ЗАЛАСТА^® (ZALASTA^®)

ІНСТРУКЦІЯ

для медичного застосування препарату

Заласта^®

(Zalasta^®)

Склад:

діюча речовина: 1 таблетка містить оланзапіну 2,5 мг; 5 мг; 7,5 мг; 10 мг; 15 мг або 20 мг;

допоміжні речовини: целактоза (містить лактози моногідрат), крохмаль прежелатинізований, крохмаль кукурудзяний, кремнію діоксид колоїдний безводний, магнію стеарат.

Лікарська форма.

Таблетки.

Фармацевтичні характеристики.

Основні фізико-хімічні властивості:

таблетки по 2,5 мг: круглі, дещо двовипуклі, світло-жовтого кольору з можливими окремими жовтими плямами;

таблетки по 5 мг: круглі, дещо двовипуклі, світло-жовтого кольору з можливими окремими жовтими плямами та надписом «5»;

таблетки по 7,5 мг: круглі, дещо двовипуклі, світло-жовтого кольору з можливими окремими жовтими плямами та надписом «7,5»;

таблетки по 10 мг: круглі, дещо двовипуклі, світло-жовтого кольору з можливими окремими жовтими плямами та надписом «10»;

таблетки по 15 мг: круглі, дещо двовипуклі, світло-жовтого кольору з можливими окремими жовтими плямами та надписом «15»;

таблетки по 20 мг: круглі, дещо двовипуклі, світло-жовтого кольору з можливими окремими жовтими плямами та надписом «20».

Фармакотерапевтична група.

Антипсихотичні засоби. Код АТС N05A H03.

Фармакологічні властивості.

Фармакодинаміка.

Оланзапін — це нейролептичний, антиманіакальний та стабілізуючий настрій препарат, що демонструє широкий фармакологічний профіль у багатьох рецепторних системах.

Оланзапін має діапазон спорідненості з рецепторами (Ki; < 100 нМ) відносно рецепторів серотоніну 5 HT_2А/_2С, 5 HT₃, 5HT₆; допаміну D₁, D₂, D₃, D₄, D₅; холінергічних мускаринових рецепторів ml-m5; α1-адренергічних та рецепторів гістаміну H₁. Оланзапін продемонстрував більшу спорідненість in vitro для серотоніну 5HT₂, ніж для рецепторів допаміну D₂, та більшу активність для 5HT₂, ніж D₂ на моделях in vivo.

Фармакокінетика.

Оланзапін добре всмоктується після перорального застосування, досягаючи максимальних концентрацій у плазмі протягом 5–8 годин. Прийом їжі не впливає на абсорбцію. Не була визначена абсолютна пероральна біодоступність відносно біодоступності після внутрішньовенного введення.

Оланзапін метаболізується в печінці за допомогою кон’югативного та окиснювального шляхів. Основним циркулюючим метаболітом є 1 0-N-глюкуронід, який не перетинає гемато-енцифалічний бар’єр. Цитохроми P₄₅₀-CYP1A2 та P₄₅₀-CYP2D6 беруть участь у формуванні метаболітів N-дезметилу та 2-гідроксиметилу. Обидва препарати проявляють значно меншу фармакологічну активність in vivo, ніж оланзапін. Предомінантна фармакологічна активність йде від первинного оланзапіну. Після перорального застосування середній кінцевий період напіввиведення оланзапіну у здорових добровольців варіюється залежно від віку та статі.

Кліренс оланзапіну з плазми є нижчим у осіб літнього віку порівняно з молодими особами, у жінок порівняно з чоловіками та у тих, хто не палить, порівняно з тими, хто палить. Однак коливання впливу віку, статі чи статусу паління на кліренс та період напіввиведення оланзапіну є малим порівняно із загальною варіабельністю між окремими особами.

Оланзапін зв’язується з білками плазми приблизно на 93% у всьому діапазоні концентрацій приблизно від 7 до приблизно 1000 нг/мл. В основному оланзапін зв’язується з альбуміном та α₁-ацид-глікопротеїном.

Клінічні характеристики.

Показання.

Лікування шизофренії.

Оланзапін є ефективним для підтримки клінічного покращення протягом тривалої терапії у пацієнтів з початковою реакцією у відповідь на лікування.

Оланзапін призначений для лікування помірного чи тяжкого маніакального епізоду.

Пацієнтам із біполярним розладом, у яких маніакальний епізод відповідає на лікування оланзапіном, препарат застосовують для попередження рецидиву.

Протипоказання.

Підвищена чутливість до активних речовин чи до будь-якого неактивного інгредієнта лікарського засобу. Відомий ризик появи закритокутової глаукоми.

Взаємодія з іншими лікарськими засобами та інші види взаємодій.

На метаболізм оланзапіну можуть впливати інгібітори чи індуктори ізоформ цитохрому Р450, особливо на активність CYP1A2. Паління або застосування карбамазепіну підвищують метаболізм оланзапіну, що може призвести до зниження концентрації оланзапіну. Відомі інгібітори активності CYP1A2 можуть знижувати кліренс оланзапіну. Інгібування метаболізму оланзапіну не відзначалося при застосуванні препарату з трициклічними антидепресантами (CYP2D6), варфарином (CYP2C19), теофіліном (CYP1A2) або діазепамом (CYP3A4, CYP2C19). Не було відзначено взаємодії оланзапіну при призначенні з літієм або біпериденом. Терапевтичний моніторинг рівнів вальпроату в плазмі крові не виявив необхідності корекції дози вальпроату при супутньому призначенні з оланзапіном. При застосуванні етанолу разом з оланзапіном можливі додаткові фармакологічні впливи, такі як підвищена седація. Флуоксетин, разова доза антацидів, що містять алюміній та магній, або циметидину не впливали на пероральну біодоступність оланзапіну. Оланзапін може виявляти антагонізм до ефектів прямих та непрямих агоністів допаміну. Додаткове призначення активованого вугілля знижувало пероральну біодоступність оланзапіну на 50–60%, тому його не слід застосовуватися протягом 2 годин до прийому або 2 годин після прийому оланзапіну. Флуоксамін, інгібітор CYP1A2, знижує метаболізм оланзапіну. Це призводить до середнього зростання C_max після прийому флуоксаміну на 54% у жінок, які не палять, та на 77% у чоловіків, які палять. Середнє зростання AUC оланзапіну становить 52% та 108% відповідно. Для пацієнтів, які застосовують флуоксамін або будь-які інші інгібітори CYP1A2, наприклад ципрофлоксацин, необхідно призначати знижені дози оланзапіну. Необхідно розглянути можливість зниження дози оланзапіну, якщо ініційовано лікування інгібітором CYP1A2.

Інгібітори CYP2D6. Флуоксетин (60 мг на один прийом або 60 мг щоденно протягом 8 днів) спричиняє середнє зростання максимальної концентрації оланзапіну на 16% та середнє зниження кліренсу оланзапіну на 16%. Значення впливу цих факторів мале порівняно з індивідуальними відмінностями між пацієнтами, тому зміни дозування зазвичай не потрібні.

Супутнє застосування оланзапіну з антипаркінсонічними препаратами пацієнтам із хворобою Паркінсона та деменцією не рекомендується.

Слід з обережністю призначати оланзапін з іншими препаратами з відомим ризиком підвищення інтервалу QTc.

Потенційна здатність оланзапіну взаємодіяти з іншими лікарськими засобами.

Антигіпертензивні засоби. Оланзапін через потенційну здатність спричиняти гіпотензії може посилювати ефекти певних антигіпертензивних засобів.

Леводопа та агоністи допаміну. Оланзапін може виявляти антагонізм до ефектів леводопи та агоністів допаміну.

Іміпрамін. Разові дози оланзапіну не виявляють впливу на фармакокінетику іміпраміну або його активного метаболіту дезипраміну.

Особливості застосування.

Психоз, пов’язаний з деменцією та/або розладами поведінки.

Оланзапін не призначений для лікування психозів, пов’язаних з деменцією та/або порушенням поведінки, а тому не рекомендується для застосування таким пацієнтам у зв’язку з підвищенням летальності та ризику цереброваскулярних випадків. Фактори ризику включають вік від 65 років, дисфагію, заспокоєння, недоїдання та зневоднення, легеневі стани (пневмонія, з аспірацією або без), супутнє застосування бензодіазепінів. Проте летальні випадки траплялися частіше при терапії оланзапіном, ніж при прийомі плацебо, незалежно від наявності факторів ризику.

Відомо про випадки цереброваскулярних побічних реакцій (інсульт, транзиторний ішемічний інсульт), у тому числі з летальним наслідком. Кількість цереброваскулярних побічних реакцій була у 3 рази вища у пацієнтів, які приймали оланзапін, порівняно із плацебо (1,3% проти 0,4%). Усі пацієнти, які приймали оланзапін або плацебо і у яких спостерігалися цереброваскулярні побічні реакції, мали фактори ризику. Вік від 75 років та судинний/змішаний тип деменції були ідентифіковані як фактори ризику цереброваскулярних побічних реакцій при терапії оланзапіном. Ефективність оланзапіну не була встановлена у ході цих досліджень.

Хвороба Паркінсона. Не рекомендоване застосування оланзапіну в терапії психозів, що асоційовані з агоністами допаміну. Не рекомендоване супутнє застосування оланзапіну та протипаркінсонічних лікарських засобів пацієнтам із хворобою Паркінсона та деменцією.

Нейролептичний злоякісний синдром (НЗС). НЗС — це потенційно летальний симптомокомплекс, який пов’язують з антипсихотичними препаратами. Рідко повідомлялося про випадки НЗС, пов’язані із застосуванням оланзапіну. Клінічними проявами НЗС є гіперпірексія, м’язова ригідність, втрата свідомості та симптоми серцевої нестабільності (нерегулярний пульс або артеріальний тиск, тахікардія, підвищене потовиділення та серцева аритмія). Додаткові ознаки можуть включати підвищений рівень креатинінфосфокінази, міоглобінурію (рабдоміоліз) та гостру ниркову недостатність. Клінічний прояв НЗС або наявність гіпертермії без клінічного прояву НЗС потребує негайної відміни всіх антипсихотичних засобів, включаючи оланзапін.

Гіперглікемія і цукровий діабет.

Рідко повідомлялося про гіперглікемію та/або розвиток цукрового діабету або погіршення перебігу вже існуючого цукрового діабету, асоційованого з кетоацидозом або діабетичною комою, а також про летальні випадки. У деяких випадках пацієнти мали підвищену масу тіла, що могло бути фактором ризику.

Рекомендовано проводити відповідний клінічний моніторинг пацієнтів з цукровим діабетом та пацієнтів з факторами ризику розвитку діабету, зокрема вимірювати рівень глюкози в крові на початку лікування, через 12 тижнів, а також щорічно у подальшому. Пацієнти, які отримують лікування антипсихотичними засобами, включаючи оланзапін, повинні перебувати під наглядом для своєчасного виявлення симптомів гіперглікемії (таких як полідипсія, поліурія, поліфагія та слабкість). У пацієнтів з цукровим діабетом та пацієнтів з факторами ризику розвитку діабету необхідно регулярно перевіряти рівень контролю глюкози. Необхідно регулярно контролювати масу тіла, наприклад на початку лікування,через 4 тижні, через 8 тижнів та через 12 тижнів, а потім один раз на квартал.

Антихолінергічна активність. Повідомлялося про низьку частоту антихолінергічних явищ. Однак через обмеженість клінічного досвіду застосування оланзапіну пацієнтам із супутніми захворюваннями слід бути обережними, призначаючи препарат пацієнтам із гіпертрофією простати, паралітичною кишковою непрохідністю або подібними станами.

Показники печінкової функції. При застосуванні оланзапіну часто спостерігалися транзиторні, асимптоматичні підйоми рівня печінкових трансаміназ АЛТ та АСТ, особливо на початку лікування.

Пацієнтам із підвищеним рівнем АЛТ та/чи АСТ, симптомами порушення діяльності печінки, станами, пов’язаними з печінковою недостатністю, а також пацієнтам, які приймають потенційно гепатотоксичні препарати, оланзапін призначають з обережністю. При виявленні гепатиту (включаючи гепатоцелюлярне, холестатичне чи змішане ураження печінки) оланзапін необхідно відмінити.

Нейтропенія. Оланзапін необхідно призначати з обережністю при низькому рівні лейкоцитів та/або нейтрофілів з будь-якої причини, пацієнтам, які отримують лікування препаратами, що можуть спричинити нейтропенію, пацієнтам, які мають в анамнезі медикаментозне пригнічення/токсичне ураження кісткового мозку, пацієнтам із пригніченням кісткового мозку, спричиненим супутніми захворюваннями, опроміненням чи хіміотерапією, та пацієнтам із гіпереозинофілією та мієлопроліферативним захворюванням. Нейтропенія є частим побічним ефектом при сумісному застосуванні вальпроату та оланзапіну.

Припинення терапії. При різкому припиненні терапії дуже рідко повідомлялося про гострі симптоми, зокрема про надмірне потовиділення, безсоння, тремор, роздратованість, нудоту або блювання.

QT-інтервал. Є дані, що оланзапін не спричинював довготривалої пролонгації абсолютних інтервалів QT та QTс. Однак, як і при лікуванні іншими антипсихотичними засобами, призначати оланзапін у комбінації з препаратами, які можуть спричинити пролонгацію інтервалу QTс, слід з обережністю, особливо пацієнтам літнього віку, пацієнтам із вродженим синдромом пролонгації інтервалу QT, застійною серцевою недостатністю, гіпертрофією серця, гіпокаліємією чи гіпомагнезіємією.

Тромбоемболія. Нечасто повідомлялося про зв’язок між лікуванням оланзапіном та випадками розвитку венозної тромбоемболії (≥ 0,1% — < 1%). Причинно-наслідковий зв’язок між лікуванням оланзапіном та розвитком венозної тромбоемболії не встановлено. Однак, беручи до уваги те, що у пацієнтів із шизофренією часто розвивається схильність до тромбоемболії, необхідно враховувати усі можливі фактори ризику, наприклад іммобілізацію пацієнта, та вживати всіх необхідних запобіжних заходів.

Загальна дія на центральну нервову систему (ЦНС). Враховуючи переважний вплив оланзапіну на ЦНС, необхідно вживати додаткові запобіжні заходи при прийомі оланзапіну в поєднанні з іншими препаратами центральної дії, включаючи вживання алкоголю.

Епілептичні напади. Оланзапін необхідно з обережністю застосовувати пацієнтам з епілептичними нападами в анамнезі та пацієнтам із ризиком зниження судомного порога. Рідко повідомлялося про випадки епілептичних нападів при лікуванні оланзапіном. У більшості цих випадків пацієнти мали в анамнезі епілептичні напади або ризик їх виникнення був підвищений.

Пізня дискінезія. Відомо, що при прийомі оланзапіну спостерігалася статистично значущо більш низька частота виникнення дискінезії, спричиненої лікуванням. Через збільшення ризику розвитку пізньої дискінезії при тривалому прийомі антипсихотичних препаратів необхідне зниження дози або повна відміна препарату при появі у пацієнта симптомів пізньої дискінезії. З часом ці симптоми можуть посилюватись або навіть з’являтися після припинення лікування.

Ортостатична гіпотензія. Нечасто повідомлялося про випадки ортостатичної гіпотензії у людей літнього віку в ході клінічних досліджень. Як і при лікуванні іншими антипсихотиками, під час застосування оланзапіну рекомендується періодичне вимірювання артеріального тиску пацієнтам віком від 65 років.

Раптова серцева смерть. У постмаркетингових звітах повідомлялося про випадки раптової серцевої смерті. Відповідно до ретроспективного обсерваційного когортного дослідження, ризик раптової серцевої смерті підвищувався майже вдвічі порівняно з пацієнтами, які не застосовували антипсихотики. Ризик при застосуванні оланзапіну відповідає такому при застосуванні атипових антипсихотичних засобів, що були включені до об’єднаного аналізу.

Лактоза. Таблетки Заласта^® містять лактозу, тому їх не можна призначати хворим, що мають спадкову непереносимість лактози, дефіцит лактази (The Lapp lactose deficiency) або синдром глюкозо-галактазної мальабсорбції.

Допамінергічний антагонізм. Оланзапін in vitro виявляє антагонізм до допаміну та теоретично може протидіяти ефектам леводопи та агоністам допаміну, так само як інші антипсихотичні засоби.

Глюкоза. Відомо, що оланзапін спричиняє більші зміни рівня глюкози порівняно з плацебо. Різниця у змінах значень між оланзапіном та плацебо була більшою у пацієнтів із симптомами дизрегуляції глюкози в анамнезі (включаючи пацієнтів з цукровим діабетом або пацієнтів із проявами гіперглікемії). У цих пацієнтів спостерігалося значне підвищення HbA1с порівняно з групою плацебо.

Відсоткове співвідношення пацієнтів, у яких змінився рівень глюкози з нормального або граничного до високого, постійно збільшувалося.

В аналізах пацієнтів, які пройшли 9–12-місячну терапію оланзапіном, підвищений рівень глюкози у крові знижувався через 6 місяців.

Зміни ліпідів. Небажані зміни рівнів ліпідів можуть спостерігатися у пацієнтів, які лікуються оланзапіном. Зміни рівнів ліпідів слід лікувати належним чином у пацієнтів із дисліпідемією та у пацієнтів із факторами ризику розвитку порушень обміну ліпідів. Пацієнтам, які отримують лікування антипсихотичними засобами, включаючи оланзапін, необхідно регулярно контролювати рівні ліпідів у крові, наприклад на початку лікування, через 12 тижнів, а також кожні 5 років у подальшому.

Відомо, що у пацієнтів, які приймали оланзапін, спостерігалося підвищення рівня загального холестерину, ліпопротеїдів низької щільності і тригліцеридів порівняно з групою плацебо.

Значне підвищення рівня ліпідів (загального холестерину, ліпопротеїдів низької щільності, тригліцеридів) спостерігалося частіше у пацієнтів без порушення обміну ліпідів в анамнезі.

Не спостерігалося статистично підтверджених відмінностей підвищення ліпопротеїдів високої щільності у пацієнтів, які приймали оланзапін, та пацієнтів, які приймали плацебо.

Кількісне співвідношення пацієнтів, у яких змінився рівень загального холестерину, ліпопротеїдів низької щільності або тригліцеридів з нормального або граничного рівня до високого або змінився рівень ліпопротеїдів високої щільності з нормального або граничного до низького, було більше у довготривалих дослідженнях (не менше 48 тижнів) порівняно з короткотерміновими дослідженнями. В аналізах пацієнтів, які пройшли 12-місячну терапію, рівень загального холестерину не зростав після 4–6 місяців.

Суїцид. Схильність до суїциду властива як для пацієнтів із шизофренією, так і для пацієнтів із біполярним розладом I типу, у зв’язку з чим потрібно ретельно спостерігати за пацієнтами, які мають такий ризик та отримують терапію. З метою зниження можливості передозування у пацієнтів потрібно виписувати оланзапін у таблетках малими кількостями, яких достатньо для забезпечення належного лікувального ефекту.

Маса тіла. Перед початком терапії оланзапіном слід враховувати потенційні наслідки підвищення маси тіла пацієнта. Пацієнти, які отримують лікування оланзапіном, повинні проходити регулярний моніторинг маси тіла.

Монотерапія оланзапіном дорослих. Відомо, що у пацієнтів, які отримували терапію оланзапіном, спостерігалося в середньому підвищення маси тіла на 2,6 кг порівняно із втратою маси тіла в середньому на 0,3 кг у групі плацебо при медіані застосування 6 тижнів; у 22,2% пацієнтів із тих, які отримували терапію оланзапіном, спостерігалося підвищення маси тіла не менше ніж на 7% від маси на початку лікування порівняно з 3% пацієнтів групи плацебо при медіані застосування 8 тижнів; у 4,2% пацієнтів спостерігалося збільшення маси тіла принаймні на 15% від маси на початку лікування порівняно з 0,3% пацієнтів групи плацебо при медіані застосування 12 тижнів. Клінічно значуще збільшення індексу маси тіла спостерігалося у всіх категорій пацієнтів. Припинення терапії через збільшення маси тіла відзначалося у 0,2% пацієнтів, які отримували лікування оланзапіном, порівняно з 0% пацієнтів з групи плацебо.

Відомо, що середнє збільшення маси тіла у пацієнтів було 5,6 кг (при медіані застосування 573 дні; N=2021). Кількість пацієнтів, у яких спостерігалося збільшення маси тіла не менш на ніж 7%, 15%, або 25% від початкової маси, при довготривалому застосуванні оланзапіну становила 64%, 32% та 12% відповідно. Припинення терапії через збільшення маси тіла відзначалося у 0,4% пацієнтів, які отримували лікування оланзапіном протягом не менш ніж 48 тижнів.

Дисфагія.

Порушення езофагальної моторики та задишка були асоційовані з прийомом антипсихотичних засобів. Аспіраційна пневмонія становила часту причину захворюваності та смертності у пацієнтів із хворобою Альцгеймера. Оланзапін не схвалений для лікування пацієнтів із хворобою Альцгеймера.

Регуляція температури тіла.

Порушення здатності тіла знижувати свою температуру спостерігалося у зв’язку із антипсихотиками. Рекомендовано зважати на цей факт при призначенні оланзапіну за наявності факторів, що можуть призвести до підвищення температури тіла, таких як посилені тренування, перебування пацієнта в умовах екстремальних температур, супутнє застосування засобів з антихолінергічною активністю або стан дегідратації.

Застосування пацієнтам, які мають супутні захворювання.

Клінічний досвід застосування оланзапіну пацієнтам із певними захворюваннями обмежений. Оланзапін посилює in vitro афінність до мускаринових рецепторів. Відомо, що застосування оланзапіну було асоційоване із запорами, відчуттям сухості в роті, тахікардією та іншими побічними явищами, що, можливо, пов’язані з холінергічним антагонізмом. Подібні побічні реакції нечасто призводили до припинення терапії оланзапіном, але необхідно з обережністю застосовувати оланзапін пацієнтам із клінічно значущою гіпертрофією простати, вузькокутовою глаукомою, паралітичною непрохідністю кишечнику в анамнезі або зі спорідненими станами, які спричинені холінергічним антагонізмом та можуть погіршуватися у присутності оланзапіну. При застосуванні оланзапіну пацієнтам літнього віку із психозом, пов’язаним з деменцією (n=1184), повідомлялося про такі побічні реакції, пов’язані із терапією, із частотою виникнення не менше 2% та зі значущо більш високою частотою виникнення порівняно з пацієнтами групи плацебо: падіння, сонливість, периферичні набряки, порушення ходи, нетримання сечі, летаргія, збільшення маси тіла, астенія, пірексія, пневмонія, відчуття сухості в роті та зорові галюцинації. Рівень припинення терапії через побічні явища був вищий у групі, яка отримувала оланзапін, порівняно з плацебо (13% порівняно з 7% відповідно). У пацієнтів літнього віку із психозом, пов’язаним з деменцією, які отримували оланзапін, був вищий рівень випадків смерті порівняно з групою плацебо. Оланзапін не показаний для лікування пацієнтів літнього віку із психозом, пов’язаним з деменцією. Оланзапін не застосовувався в достатній кількості випадків пацієнтам з нещодавнім інфарктом міокарда або нестабільним серцевим захворюванням. Пацієнти з вищевказаними діагнозами були виключені з премаркетингових клінічних досліджень. Слід з обережністю застосовувати оланзапін для лікування пацієнтів із серцевими захворюваннями через ризик виникнення ортостатичної гіпотензії.

Лабораторні дослідження.

Рекомендується контролювати глюкозу натще та ліпідний профіль на початку лікування та періодично під час лікування.

Гіперпролактинемія.

Як і інші засоби із властивостями антагоністів допамінових рецепторів D2, оланзапін підвищує в крові рівні пролактину, і це підвищення зберігається при тривалому застосуванні. Гіперпролактинемія може пригнічувати гіпоталамічний гормон GnRH, результатом чого є зниження секреції пітуїтарного гонадотропіну. Це, в свою чергу, може інгібувати репродуктивну функцію шляхом порушення гонадного сперматогенезу як у чоловіків, так і у жінок. Повідомлялося про галакторею, аменорею, гінекомастію та імпотенцію у пацієнтів, які отримували препарати, що підвищували рівень пролактину. Довготривала гіперпролактинемія, асоційована із гіпогонадизмом, може призвести до зниження щільності кісток як у чоловіків, так і у жінок.

Додаткові дослідження/ лабораторні дані.

Повідомлялося, що за даними досліджень на тваринах спостерігалися нейтропенія, асоційована із прийомом інших психотропних компонентів, та лейкопенія, асоційована із прийомом оланзапіну (див. «Токсикологічні дослідження на тваринах»), гематологічні параметри оцінювали з особливою уважністю в премаркетингових дослідженнях оланзапіну. Не було ознак ризику виникнення клінічно значущої нейтропенії, пов’язаної із лікуванням оланзапіном, у премаркетинговій базі даних щодо оланзапіну.

Постмаркетингові звіти.

Звіти про побічні реакції з моменту виходу оланзапіну на ринок, які були тимчасово пов’язані з терапією оланзапіном (але не обов’язково нею спричинені), включали нейтропенію.

Токсикологічні дослідження на тваринах.

Відомо, що згідно досліджень оланзапіну на тваринах основними гематологічними результатами були оборотна периферична цитопенія в окремих особин собак при дозуванні 10 мг/кг (у 17 разів більша доза за максимальну рекомендовану денну пероральну дозу для людини при розрахунку дози у мг/м² поверхні тіла), дозозалежне зниження кількості лімфоцитів і нейтрофілів у мишей і лімфопенія у щурів. У кількох собак, які отримували дози 10 мг/кг, розвинулась оборотна нейтропенія та/або оборотна гемолітична анемія у період між 1-м і 10-м місяцями лікування. Дозозалежне зниження кількості лімфоцитів і нейтрофілів відзначалося в мишей, що отримували дозу 10 мг/кг (дорівнює дворазовій максимальній рекомендованій щоденній пероральній дозі для людини при розрахунку дози у мг/м² поверхні тіла) у ході досліджень тривалістю 3 місяці. Неспецифічна лімфопенія, відповідно до зниження приросту маси тіла, спостерігалася у щурів, які отримували дозу 22,5 мг/кг (у 11 разів більша за максимальну рекомендовану щоденну пероральну дозу для людини при розрахунку дози у мг/м² поверхні тіла) протягом 3 місяців або 16 мг/кг (у 8 разів більша за максимальну рекомендовану щоденну пероральну дозу для людини при розрахунку дози у мг/м² поверхні тіла) протягом 6 або 12 місяців. Ніяких доказів цитотоксичності для кісткового мозку не було для жодного з вивчених видів. Клітини кісткового мозку були нормоцелюлярні або гіперцелюлярні, що свідчить про те, що зниження циркулюючих клітин крові було, ймовірно, пов’язано з периферичними (не пов’язаними з кістковим мозком) факторами.

Застосування у період вагітності або годування груддю.

Відсутні адекватні і добре контрольовані дослідження дії оланзапіну на вагітних. Оскільки досвід лікування людей оланзапіном обмежений, під час вагітності препарат слід застосовувати тільки тоді, коли очікувані результати виправдовують можливий ризик для плода.

У новонароджених, матері яких приймали антипсихотики (включаючи оланзапін) протягом третього триместру вагітності, існує ризик виникнення побічних реакцій, включаючи екстрапірамідні порушення та/або синдром відміни, симптоми яких можуть змінюватися за силою та тривалістю. Повідомлялося про ажитацію, гіпертонію, гіпотонус, тремор, сонливість, респіраторний дистрес-синдром або розлад харчування. Тому необхідно контролювати стан новонароджених.

У здорових жінок, які годували груддю, оланзапін було виявлено у грудному молоці. Середня доза для немовляти (мг/кг) без ризику для нього оцінювалася як 1,8% від материнської дози (мг/кг). Пацієнткам рекомендується не годувати немовлят груддю, якщо вони приймають оланзапін.

Здатність впливати на швидкість реакції при керуванні автотранспортом або роботі з іншими механізмами.

Оскільки оланзапін може викликати сонливість та запаморочення, пацієнтам слід утриматися від керування механічними засобами, включаючи автотранспорт.

Спосіб застосування та дози.

Дорослі

Шизофренія: рекомендована початкова доза оланзапіну становить 10 мг/день.

Маніакальний епізод: початкова доза становить 15 мг як одноразова щоденна доза при монотерапії або 10 мг щоденно у cкладі комбінованої терапії.

Попередження рецидиву при біполярному розладі: рекомендована початкова доза становить 10 мг/день. Щодо пацієнтів, які приймали оланзапін для лікування маніакального епізоду, продовження терапії для попередження рецидиву повинно відбуватися в тій самій дозі. Якщо матиме місце новий маніакальний, змішаний чи депресивний епізод, лікування оланзапіном слід продовжувати (при необхідності — з оптимізацією дози), при наявності клінічного показання — з допоміжною терапією для покращення симптомів настрою.

Під час лікування шизофренії, маніакального епізоду та профілактики рецидиву при біполярному розладі щоденні дози можна поступово скоригувати відповідно до індивідуального клінічного стану в діапазоні 5–20 мг/день. Підвищення до дози, що перевищує рекомендовану початкову дозу, рекомендоване тільки після відповідної клінічної повторної оцінки та повинно відбуватися з інтервалами не менше 24 годин. Оланзапін можна приймати незалежно від прийому їжі, оскільки їжа не впливає на абсорбцію. Припиняти прийом оланзапіну необхідно, поступово зменшуючи дози.

Пацієнти літнього віку

Як правило, меншу початкову дозу (5 мг/день) не призначають, але призначення такої дози може бути доцільним для пацієнтів віком від 65 років, якщо клінічні фактори викликають занепокоєння.

Порушення функції нирок та/чи печінки

Для таких пацієнтів слід розглядати доцільність призначення меншої початкової дози (5 мг). У випадках помірної печінкової недостатності (цироз, клас A чи B за класифікацією Чайлда-П’ю) початкова доза повинна становити 5 мг, збільшувати її слід з обережністю.

Меншу початкову дозу можна призначати пацієнтам з комбінацією факторів, які можуть знижувати метаболізм оланзапіну (жіноча стать, літній вік, відсутність звички до паління). Підвищення дози таким пацієнтам, якщо це показано, потрібно здійснювати поступово, з обережністю.

Пацієнтам з комбінацією вищевказаних факторів слід спочатку призначати найнижчу дозу (5 мг) та здійснювати моніторинг їх стану протягом кількох наступних діб. Якщо покращення стану відсутнє, дозу можна збільшити до 10 мг за умови моніторингу стану пацієнта протягом кількох днів після підвищення дози. Підвищення дози може продовжуватись, як описано вище, до досягнення максимальної дози 20 мг.

Діти.

Оланзапін не рекомендується для застосування дітям через недостатність даних про його безпеку та ефективність.

Передозування.

Симптоми.

Дуже часті симптоми при передозуванні (частота появи > 10%) включають тахікардію, збуджений стан/агресивність, дизартрію, різноманітні екстрапірамідні симптоми та знижений рівень свідомості з діапазоном від седативного стану до коми.

До інших медично значущих наслідків передозування належать делірій, судоми, кома, можливий злоякісний нейролептичний синдром, пригнічення дихання, аспірація, артеріальна гіпертензія чи гіпотензія, серцеві аритмії (< 2% випадків передозування) та кардіопульмональний шок. Повідомляли про летальні наслідки у результаті гострого передозування при низькій дозі 450 мг, а також про виживання після гострого передозування дозою 1500 мг.

Лікування.

Немає специфічного антидоту для оланзапіну. Не рекомендуються препарати, що спричиняють блювання. Можуть бути призначені стандартні процедури для лікування передозування (промивання шлунка, введення активованого вугілля). Було показано, що супутній прийом активованого вугілля знижує пероральну біодоступність оланзапіну на 50–60%.

Відповідно до клінічного стану слід розпочати симптоматичне лікування та моніторинг функції життєво важливих органів, включаючи лікування артеріальної гіпотензії та колапсу, а також підтримку дихальної функції. Не застосовувати епінефрин, допамін чи інші симпатоміметичні засоби з бета-агоністичною дією, оскільки бета-стимуляція може ускладнити артеріальну гіпотензію. Серцево-судинний моніторинг необхідний для виявлення можливих аритмій. Ретельний медичний нагляд та моніторинг повинні тривати до видужання пацієнта.

Побічні реакції.

Побічні реакції, що можуть виникнути під час застосування оланзапіну, класифіковано за органами та системами органів.

Побічними реакціями, про які найчастіше повідомлялося (спостерігались у ≥1% пацієнтів) та які були пов’язані з прийомом оланзапіну, були сонливість, збільшення маси тіла, еозинофілія, підвищений рівень пролактину, холестерину, глюкози та тригліцеридів, глюкозурія, підвищення апетиту, запаморочення, акатизія, паркінсонізм, дискінезія, ортостатична гіпотонія, антихолінергічні ефекти, минущі асимптоматичні підвищення трансаміназ печінки, висипання, астенія, втома та набряк.

Порушення з боку кровоносної та лімфатичної системи

Еозинофілія, лейкопенія, нейтропенія, тромбоцитопенія.

Порушення з боку імунної системи

Алергічна реакція.

Порушення з боку метаболізму та травлення

Збільшення маси тіла¹, підвищення рівня холестерину^2,3, підвищення рівня глюкози⁴, підвищення рівня тригліцеридів⁵, глюкозурія, підвищення апетиту, розвиток або загострення діабету, рідко пов’язаного з кетоацидозом або комою, включаючи деякі летальні випадки; гіпотермія.

Порушення з боку нервової системи

Сонливість, запаморочення, акатизія⁶, паркінсонізм⁶, дискінезія⁶, амнезія, епілептичні напади, що були в анамнезі або були наявні фактори ризику; нейролептичний злоякісний синдром; дистонія (включно з окулярним симптомом); пізня дискінезія; синдром відміни⁷, седація (у тому числі гіперсомнія, млявість, сонливість).

Порушення з боку серцевої системи

Брадикардія, пролонгація інтервалу QT_c, вентрикулярна тахікардія/фібриляція, раптова смерть.

Порушення з боку судинної системи

Ортостатична гіпотензія, тромбоемболія (включаючи емболію легеневої артерії та глибокий венозний тромбоз).

Порушення з боку травного тракту

Легкі, короткотривалі антихолінергічні ефекти, включаючи запори та сухість у роті, панкреатити.

Порушення з боку печінки та жовчовивідних шляхів

Транзиторні, асимптоматичні підйоми рівня печінкових трансаміназ АлАТ та АсАТ, особливо на початку лікування, периферичні набряки, гепатити (включаючи гепатоцелюлярне, холестатичне або змішане ушкодження печінки).

Порушення з боку шкіри та підшкірних тканин

Реакції світлочутливості, алопеція.

Порушення з боку м’язово-скелетного апарату та сполучної тканини

Артралгія, рабдоміоліз.

Порушення з боку нирок та сечовивідних шляхів

Нетримання сечі; затримка сечі, утруднене сечовипускання.

Порушення з боку репродуктивної системи та молочних залоз

Еректильна дисфункція у чоловіків; зниження лібідо у жінок та чоловіків, аменорея; збільшення грудей; галакторея у жінок; гінекомастія/ збільшення грудей у чоловіків, пріапізм.

Вагітність, післяродовий та перинатальний період

Синдром відміни у новонароджених.

Загальні порушення та порушення умов введення

Астенія, втомлюваність, набряки, пірексія.

Лабораторні дослідження

Підвищення рівня пролактину в плазмі⁸, підвищення рівня креатинфосфокінази, підвищення рівня загального білірубіну, підвищення рівня алкалін-фосфатази, підвищення рівня гамма-глутамілтрансферази, підвищення рівня сечової кислоти.

¹ Клінічно значуще збільшення індексу маси тіла спостерігалося у всіх категорій пацієнтів за ІМТ. Після короткочасного лікування (середня тривалість становила 47 днів) збільшення маси тіла на ≥ 7% спостерігалося дуже часто (22,2% випадків), ≥ 15% спостерігалося часто (4,2% випадків), ≥ 25% спостерігалося нечасто (0,8% випадків). У пацієнтів, які отримували тривалу терапію (принаймні протягом 48 тижнів), збільшення маси тіла на ≥ 7%, ≥ 15%, ≥ 25% спостерігалося дуже часто (у 64,4%, 31,7%, 12,3% випадків відповідно).

² Середнє підвищення рівня ліпідів натще (загальний холестерол, ЛПНЩ і тригліцериди) було більш значне у пацієнтів, у яких спочатку не спостерігалося ліпідної дисрегуляції.

³ Спостерігалося у пацієнтів з нормальним початковим рівнем натще (< 5,17 ммоль/л), який підвищувався до високого (≥ 6,2 ммоль/л). Дуже часто повідомлялося про різке підвищення рівня загального холестеролу натще (≥ 6,2 ммоль/л).

⁴ Спостерігалося у пацієнтів з нормальним початковим рівнем натще (< 5,56 ммоль/л), який підвищувався до високого (≥ 7 ммоль/л). Дуже часто повідомлялося про різке підвищення рівня глюкози натще (≥ 7 ммоль/л).

⁵ Спостерігалося у пацієнтів з нормальним початковим рівнем натще (<1,69 ммоль/л), який підвищувався до високого (≥ 2,26 ммоль/л). Дуже часто повідомлялося про різке підвищення рівня тригліцеридів натще (≥ 2,26 ммоль/л).

⁶ Відомо, що частота виникнення паркінсонізму і дистонії у пацієнтів, які отримували лікування оланзапіном, була вища, ніж у ході досліджень плацебо, але клінічно незначно. Частота виникнення паркінсонізму, акатизії і дистонії у пацієнтів, які отримують лікування оланзапіном, була нижча, ніж при застосуванні титрованих доз галоперидолу. Через відсутність інформації про наявність в анамнезі гострих або пізніх екстрапірамідних рухових порушень не можна встановити, що оланзапін менше спричинює пізню дискінезію та/або інші пізні екстрапірамідні синдроми.

⁷ У випадку різкого припинення терапії оланзапіном повідомлялося про гострі симптоми: підвищене потовиділення, безсоння, тремор, ажитацію, нудоту і блювання.

⁸ Відомо, що концентрація пролактину у плазмі крові перевищувала верхній ліміт норми у 30% пацієнтів, які застосовували оланзапін. У більшості пацієнтів таке підвищення було помірним і залишалося у два рази нижче верхнього рівня норми.

Застосування в окремих групах пацієнтів

Повідомлялося про дуже поширені небажані ефекти (≥ 10%), пов’язані із застосуванням оланзапіну, у пацієнтів літнього віку із психозами, пов’язаними з деменцією — порушення ходи та падіння, поширені небажані явища (<10% і ≥1%) — нетримання сечі, підвищена температура тіла, еритема, зорові галюцинації, пневмонія.

Вплив при довготривалому застосуванні (не менше 48 тижнів). Відсоток пацієнтів, у яких відзначалися побічні реакції у вигляді клінічно суттєвого підвищення маси тіла, зміни рівня глюкози, загального холестерину/ЛПНЩ/ЛПВЩ або тригліцеридів, постійно збільшувався. У дорослих пацієнтів, які закінчили 9–12 місячний курс терапії, темп підвищення рівня глюкози в крові натще уповільнився приблизно після 6 місяців лікування.

Побічні дії у пацієнтів окремих популяцій. Відомо, що у пацієнтів літнього віку із деменцією терапія оланзапіном була пов’язана з підвищеним рівнем летальних випадків та цереброваскулярними побічними реакціями. Дуже поширеними небажаними ефектами, пов’язаним із застосуванням оланзапіну, у таких пацієнтів були порушення ходи та падіння. Часто спостерігалася пневмонія, підвищення температури тіла, летаргія, еритема, зорові галюцинації та нетримання сечі.

Відомо, що серед пацієнтів з медикаментозно індукованим (агоніст допаміну) психозом, пов’язаним із хворобою Паркінсона, посилення паркінсонівської симптоматики та галюцинації відзначалися дуже часто, частіше, ніж у групі плацебо.

Є дані, що у 4,1% пацієнтів із біполярною манією в результаті застосування оланзапіну у комбінації з вальпроатом спостерігалася нейтропенія; причиною може бути підвищення рівня вальпроату у плазмі крові.

У разі застосування оланзапіну з літієм або вальпроатом спостерігалися (≥ 10%) тремор, сухість у роті, збільшення маси тіла, підвищення апетиту. Також повідомлялося про порушення мовлення. Під час терапії оланзапіном у комбінації з літієм або дивалпроексом спостерігалося збільшення маси тіла ≥ 7% від ІМТ (індексу маси тіла) у 17,4% пацієнтів під час інтенсивної терапії (до 6 тижнів). Довготривале лікування оланзапіном (до 12 тижнів) для попередження рецидивів у пацієнтів із біполярними розладами було пов’язано з підвищенням маси тіла ≥ 7% від ІМТ у 39,9% пацієнтів.

У підлітків під час застосування оланзапіну спостерігалися побічні явища, подібні до побічних явищ у дорослих. Дуже поширеними побічними явищами (≥ 10%) були: збільшення маси тіла > 7%, підвищення апетиту, седація (включаючи гіперсомнію, млявість, сонливість), підвищення рівнів АЛТ/АСТ, білірубіну, холестерину, зниження рівня загального білірубіну, підвищення рівнів ГГТ, пролактину, тригліцеридів. Також часто (< 10% і ≥ 1%) повідомлялось про сухість у роті.

Інші побічні реакції, що спостерігалися в ході клінічних досліджень перорального застосування оланзапіну

Порушення з боку нервової системи: атаксія, дизартрія.

Дуже рідко повідомлялося про синдром відміни (включаючи діарею, нудоту, блювання).

Із постмаркетингового досвіду відомо про такі побічні явища

Порушення з боку гепатобіліарної системи: жовтяниця.

Порушення з боку шкіри та її похідних: висипання.

Зміни з боку імунної системи: алергічні реакції, включаючи анафілактоїдні реакції, ангіоневротичний набряк (< 0,01%), кропив’янка або свербіж.

Інші основні небажані явища, характерні для пацієнтів з біполярною манією, які отримують оланзапін у комбінації з літієм чи вальпроатом.

Дуже часто повідомлялося про тремор. Про порушення мовлення повідомлялося часто.

Інші основні небажані явища, характерні для пацієнтів з індукованим лікарським засобом (агоністом допаміну) психозом, пов’язаним із хворобою Паркінсона.

Дуже часто повідомлялося про галюцинації.

Інші основні небажані явища, характерні для літніх пацієнтів із психозом на тлі деменції

Дуже часто повідомлялося про порушення ходи.

Термін придатності.

5 років.

Умови зберігання.

Зберігати в оригінальній упаковці для захисту від дії світла і вологи.

Зберігати в недоступному для дітей місці.

Упаковка.

7 таблеток у блістері; 4 або 8 блістерів у картонній коробці.

Категорія відпуску.

За рецептом.

Виробник.

КРКА, д.д., Ново место.

Місцезнаходження.

Шмар’єшка цеста 6, 8501 Ново место, Словенія.

Виробник.

КРКА Польща Сп. з.о.о.

Місцезнаходження.

Вул. Ровнолегла 5, 02–235 Варшава.