Медогрель (Medogrel)

Клопідогрел - 75 мг

фармакодинаміка. Клопідогрель селективно пригнічує зв’язування аденозиндифосфату (АДФ) з рецептором на поверхні тромбоцита та подальшу активацію комплексу GPIIb/IIIa під дією АДФ і таким чином пригнічує агрегацію тромбоцитів. Для утворення активної інгібіції агрегації тромбоцитів необхідна біотрансформація клопідогрелю. Клопідогрель також пригнічує агрегацію тромбоцитів, індуковану іншими агоністами, шляхом блокування підвищення активності тромбоцитів вивільненим АДФ. Клопідогрель необоротно модифікує АДФ-рецептори тромбоцитів. Отже, тромбоцити, що увійшли у взаємодію з клопідогрелем, змінюються до кінця їх життєвого циклу. Нормальна функція тромбоцитів відновлюється зі швидкістю, що відповідає швидкості оновлення тромбоцитів.
З першого дня застосування у повторних добових дозах 75 мг препарату виявляється суттєве уповільнення АДФ-індукованої агрегації тромбоцитів. Ця дія прогресивно посилюється і стабілізується між 3-м і 7-м днями. При стабільному стані середній рівень пригнічення агрегації під дією добової дози 75 мг становить 40–60%. Агрегація тромбоцитів і тривалість кровотечі повертаються до початкового рівня у середньому через 5 днів після припинення лікування.
Фармакокінетика.
Всмоктування. Після перорального прийому разової та багаторазових кратних доз 75 мг/добу клопідогрель швидко всмоктується. Середні C_max у плазмі крові незміненого клопідогрелю (близько 2,2–2,5 нг/мл після однократної дози 75 мг перорально) досягалися приблизно через 45 хв після прийому дози. Абсорбція становить не менше 50% за даними екскреції метаболітів клопідогрелю із сечею.
Розподіл. Клопідогрель та основний (неактивний) метаболіт, що циркулює в крові, in vitro оборотно зв’язуються з білками плазми крові людини (98 і 94% відповідно). Цей зв’язок залишається ненасичуваним in vitro у межах широкого діапазону концентрацій.
Метаболізм. Клопідогрель екстенсивно метаболізується у печінці. In vitro та in vivo існує два основних шляхи його метаболізму: один відбувається з участю естераз та призводить до гідролізу з утворенням неактивного похідного карбонової кислоти (яке становить 85% усіх метаболітів, що циркулюють у плазмі крові), а до іншого залучені ферменти системи цитохрому P450. Спочатку клопідогрель перетворюється на проміжний метаболіт 2-оксо-клопідогрель. У результаті подальшого метаболізму 2-оксо-клопідогрелю утворюється тіолове похідне — активний метаболіт. In vitro цей метаболічний шлях опосередкований ферментами CYP 3A4, CYP 2C19, CYP 1A2 та CYP 2B6. Активний метаболіт клопідогрелю (тіолове похідне), який був виділений in vitro, швидко та незворотно зв’язується з рецепторами на тромбоцитах, тим самим перешкоджаючи агрегації тромбоцитів.
Виведення. Через 120 год після прийому внутрішньо міченого ¹⁴C-клопідогрелю у людини приблизно 50% мітки виводилося із сечею і близько 46% — із калом. Після перорального прийому разової дози 75 мг Т_½ клопідогрелю становить близько 6 год. Т_½ основного (неактивного) метаболіта, що циркулює в крові, становить 8 год після однократного і багатократного застосування препарату.
Фармакогенетика. CYP 2C19 бере участь в утворенні як активного метаболіту, так і проміжного метаболіту 2-оксо-клопідогрелю. Фармакокінетика активного метаболіту клопідогрелю та антитромбоцитарні ефекти, за даними вимірювання агрегації тромбоцитів ex vivo, відрізняються залежно від генотипу CYP 2C19.
Алель CYP 2C19*1 відповідає повністю функціонуючому метаболізму, тоді як алелі CYP 2C19*2 та CYP 2C19*3 відповідають нефункціонуючому метаболізму. Алелі CYP 2C19*2 та CYP 2C19*3 є відповідальними за більшість алелей, що ослаблюють функцію, у пацієнтів європеоїдної (85%) та монголоїдної (99%) рас зі зниженим метаболізмом. Інші алелі, асоційовані з відсутнім або ослабленим метаболізмом, трапляються значно рідше. До них належать CYP 2C19*4, *5, *6, *7, та *8. Пацієнт зі зниженим метаболізмом має два нефункціональних алелі, як зазначено вище.

профілактика проявів атеротромбозу у дорослих:
• у хворих, які перенесли інфаркт міокарда (початок лікування — через кілька днів, але не пізніше ніж через 35 днів після виникнення), ішемічний інсульт (початок лікування — через 7 днів, але не пізніше ніж через 6 міс після виникнення), або в яких діагностовано захворювання периферичних артерій (ураження артерій і атеротромбоз судин нижніх кінцівок);
• у хворих із гострим коронарним синдромом:
– із гострим коронарним синдромом без підйому сегмента ST (нестабільна стенокардія чи інфаркт міокарда без зубця Q), у тому числі у пацієнтів, яким встановлено стент у ході проведення черезшкірної коронарної ангіопластики, у комбінації з ацетилсаліциловою кислотою (АСК);
– із гострим інфарктом міокарда з підйомом сегмента ST у комбінації з АСК (у хворих, які отримують стандартне медикаментозне лікування та яким показана тромболітична терапія).
Профілактика атеротромботичних та тромбоемболічних подій при фібриляції передсердь. Клопідогрель у комбінації з АСК показаний дорослим пацієнтам із фібриляцією передсердь, які мають щонайменше один фактор ризику виникнення судинних подій, в яких нявні протипоказання до лікування антагоністами вітаміну К (АВК) і які мають низький ризик виникнення кровотеч, для профілактики атеротромботичних та тромбоемболічних подій, у тому числі інсульту.
Для отримання додаткової інформації див. ФАРМАКОЛОГІЧНІ ВЛАСТИВОСТІ.

дорослі та хворі літнього віку.
Медогрель призначають по 75 мг 1 раз на добу, незалежно від прийому їжі.
У хворих із гострим коронарним синдромом без підйому сегмента ST (нестабільна стенокардія чи інфаркт міокарда без зубця Q на ЕКГ) лікування клопідогрелем слід розпочинати з одноразової навантажувальної дози 300 мг, а потім продовжувати дозою 75 мг 1 раз на добу (з АСК у дозі 75–325 мг/добу). Оскільки застосування АСК у вищих дозах підвищує ризик кровотечі, рекомендується не перевищувати дозу АСК 100 мг. Оптимальна тривалість лікування формально не встановлена. Результати клінічних досліджень свідчать на користь застосування препарату до 12 міс, а максимальний ефект спостерігався через 3 міс лікування.
Хворим із гострим інфарктом міокарда з підйомом сегмента ST клопідогрель слід призначати по 75 мг 1 раз на добу, починаючи з одноразової навантажувальної дози 300 мг у комбінації з АСК, із застосуванням тромболітичних препаратів або без них. Лікування хворих віком від 75 років необхідно починати без навантажувальної дози клопідогрелю. Комбіновану терапію слід розпочинати якомога раніше після появи симптомів і продовжувати принаймні 4 тиж. Користь від комбінації клопідогрелю з АСК понад 4 тиж при цьому захворюванні не вивчалася.
Пацієнтам із фібриляцією передсердь клопідогрель необхідно застосовувати в однократній добовій дозі 75 мг. Разом із клопідогрелем слід розпочати та продовжувати застосування АСК (у дозі 75–100 мг/добу) (див. ФАРМАКОЛОГІЧНІ ВЛАСТИВОСТІ).
У разі пропуску дози:
– якщо з моменту, коли потрібно було приймати чергову дозу, минуло менше 12 год: пацієнт має негайно прийняти пропущену дозу, а наступну дозу вже приймати у звичний час;
– якщо минуло більше 12 год, пацієнт має приймати наступну чергову дозу у звичний час та не подвоювати дозу з метою компенсування пропущеної дози.
Діти та підлітки. Клопідогрель не слід застосовувати дітям, оскільки немає даних щодо ефективності препарату (див. Фармакодинаміка).
Ниркова недостатність. Терапевтичний досвід застосування препарату пацієнтам із нирковою недостатністю обмежений (див. ОСОБЛИВОСТІ ЗАСТОСУВАННЯ).
Печінкова недостатність. Терапевтичний досвід застосування препарату пацієнтами із захворюваннями печінки середньої тяжкості та можливістю виникнення геморагічного діатезу обмежений (див. ОСОБЛИВОСТІ ЗАСТОСУВАННЯ).
Діти. Клопідогрель не слід застосовувати у дітей, оскільки немає даних щодо ефективності препарату (див. Фармакодинаміка).

підвищена чутливість до діючої речовини чи до будь-якого компонента препарату. Тяжка печінкова недостатність. Гостра кровотеча (наприклад пептична виразка чи внутрішньочерепний крововилив).

Побічні реакції розподілені за системою органів, частота їх виникнення визначена таким чином: поширені ( від >1/100 до <1/10), непоширені (від >1/1000 до <1/100), рідко поширені (від >1/10 000 до <1/1000), дуже рідко поширені (<1/10 000). Для кожного класу системи органів побічні ефекти зазначені в порядку зниження їх тяжкості.

*Інформація стосовно клопідогрелю з частотою «частота невідома».
Повідомлення про підозрювані побічні реакції.
Повідомлення про підозрювані побічні реакції після схвалення лікарського засобу дозвільними органами є важливою процедурою. Це дозволяє здійснювати постійний моніторинг співвідношення користь/ризик застосування цього лікарського засобу. Медичних працівників просять повідомляти про всі підозрювані побічні реакції через національні системи повідомлень.

кровотеча та гематологічні розлади. У зв’язку з ризиком розвитку кровотечі та гематологічних побічних дій слід негайно провести розгорнутий аналіз крові та/чи інші відповідні тести, якщо під час застосування препарату спостерігаються симптоми, що свідчать про можливість кровотечі (див. ПОБІЧНА ДІЯ). Як і інші антитромбоцитарні засоби, клопідогрель слід обережно застосовувати пацієнтам із підвищеним ризиком кровотечі внаслідок травми, хірургічного втручання чи інших патологічних станів, а також у разі застосування пацієнтами АСК, гепарину, інгібіторів глікопротеїну IIb/IIIа або НПЗП, включаючи інгібітори ЦОГ-2. Необхідно уважно стежити за проявами у хворих симптомів кровотечі, у тому числі прихованої кровотечі, особливо у перші тижні лікування та/чи після інвазійних процедур на серці та хірургічних втручань. Одночасне застосування клопідогрелю з пероральними антикоагулянтами не рекомендується, оскільки це може посилити інтенсивність кровотеч (див. ВЗАЄМОДІЯ З ІНШИМИ ЛІКАРСЬКИМИ ЗАСОБАМИ).
У разі планового хірургічного втручання, що тимчасово не потребує застосування антитромбоцитарних засобів, лікування клопідогрелем слід припинити за 7 днів до операції. Пацієнти повинні повідомляти лікаря (у тому числі стоматолога) про те, що вони приймають клопідогрель, перед призначенням їм будь-якої операції чи перед застосуванням нового лікарського засобу. Клопідогрель подовжує тривалість кровотечі, тому його слід обережно застосовувати пацієнтам із підвищеним ризиком кровотечі (особливо шлунково-кишкової та внутрішньоочної).
Хворих слід попередити, що під час лікування клопідогрелем (окремо чи у комбінації з АСК) кровотеча може зупинятися пізніше, ніж зазвичай, і що вони повинні повідомляти лікаря про кожен випадок незвичної (за місцем чи тривалістю) кровотечі.
Тромботична тромбоцитопенічна пурпура (ТТП). Дуже рідко спостерігалися випадки ТТП після застосування клопідогрелю, іноді навіть після його короткочасного застосування. ТТП проявляється тромбоцитопенією та мікроангіопатичною гемолітичною анемією з неврологічними проявами, нирковою дисфункцією або лихоманкою. ТТП є потенційно небезпечним станом, який може призводити до летального кінця, і тому потребує негайного лікування, в тому числі і проведення плазмаферезу.
Нещодавно перенесений ішемічний інсульт. У зв’язку з недостатністю даних не рекомендується призначати клопідогрель у перші 7 днів після гострого ішемічного інсульту.
Цитохром Р450 2 С19 (CYP 2C19). Фармакогенетика: у пацієнтів із генетично зниженою функцією CYP 2C19 спостерігається нижча концентрація активного метаболіту клопідогрелю в плазмі крові та менш виражений антитромбоцитарний ефект. Зараз існують тести, які дають змогу виявити генотип CYP 2C19 у пацієнта.
Оскільки клопідогрель перетворюється у свій активний метаболіт частково під дією CYP 2C19, то застосування препаратів, які знижують активність цього ферменту, найімовірніше, призведе до зниження концентрації активного метаболіту клопідогрелю в плазмі крові. Однак клінічне значення цієї взаємодії не з’ясоване. Тому як запобіжний захід слід уникати одночасного застосування сильних та помірних інгібіторів CYP 2C19 (див. ВЗАЄМОДІЯ З ІНШИМИ ЛІКАРСЬКИМИ ЗАСОБАМИ; перелік інгібіторів CYP 2C19 наведено у розділі Фармакокінетика).
Алергічні перехресні взаємодії. Пацієнтів слід перевірити щодо наявності в анамнезі гіперчутливості до інших тієнопіридинів (таких як тіклопідин, прасугрель), оскільки надходили повідомлення про перехресну алергію між тієнопіридинів (див. ПОБІЧНА ДІЯ).
Порушення функції нирок. Терапевтичний досвід застосування клопідогрелю у пацієнтів з нирковою недостатністю обмежений, тому цим пацієнтам препарат слід призначати з обережністю (див. ЗАСТОСУВАННЯ).
Порушення функції печінки. Досвід застосування препарату у пацієнтів із захворюваннями печінки середньої тяжкості та можливістю виникнення геморагічного діатезу обмежений, тому цим хворим клопідогрель слід призначати з обережністю (див. ЗАСТОСУВАННЯ).
Допоміжні речовини. Медогрель містить лактозу. Пацієнтам із такими рідкісними спадковими захворюваннями, як непереносимість галактози, дефіцит лактази Лаппа чи порушення мальабсорбції глюкози-галактози не слід приймати цей препарат.
Особливі застереження щодо видалення залишків та відходів. Будь-який невикористаний препарат або відходи потрібно знищити відповідно до місцевих вимог.
Застосування у період вагітності чи годування грудьми. У зв’язку з відсутністю клінічних даних про застосування клопідогрелю в період вагітності небажано призначати препарат вагітним (застережний захід).
Невідомо, чи екскретується клопідогрель у грудне молоко. Тому під час лікування препаратом годування грудьми слід припинити.
Фертильність. Не виявлено негативного впливу клопідогрелю на фертильність.
Здатність впливати на швидкість реакції при керуванні транспортними засобами чи роботі з іншими механізмами. Клопідогрель не впливає або має незначний вплив на швидкість реакції при керуванні транспортними засобами чи роботі з іншими механізмами.

пероральні антикоагулянти. Одночасне застосування препарату Медогрель з пероральними антикоагулянтами не рекомендується, оскільки така комбінація може посилити інтенсивність кровотечі (див. ОСОБЛИВОСТІ ЗАСТОСУВАННЯ). Хоча застосування клопідогрелю у дозі 75 мг/добу не змінює фармакокінетичного профілю S-варфарину або міжнародного нормалізованого співвідношення (МНС) у пацієнтів, які впродовж тривалого часу отримують лікування варфарином, одночасне застосування клопідогрелю та варфарину підвищшує ризик кровотечі внаслідок незалежного впливу на гемостаз.
Інгібітори глікопротеїнових рецепторів ІІb/IIIа. Клопідогрель слід з обережністю призначати пацієнтам, які отримують інгібітори глікопротеїнових рецепторів ІІb/IIIа (див. ОСОБЛИВОСТІ ЗАСТОСУВАННЯ).
АСК. АСК не змінює інгібіторної дії клопідогрелю на АДФ-індуковану агрегацію тромбоцитів, але клопідогрель посилює дію АСК на агрегацію тромбоцитів, індуковану колагеном. Проте одночасне застосування 500 мг АСК 2 рази на добу протягом одного дня не спричиняє значущого збільшення часу кровотечі, подовженого внаслідок прийому клопідогрелю. Оскільки можлива фармакодинамічна взаємодія між клопідогрелем та АСК з підвищенням ризику кровотечі, одночасне застосування цих препаратів потребує обережності (див. ОСОБЛИВОСТІ ЗАСТОСУВАННЯ).
Гепарин. Клопідогрель не потребував коригування дози гепарину та не змінював впливу гепарину на коагуляцію. Одночасне застосування гепарину не змінювало інгібуючої дії клопідогрелю на агрегацію тромбоцитів. Оскільки можлива фармакодинамічна взаємодія між клопідогрелем і гепарином із підвищенням ризику кровотечі, одночасне застосування цих препаратів потребує обережності.
Тромболітичні засоби. Безпека одночасного застосування клопідогрелю, фібриноспецифічних або фібринонеспецифічних тромболітичних агентів та гепарину досліджена у хворих із гострим інфарктом міокарда. Частота розвитку клінічно значущих кровотеч була аналогічною тій, що спостерігалася при одночасному застосуванні тромболітичних препаратів та гепарину з АСК (див. ПОБІЧНА ДІЯ).
НПЗП. Одночасне застосування клопідогрелю та напроксену збільшує кількість прихованих шлунково-кишкових кровотеч. Однак у зв’язку з відсутністю досліджень щодо взаємодії препарату з іншими НПЗП дотепер не з’ясовано, чи зростає ризик шлунково-кишкових кровотеч при застосуванні з усіма НПЗП. Тому необхідна обережність при одночасному застосуванні НПЗП, зокрема інігібіторів ЦОГ-2, з клопідогрелем (див. ОСОБЛИВОСТІ ЗАСТОСУВАННЯ).
Одночасне застосування інших препаратів. Оскільки клопідогрель перетворюється у свій активний метаболіт частково під дією CYP 2C19, то застосування препаратів, які знижують активність цього ферменту, найімовірніше, призведе до зниження концентрації активного метаболіту клопідогрелю в плазмі крові. Клінічне значення цієї взаємодії не з’ясоване. Тому як запобіжний захід слід уникати одночасного застосування сильних та помірних інгібіторів CYP 2C19 (див. ОСОБЛИВОСТІ ЗАСТОСУВАННЯ та Фармакокінетика).
До препаратів, що пригнічують активність CYP 2C19, належать омепразол, езомепразол, флувоксамін, флуоксетин, моклобемід, вориконазол, флуконазол, тиклопідин, ципрофлоксацин, циметидин, карбамазепін, окскарбазепін та хлорамфенікол.
Інгібітори протонної помпи (ІПП). Омепразол у дозі 80 мг 1 раз на добу, при поєднаному застосуванні з клопідогрелем або в межах 12 год між прийомами цих двох препаратів, знижує концентрацію активного метаболіту в крові на 45% (навантажувальна доза) і 40% (підтримувальна доза). Це зниження супроводжується зменшенням пригнічення агрегації тромбоцитів на 39% (навантажувальна доза) і 21% (підтримувальна доза). Очікується, що в аналогічну взаємодію з клопідогрелем вступатиме і езомепразол.
Наявні суперечливі дані стосовно клінічних наслідків цих фармакокінетичних (ФК) та фармакодинамічних (ФД) взаємодій щодо розвитку основних кардіоваскулярних подій. Як запобіжний захід не слід одночасно з клопідогрелем застосовувати омепразол або езомепразол (див. ОСОБЛИВОСТІ ЗАСТОСУВАННЯ).
Менш виражене зниження концентрацій метаболіту в крові спостерігалося при застосуванні пантопразолу або лансопразолу. Наявні дані щодо можливості одночасного застосування клопідогрелю та пантопразолу.
Немає доказів того, що інші лікарські засоби, які зменшують продукування кислоти у шлунку, такі як блокатори Н₂-рецепторів (за винятком циметидину, який є інгібітором CYP 2C9) або антациди, впливають на антитромбоцитарну активність клопідогрелю.
Комбінація з іншими лікарськими засобами. Клінічно значущої фармакодинамічної взаємодії при застосуванні клопідогрелю одночасно з атенололом, ніфедипіном чи з обома препаратами не виявлено. Крім того, фармакодинамічна активність клопідогрелю залишається практично незміненою при одночасному застосуванні з фенобарбіталом та естрогеном.
Фармакокінетичні властивості дигоксину або теофіліну не змінююються при одночасному застосуванні з клопідогрелем. Антацидні засоби не впливають на рівень абсорбції клопідогрелю. Карбоксильні метаболіти клопідогрелю можуть пригнічувати активність цитохрому Р450 2С9. Це може потенційно підвищувати рівні у плазмі крові таких лікарських засобів, як фенітоїн і толбутамід та НПЗП, які метаболізуються за допомогою цитохрому Р450 2С9. Незважаючи на це, довено, що фенітоїн і толбутамід можна безпечно застосовувати одночасно з клопідогрелем.
За винятком інформації щодо взаємодії зі специфічними лікарськими засобами, дані щодо взаємодії клопідогрелю з лікарськими засобами, які зазвичай призначають хворим на атеротромбоз, відсутні. Встановлено, що при одночасному застосуванні клопідогрелю та інших препаратів, включаючи діуретики, блокатори β-адренорецепторів, інгібітори АПФ, антагоністи кальцію, засоби, що знижують рівень ХС, коронарні вазодилататори, антидіабетичні засоби (включаючи інсулін), протиепілептичні засоби та антагоністи GPIIb/IIIa, ознаки клінічно значущої побічної дії не виявлені.

при передозуванні клопідогрелю можливе подовження часу кровотечі з подальшими ускладненнями. У разі виникнення кровотечі рекомендується симптоматичне лікування.
Антидот фармакологічної активності клопідогрелю невідомий. За необхідності негайного коригування подовженого часу кровотечі дія клопідогрелю може бути припинена шляхом переливання тромбоцитарної маси.

при температурі не вище 25 °С.