тикагрелору на концентрацію циклоспорину у крові не виявлено. Вплив тикагрелору на інші субстрати P-gp не вивчали.
Лікарські засоби, що метаболізуються CYP 2С9. Одночасне застосування тикагрелору з толбутамідом не змінювало плазмових рівнів обох лікарських засобів, що свідчить про те, що тикагрелор не є інгібітором CYP 2C9, а тому малоймовірно, що препарат впливатиме на CYP 2C9-опосередкований метаболізм таких лікарських засобів, як варфарин і толбутамід.
Розувастатин. Тикагрелор може впливати на виведення нирками розувастатину, посилюючи ризик накопичення останнього. Хоча точний механізм невідомий, у деяких випадках одночасне застосування тикагрелору та розувастатину призводило до погіршення функції нирок, підвищення рівня КФК та рабдоміолізу.
Пероральні контрацептиви. Одночасне застосування тикагрелору і левоноргестрелу та етинілестрадіолу збільшувало експозиції етинілестрадіолу приблизно на 20%, але не змінювало фармакокінетики левоноргестрелу. Не очікується клінічно значущого впливу на ефективність перорального контрацептиву у разі одночасного застосування левоноргестрелу та етинілестрадіолу з тикагрелором.
Лікарські засоби, здатні спричиняти брадикардію. Оскільки спостерігались випадки переважно безсимптомної асистолії шлуночків і брадикардії, слід з обережністю застосовувати тикагрелор одночасно з лікарськими засобами, що здатні спричиняти брадикардію (див. ОСОБЛИВОСТІ ЗАСТОСУВАННЯ). Однак у дослідженні PLATO не виявлено клінічно значущих побічних реакцій після одночасного застосування одного чи більше лікарських засобів, здатних спричиняти брадикардію (наприклад 96% пацієнтів одночасно отримували блокатори β-адренорецепторів, 33% — блокатори кальцієвих каналів дилтіазем і верапаміл та 4% — дигоксин).
Інша супутня терапія. У ході клінічних досліджень тикагрелор часто застосовували разом з АСК, інгібіторами протонної помпи, статинами, блокаторами β-адренорецепторів, інгібіторами АПФ та блокаторами рецепторів ангіотензину протягом тривалого часу, як того потребували супутні стани пацієнтів; а також з гепарином, низькомолекулярним гепарином і в/в введенням інгібіторів GpIIb/IIIa протягом нетривалого періоду (див. Фармакодинаміка). Ознак клінічно значущих небажаних взаємодій з цими лікарськими засобами не спостерігалось.
Одночасне застосування тикагрелору з гепарином, еноксапарином або десмопресином не впливало на активований частковий тромбопластиновий час, активований час згортання або на результати кількісного визначення фактора Ха. Однак через можливі фармакодинамічні взаємодії слід з обережністю застосовувати тикагрелор одночасно з лікарськими засобами, здатними впливати на гемостаз.
У зв’язку з повідомленнями про патологічні шкірні кровотечі на фоні застосування селективних інгібіторів зворотного захоплення серотоніну (наприклад пароксетину, сертраліну та циталопраму) рекомендується з обережністю застосовувати селективні інгібітори зворотного захоплення серотоніну з тикагрелором, оскільки це може підвищити ризик кровотечі.

тикагрелор добре переноситься в разових дозах до 900 мг. Шлунково-кишкова токсичність була дозолімітуючою у дослідженні з наростаючими разовими дозами. Іншими клінічно значущими побічними реакціями, що можуть виникати у разі передозування, є задишка та епізоди шлуночкової асистолії (див. ПОБІЧНА ДІЯ).
У разі передозування можуть виникати вищезазначені потенційні побічні реакції, тому слід розглянути можливість ЕКГ-моніторингу.
На сьогодні антидот для тикагрелору невідомий; тикагрелор не виводиться за допомогою діалізу (див. Фармакокінетика). Лікування передозування слід проводити згідно з місцевими стандартами медичної практики. Очікуваним наслідком надмірного дозування тикагрелору є подовження тривалості ризику кровотечі у зв’язку з пригніченням тромбоцитів. Малоймовірно, що переливання тромбоцитарної маси буде ефективним методом лікування пацієнтів із кровотечею (див. ОСОБЛИВОСТІ ЗАСТОСУВАННЯ). У разі виникнення кровотечі слід вжити інших відповідних підтримувальних заходів.

при температурі не вище 30 °С. Зберігати у недоступному для дітей місці.