Квадроцеф^® (Quadrocef^®) (262765) - інструкція із застосування ATC-класифікація

Цефепім - 1 г

фармакодинаміка. Цефепім — β-лактамний цефалоспориновий антибіотик IV покоління широкого спектра дії для парентерального застосування. Проявляє бактерицидну дію. Активний щодо грампозитивних та грамнегативних бактерій, включаючи більшість штамів, стійких до аміноглікозидів або цефалоспоринових антибіотиків III покоління, таких як цефтазидим. Цефепім високостійкий до впливу більшості β-лактамаз, швидко проникає у грамнегативні бактерії. Ступінь зв’язування цефепіму з пеніцилінзв’язуючим білком РВР 3 (penicillin-binding proteins) значно перевищує спорідненість інших цефалоспоринів для парентерального застосування. Помірна спорідненість цефепіму щодо РВР 1а і 1в також зумовлює ступінь його бактерицидної активності. Відношення МКБ (мінімальна бактерицидна концентрація)/МПК для цефепіму становить менше 2 для більш ніж 80% ізолятів усіх чутливих грампозитивних та грамнегативних бактерій.
Цефепім пригнічує синтез ферментів стінки бактеріальної клітини. Препарат має малу спорідненість щодо β-лактамаз, що кодуються хромосомними генами.
Цефепім активний щодо таких мікроорганізмів:
грампозитивні аероби: Staphylococcus aureus (включаючи штами, що продукують β-лактамазу) та Staphylococcus epidermidis (включаючи штами, що продукують β-лактамазу); інші штами стафілококів (включаючи S. hominis, S. Saprophyticus), Streptococcus pyogenes (групи А); Streptococcus agalactiae (групи В); Streptococcus pneumoniae (включаючи штами із середньою стійкістю до пеніциліну — МПК від 0,1 до 1 мкг/мл), інші β-гемолітичні стрептококи (групи C, G, F), S. bovis (група D), стрептококи групи Viridans (більшість штамів ентерококів, наприклад Enterecoccus faecalis, і стафілококи, резистентні до метициліну, більшості цефалоспоринових антибіотиків, включаючи цефепім);
грамнегативні аероби: Pseudomonas spp. (включаючи P. aeruginosa, P. putida, P. Stutzeri), Escherichia coli, Klebsiella spp. (включаючи K. pneumoniae, K. oxytoca, K. ozaenae), Enterobacter spp. (включаючи E. cloacae, E. aerogenes, E. sakazakii), Proteus spp. (включаючи P. mirabilis, P. vulgaris), Acinetobacter calcoaceticus (включаючи підродини Аnitratus, Iwoffi); Aeromonas hydrophila, Capnocytophaga spp.; Citrobacter spp. (включаючи C. diversus, C. freundii), Campylobacter jejuni; Gardnerella vaginalis; Haemophilus ducreyi; H. influenzae (включаючи штами, що продукують β-лактамазу); H. parainfluenzae; Hafnia alvei; Legionella spp.; Morganella morganii; Moraxella catarrhalis (Branhamella) catarrhalis (включаючи штами, що продукують β-лактамазу); Neisseria gonorrhoeae (включаючи штами, що продукують β-лактамазу); N. meningitidis; Providencia spp. (включаючи P. rettgeri, P. stuartii); Salmonella spp.; Serratia (включаючи S. marcescens, S. liquefaciens); Shigella spp.; Yersinia enterocolitica.
Цефепім неактивний щодо багатьох штамів Xanthomonas (Pseudomonas) maltophilia;
анаероби: Bacteroides spp., включаючи B. melaninogenicus та інші мікроорганізми ротової порожнини, що належать до Bacteroides; Clostridium perfringens; Fusobacterium spp.; Mobiluncus spp.; Peptostreptococcus spp.; Veillonella spp.
Цефепім неактивний щодо Bacteroides fragilis і Clostridium difficile.
Фармакокінетика. Цефепім повністю всмоктується після в/м введення.
Середні концентрації цефепіму у плазмі крові у дорослих здорових чоловіків через різний час після одноразового в/в та в/м введення наведені у табл. 1.
Таблиця 1. Концентрації цефепіму в плазмі крові (мкг/мл) при в/в та в/м введенні

У сечі, жовчі, перитонеальній рідині, слизовому секреті бронхів, мокротинні, передміхуровій залозі, апендиксі та жовчному міхурі також досягаються терапевтичні концентрації цефепіму.
У середньому Т_½ цефепіму з організму становить близько 2 год і не залежить від дози в діапазоні 250 мг–2 г. При дозі до 2 г в/в з інтервалом 8 год протягом 9 днів не спостерігалася кумуляції препарату в організмі.
Цефепім метаболізується у N-метилпіролідин, який швидко перетворюється в оксид N-метилпіролідину. Цефепім виділяється головним чином шляхом гломерулярної фільтрації (загальний кліренс цефепіму становить приблизно 120 мл/хв, середній печінковий кліренс — 110 мл/хв). У сечі виділяється приблизно 80–85% дози у вигляді незмінного цефепіму, 1% N-метилпіролідину, близько 6,8% оксиду N-метилпіролідину та близько 2,5% епімеру цефепіму. Зв’язування цефепіму з білками плазми крові становить менше 19% і не залежить від концентрації препарату в плазмі крові.
У хворих віком від 65 років з нормальною функцією нирок не потрібна корекція дози препарату.
У пацієнтів із нирковою недостатністю Т_½ цефепіму збільшується, при цьому спостерігається лінійна залежність між загальним кліренсом препарату та кліренсом креатиніну. Т_½ у хворих з тяжкими порушеннями функції нирок, які потребують лікування гемодіалізом, становить 13 год, а при безперервному амбулаторному перитонеальному діалізі — 19 год. У хворих з аномальною функцією нирок дозу слід підбирати індивідуально.
Фармакокінетика цефепіму у хворих із порушеною функцією печінки або муковісцидозом не змінюється. Корекція дози для цих хворих не потрібна.
Діти. Дослідження фармакокінетики цефепіму проводили серед дітей віком від 2 міс до 11 років після одноразового введення або декількох введень препарату кожні 8 і 12 год. Після одноразової в/в ін’єкції загальний кліренс з організму і об’єм розподілу в рівноважному стані в середньому становив 3,3 (1,0) мл/хв/кг і 0,3 (0,1) л/кг відповідно. Виділення незміненого цефепіму з сечею становило 60,4 (30,4)% введеної дози, а середній нирковий кліренс становив 2 (1,1) мл/хв/кг. Вік і стать пацієнтів суттєво не впливали на загальний кліренс препарату з організму та об’єм розподілу з урахуванням поправки на масу тіла кожного. У разі введення дози цефепіму 50 мг/кг кожні 12 год кумуляція препарату не відзначалася, у той час як C_max у плазмі крові, AUC і Т_½ збільшувалися приблизно на 15% у стаціонарному стані в разі введення за схемою 50 мг/кг кожні 8 год. Експозиція цефепіму у дітей після в/в введення дози 50 мг/кг подібна експозиції у дорослих в/в дози 2 г. Після в/в введення C_max цефепіму у плазмі крові у рівноважному стані становила у середньому 68 мкг/мл і досягалася через 0,75 год. Через 8 год після в/м введення концентрація цефепіму у плазмі крові в середньому становила 6 мкг/мл. Абсолютна біодоступність цефепіму після в/м ін’єкції становила у середньому 82%.
У зв’язку з неможливістю провести ідентифікацію збудника інфекції та визначити його чутливість до антибіотиків або за відсутності часу цефепім можна застосовувати як емпіричну терапію, оскільки він має широкий спектр антибактеріальної дії. У хворих із ризиком змішаної аеробно-анаеробної інфекції до інфекції збудника можна розпочинати лікування цефепімом у комбінації з антианаеробним препаратом.

дорослі
Інфекції, спричинені чутливою до препарату мікрофлорою:
– дихальних шляхів, у тому числі пневмонія, бронхіт;
– шкіри та підшкірної клітковини;
– інтраабдомінальні інфекції, в тому числі перитоніт та інфекції жовчовивідних шляхів;
– гінекологічні;
– септицемія.
Емпірична терапія хворих із нейтропенічною гарячкою.
Профілактика післяопераційних ускладнень в інтраабдомінальній хірургії.
Діти
– пневмонія;
– інфекції сечовивідних шляхів, у тому числі пієлонефрит;
– інфекції шкіри та підшкірної клітковини;
– септицемія;
– емпірична терапія хворих із нейтропенічною гарячкою;
– бактеріальний менінгіт.

звичайне дозування для дорослих становить 1 г в/в або в/м з інтервалом у 12 год. Звичайна тривалість лікування — 7–10 днів; тяжкі інфекції можуть потребувати тривалішого лікування.
Однак дозування і шлях уведення варіюють залежно від чутливості мікроорганізмів-збудників, ступеня тяжкості інфекції, а також функціонального стану нирок хворого. Рекомендації щодо дозування препарату Квадроцеф дорослим наведені у табл. 2.
При застосуванні як розчинника р-ну лідокаїну для в/м застосування препарату необхідно враховувати інформацію з безпеки лідокаїну і зробити шкірну пробу на його переносимість.
Таблиця 2. Дозування препарату Квадроцеф дорослим

Для профілактики розвитку інфекцій при проведенні хірургічних втручань. За 60 хв до початку хірургічної операції дорослим слід вводити 2 г препарату в/в протягом 30 хв. Після закінчення вводити додатково 500 мг метронідазолу в/в. Р-ни метронідазолу не слід вводити одночасно з препаратом Квадроцеф. Систему для інфузії перед введенням метронідазолу необхідно промити.
Під час тривалих (понад 12 год) хірургічних операцій через 12 год після першої дози рекомендується повторне введення тієї ж самої дози препарату Квадроцеф з подальшим введенням метронідазолу.
Порушення функції нирок. Хворим із порушеннями функції нирок (кліренс креатиніну <30 мл/хв) дозу препарату Квадроцеф необхідно відкоригувати.
Таблиця 3. Рекомендовані дози цефепіму дорослим

Якщо відома тільки концентрація креатиніну в сироватці крові, тоді кліренс креатиніну можна визначати за нижченаведеною формулою:
Чоловіки
Кліренс креатиніну (мл/хв) = маса тіла (кг) ∙ (140 – вік)/72 ∙ креатинін у плазмі крові (мг/дл);
Жінки
Кліренс креатиніну (мл/хв) = вищенаведене значення ∙ 0,85.
При гемодіалізі за 3 год виділяється з організму приблизно 68% дози препарату. Після завершення кожного сеансу діалізу необхідно вводити повторну дозу, що дорівнює початковій дозі. При безперервному амбулаторному перитонеальному діалізі препарат можна застосовувати у початкових нормальних рекомендованих дозах 500 мг; 1 або 2 г, залежно від тяжкості інфекції, з інтервалом між дозами 48 год.
Дітям при порушеній функції нирок рекомендується зниження дози або збільшення інтервалу між введеннями.
Розрахунок показників кліренсу креатиніну у дітей: Кліренс креатиніну (мл/хв/1,73 м²) = 0,55 ∙ зріст (см)/плазмовий креатинін (мг/дл)
або
Кліренс креатиніну (мл/хв/1,73 м2) = 0,52 ∙ зріст (см)/ плазмовий креатинін (мг/дл) – 3,6.
Діти віком від 1 до 2 міс. Квадроцеф призначати тільки за життєвими показаннями у дозі 30 мг/кг маси тіла кожні 12 або 8 год, залежно від тяжкості інфекції.
Діти віком від 2 міс. Максимальна доза для дітей не повинна перевищувати рекомендовану дозу для дорослих. Звичайна рекомендована доза для дітей з масою тіла до 40 кг, у разі ускладнених або неускладнених інфекцій сечовивідних шляхів (включаючи пієлонефрит), неускладнених інфекцій шкіри, пневмонії, а також у разі емпіричного лікування фебрильної нейтропенії становить 50 мг/кг кожні 12 год (хворим на фебрильну нейтропенію та бактеріальний менінгіт — кожні 8 год). Звичайна тривалість лікування становить 7–10 днів, тяжкі інфекції можуть вимагати тривалішого лікування.
Дітям з масою тіла від 40 кг Квадроцеф призначати, як дорослим.
Введення препарату. Квадроцеф можна вводити в/в або за допомогою глибокої в/м ін’єкції у велику м’язову масу (наприклад у верхній зовнішній квадрант сідничного м’яза – gluteus maximus).
В/в введення. В/в шлях уведення — кращий для хворих із тяжкими або загрозливими для життя інфекціями.
При в/в способі введення Квадроцеф розчинити у стерильній воді для ін’єкцій, у 5% р-ні декстрози для ін’єкцій або 0,9% р-ні натрію хлориду (табл. 4). Вводити в/в повільно протягом 3–5 хв або через систему для в/в введення.
В/м введення. Квадроцеф можна розчиняти у стерильній воді для ін’єкцій, 0,9% р-ні натрію хлориду для ін’єкцій, 5% р-ні декстрози для ін’єкцій, бактеріостатичній воді для ін’єкцій з парабеном або бензиловим спиртом, 0,5 або 1% р-ні лідокаїну гідрохлориду в концентраціях, зазначених у табл. 4. При застосуванні лідокаїну як розчинника слід перед введенням зробити шкірну пробу на його переносимість.
Таблиця 4. Концентрації цефепіму після розведення

Як і інші лікарські засоби, що застосовуються парентерально, приготовлені р-ни препарату перед введенням необхідно перевіряти на відсутність механічних включень.
Для ідентифікації мікроорганізму-збудника (збудників) і визначення чутливості до цефепіму слід зробити відповідні мікробіологічні дослідження. Однак Квадроцеф можна застосовувати у формі монотерапії ще до ідентифікації мікроорганізму-збудника, оскільки препарат має широкий спектр антибактеріальної дії щодо грампозитивних і грамнегативних мікроорганізмів. У хворих із ризиком змішаної аеробно/анаеробної (включаючи Bacteroides fragilis) інфекції до ідентифікації збудника можна розпочинати лікування препаратом Квадроцеф у комбінації з препаратом, що впливає на анаероби.
Діти. Препарат можна застосовувати дітям віком від 1 міс.

підвищена чутливість до цефепіму або L-аргініну, а також до антибіотиків цефалоспоринового ряду, пеніцилінів або до інших β-лактамних антибіотиків.

з боку імунної системи: реакції гіперчутливості, включаючи анафілаксію, анафілактичний шок, ангіоневротичний набряк;
з боку дихальної системи: кашель, біль у горлі, задишка, розлади дихання;
з боку серцево-судинної системи: тахікардія, вазодилатація;
з боку травного тракту: нудота, блювання, диспепсія, кандидоз ротової порожнини, зміна відчуття смаку, діарея, коліт (у тому числі псевдомембранозний), біль у животі, запор;
з боку нервової системи: головний біль, безсоння, неспокій, судоми, запаморочення, парестезія, епілептиморфні напади, енцефалопатії (втрата свідомості, галюцинації, ступор, кома), міоклонія;
з боку гепатобіліарної системи: гепатит, холестатична жовтяниця;
з боку шкіри та підшкірної клітковини: висипання, свербіж, кропив’янка;
інші: астенія, пітливість, гарячка, вагініт, еритема, біль у грудях, біль у спині, периферичні набряки, генітальний свербіж, кандидоз, ниркова недостатність.
Локальні реакції у місці введення препарату:
при в/в — флебіт та запалення;
при в/м — біль, запалення.
Лабораторні показники: ідвищення рівня АлАТ, АсАТ, ЛФ, загального білірубіну, анемія, еозинофілія, збільшення протромбінового часу або парціального тромбопластинового часу (ПТЧ) і позитивний результат тесту Кумбса без гемолізу. Тимчасове підвищення азоту сечовини крові та/або креатиніну плазми крові, транзиторна лейкопенія, нейтропенія, агранулоцитоз, транзиторна тромбоцитопенія.
Можливі побічні реакції, характерні для антибіотиків групи цефалоспоринів: синдром Стівенса — Джонсона, мультиформна еритема, токсичний епідермальний некроліз, токсична нефропатія, апластична анемія, гемолітична анемія, кровотечі, порушення функції печінки, холестаз, панцитопенія.

у пацієнтів з високим ризиком тяжких інфекцій (наприклад у осіб, які мали в анамнезі трансплантацію кісткового мозку при зниженій його активності, що відбувається на тлі злоякісної гемолітичної патології з тяжкою прогресуючою нейтропенією) монотерапія може бути недостатньою, тому показана комплексна антимікробна терапія.
Необхідно точно визначити, чи відзначалися раніше у хворого реакції гіперчутливості негайного типу на цефепім або на інші β-лактамні антибіотики. Антибіотики слід призначати з обережністю всім хворим із будь-якими формами алергії, особливо на лікарські засоби. При появі алергічної реакції застосування препарату необхідно припинити. Серйозні реакції гіперчутливості негайного типу можуть вимагати застосування адреналіну та інших форм терапії.
Застосовувати з обережністю пацієнтам із захворюваннями травного тракту (зокрема в анамнезі), особливо колітом.
При застосуванні практично всіх антибіотиків широкого спектра дії повідомлялося про випадки псевдомембранозного коліту. Тому важливо враховувати можливість розвитку цієї патології у разі виникнення діареї під час лікування препаратом Квадроцеф. Дослідження свідчать про те, що токсин, який продукується Clostridium difficile, є основною причиною антибіотикоасоційованого коліту. Після підтвердження діагнозу псевдомембранозного коліту необхідно вживати терапевтичних заходів. Випадки псевдомембранозного коліту помірного ступеня тяжкості можуть зникнути після припинення застосування препарату. У разі помірного і тяжкого ступеня тяжкості необхідно розглянути необхідність застосування рідин і електролітів, поповнення білків і застосування антибактеріального препарату, ефективного щодо Clostridium difficile.
У пацієнтів із порушенням функції нирок (кліренс креатиніну ≤60 мл/хв) дозу цефепіму необхідно відкоригувати з метою компенсації повільної швидкості ниркового виведення. Оскільки при застосуванні цефепіму у звичайних дозах у пацієнтів із нирковою недостатністю або іншими станами, які можуть погіршувати функцію нирок, можуть мати місце пролонговані концентрації антибіотика в сироватці крові, підтримувальна доза цефепіму цим пацієнтам повинна бути знижена. При визначенні наступної дози цефепіму слід враховувати ступінь порушення функції нирок, тяжкість інфекції та ступінь чутливості мікроорганізму до антибіотика. У процесі постмаркетингового нагляду препаратів цефепіму зареєстровані тяжкі побічні явища, які становили загрозу для життя, або летальні випадки: енцефалопатія (порушення свідомості, включаючи сплутаність свідомості, галюцинації, ступор і кома), міоклонія і судоми. Більшість випадків зафіксовано у пацієнтів із порушеною функцією нирок, які застосовували дози цефепіму, що перевищують рекомендовані. Деякі випадки відзначали у пацієнтів, які отримували дози, скориговані з урахуванням функції нирок. У більшості випадків симптоми нефротоксичності були зворотними і зникали після припинення застосування цефепіму та/або після гемодіалізу.
Застереження. Малоймовірно, що призначення цефепіму при відсутності доведеної або підозрюваної бактеріальної інфекції або профілактичне застосування буде корисним, при цьому таке застосування може підвищити ризик появи бактерій, несприйнятливих до цього лікарського засобу. Тривале застосування Квадроцефу (як і інших антибіотиків) може призвести до розвитку суперінфекції. Необхідно проводити повторну перевірку стану здоров’я пацієнта. У разі розвитку суперінфекції необхідно вжити відповідних заходів.
Багато цефалоспоринів, включаючи цефепім, асоціюються зі зниженням активності протромбіну. До групи ризику входять пацієнти з порушенням функції печінки або нирок, особи з недостатнім харчуванням, а також ті, які застосовували тривалий курс антимікробної терапії. Необхідно контролювати протромбін у пацієнтів групи ризику і за необхідності призначити вітамін К.
У період застосування цефепіму можуть бути отримані позитивні результати прямого тесту Кумбса. При проведенні гематологічних або трансфузійних процедур при визначенні групи крові перехресним способом, коли проводиться антиглобуліновий тест або в ході тесту Кумбса для новонароджених, матері яких отримували антибіотики групи цефалоспоринів до пологів, слід враховувати, що позитивний тест Кумбса може бути результатом застосування препарату.
Доведено, що L-аргінін змінює метаболізм глюкози та одночасно підвищує рівні калію у сироватці крові при застосуванні доз, які у 33 рази перевищують максимально рекомендовану дозу цефепіму. Ефекти при нижчих дозах на сьогодні невідомі.
Застосування у період вагітності та годування грудьми. Застосування препарату у період вагітності можна призначати тільки тоді, коли очікувана користь для матері перевищує потенційний ризик для плода.
Цефепім проникає у грудне молоко у невеликій кількості, тому під час лікування препаратом годування грудьми слід припинити.
Здатність впливати на швидкість реакції при керуванні транспортними засобами чи роботі з іншими механізмами. Вплив цефепіму на швидкість реакції при керуванні транспортними засобами чи роботі з іншими механізмами не вивчався, однак слід брати до уваги, що при прийомі препарату можуть виникнути побічні реакції з боку нервової системи.

застосовуючи високі дози аміноглікозидів одночасно з цефепімом, слід уважно стежити за функцією нирок у зв’язку з потенційною нефротоксичністю та ототоксичністю аміноглікозидних антибіотиків. Нефротоксичність відзначалася після одночасного застосування інших цефалоспоринів з діуретиками, такими як фуросемід.
Цефепім у концентрації від 1 до 40 мг/мл сумісний з такими парентеральними р-нами: 0,9% р-н натрію хлориду для ін’єкцій; 5 і 10% р-ни глюкози для ін’єкцій; р-н 6 М натрію лактату для ін’єкцій, р-н 5% глюкози і 0,9% натрію хлориду для ін’єкцій; р-н Рінгера з лактатом і 5% р-ном глюкози для ін’єкцій.
Щоб уникнути можливої лікарської взаємодії з іншими препаратами, р-ни препарату Квадроцеф (як і більшості інших β-лактамних антибіотиків) не слід вводити одночасно з р-нами метронідазолу, ванкоміцину, гентаміцину, тобраміцину сульфату і нетилміцину сульфату. У разі необхідності призначення препарату Квадроцеф із зазначеними препаратами вводити кожен антибіотик окремо.
Вплив на результат лабораторних тестів.
Застосування цефепіму може призвести до хибнопозитивної реакції на глюкозу в сечі у разі використання реактиву Бенедикта. Рекомендується використовувати тести на глюкозу, засновані на ферментній реакції окиснення глюкози.
Несумісність. Не змішувати в одній ємності з іншими лікарськими засобами. Застосовувати розчинники, зазначені у розділі ЗАСТОСУВАННЯ.

симптоми: у випадках значного перевищення рекомендованих доз, особливо у хворих з порушеною функцією нирок, посилюються прояви побічної дії. Симптоми передозування включають енцефалопатію, що супроводжується галюцинаціями, порушенням свідомості, ступором, комою, міоклонією, епілептиформні напади, нейром’язову збудливість.
Лікування. Слід припинити введення препарату, провести симптоматичну терапію. Застосування гемодіалізу прискорює видалення цефепіму з організму; перитонеальний діаліз малоефективний. Тяжкі алергічні реакції негайного типу потребують застосування адреналіну та інших форм інтенсивної терапії.

при температурі не вище 25 °С.