Медопенем (Medopenem) (262734) - інструкція із застосування ATC-класифікація

Меропенем - 1000 мг

фармакодинаміка. Меропенем чинить бактерицидну дію шляхом інгібування синтезу стінок бактеріальних клітин у грампозитивних і грамнегативних бактерій шляхом зв’язування з білками, що зв’язують пеніцилін (PBP).
Як і для інших бета-лактамних антибактеріальних засобів, показники часу, при яких концентрації меропенему перевищували мінімальні інгібуючі концентрації (МІС) (Т>МІС), вказували на високий ступінь кореляції з ефективністю. На доклінічних моделях меропенем продемонстрував активність при концентраціях у плазмі крові, що перевищували МІС для інфікуючих мікроорганізмів приблизно на 40% інтервалу дозування. Це цільове значення не встановлено клінічно.
Бактеріальна резистентність до меропенему може виникнути у результаті: (1) зниження проникності зовнішньої мембрани грамнегативних бактерій (у зв’язку зі зниженням продукування пуринів), (2) зниження спорідненості з цільовими PBP, (3) підвищення експресії компонентів ефлюксного насоса та (4) продукції β-лактамаз, які можуть гідролізувати карбапенеми.
В Європейському Союзі зареєстровані випадки інфекційних захворювань, спричинених бактеріями, стійкими до карбапенемів.
Перехресна резистентність між меропенемом і лікарськими засобами, що належать до класів хінолонів, аміноглікозидів, макролідів і тетрациклінів, з урахуванням цільових мікроорганізмів відсутня. Проте бактерії можуть проявляти резистентність до більш ніж одного класу антибактеріальних препаратів у тому разі, якщо залучений до дії механізм включає непроникність мембрани клітин та/або наявність ефлюксного(-их) насоса(-ів).
Граничні значення МІС, що були визначені у ході клінічних досліджень Європейським комітетом з визначення чутливості до протимікробних препаратів (EUCAST), наведені нижче (табл. 1).
Таблиця 1
Граничні значення МІС

¹Граничні значення меропенему для Streptococcus pneumoniae та Haemophilus influenzae при менінгіті становлять 0,25/л мг/л.
²Штами мікроорганізмів зі значеннями МІС, вищими за граничні значення S/I, є дуже рідкісними або про них на цей час не повідомлялося. Аналізи щодо ідентифікації та протимікробної чутливості щодо будь-якого такого ізоляту необхідно повторити, і якщо результат підтверджується, ізолят направляється до референсної лабораторії. Доти, поки є дані про клінічну відповідь для верифікованих ізолятів із МІС, вищими за поточні граничні значення резистентності (позначено курсивом), ізоляти мають реєструватися як стійкі.
³Чутливість стафілококів до меропенему прогнозується, виходячи із даних чутливості до метициліну.
⁴Граничні значення меропенему для Neisseria meningitidis відносяться тільки до менінгіту.
⁵Граничні значення, не пов’язані з видами мікроорганізмів, були визначені в основному з урахуванням даних фармакокінетики/фармакодинаміки і не залежать від розподілу МІС окремих видів. Вони призначені для використання стосовно видів, не зазначених у таблиці та виносках.
«–» Проведення аналізу щодо визначення чутливості не рекомендується, оскільки вид є поганою мішенню для проведення лікування лікарським засобом.
Поширеність набутої резистентності може змінюватися географічно та у часі для окремих видів, тому бажано спиратися на місцеву інформацію стосовно резистентності мікроорганізмів, особливо при тяжких інфекціях. У разі необхідності, коли рівень поширеності резистентності мікроорганізмів на місцевому рівні є таким, що користь від застосування лікарського засобу, принаймні відносно деяких видів інфекцій, викликає сумніви, слід звернутися за консультацією до експерта.
У табл. 1 наведено патогенні мікроорганізми з урахуванням клінічного досвіду і терапевтичних протоколів лікування захворювань.
Зазвичай чутливі види
Грампозитивні аероби
Enterococcus faecalis⁶, Staphylococcus aureus (метицилін чутливий)⁷, Staphylococcus species (метицилінчутливий), у тому числі Staphylococcus epidermidis, Streptococcus agalactiae (група В).
Група Streptococcus milleri (S. anginosus, S. constellatus та S. intermedius), Streptococcus pneumoniae, Streptococcus pyogenes (група А).
Грамнегативні аероби
Citrobacter freudii, Citrobacter koseri, Enterobacter aerogenes, Enterobacter cloacae, Escherichia coli, Haemophilus influenza, Klebsiella oxytoca, Klebsiella pneumoniae, Morganella morganii, Neisseria meningitides, Proteus mirabilis, Proteus vulgaris, Serratia marcescens.
Грампозитивні анаероби
Clostridium perfringens, Peptoniphilus asaccharolyticus, Peptostreptococcus species (у тому числі P. micros, P. anaerobius, P. magnus).
Грамнегативні анаероби
Bacteroides caccae, група Bacteroides fragilis, Prevotella bivia, Prevotella disiens.
Види, для яких набута резистентність може бути проблемою
Грампозитивні аероби
Enterococcus faecium^6,8.
Грамнегативні аероби
Acinetobacter species, Burkholderia cepacia, Pseudomonas aeruginosa.
За своєю природою резистентні мікроорганізми
Грамнегативні аероби
Stenotrophomonas maltophilia, Legionella species.
Інші мікроорганізми
Chlamydophila pneumoniae, Chlamydophila psittaci, Coxiella burnetii, Mycoplasma pneumoniae.
⁶Види, які виявили природну проміжну чутливість.
⁷Усі метицилінрезистентні стафілококи є резистентними до меропенему.
⁸Показник резистентності >50% в одній або кількох країнах Європейського Союзу.
Фармакокінетика
У здорових людей середній Т_½ з плазми крові становить приблизно 1 год; середній об’єм розподілу становить приблизно 0,25 л/кг маси тіла (11–27 л); середній кліренс становить 287 мл/хв при застосуванні препарату у дозі 250 мг, зі зниженням кліренсу до 205 мл/хв при застосуванні препарату у дозі 2 г. При застосуванні препарату у дозах 500; 1000 і 2000 мг, що вводилися у вигляді інфузії протягом 30 хв, середні значення C_max відповідно становлять приблизно 23; 49 і 115 мкг/мл; відповідні значення AUC становили 39,3; 62,3 і 153 мкг·год/мл. Після проведення інфузії протягом 5 хв значення C_max становлять 52 і 112 мкг/мл при введенні препарату у дозах 500 і 1000 мг відповідно. При введенні кількох доз препарату кожні 8 год пацієнтам з нормальною функцією нирок накопичення меропенему не спостерігалося.
Розподіл. Середнє значення зв’язування меропенему з білками плазми крові становило приблизно 2% і не залежало від концентрації препарату. Після швидкого введення препарату (≤5 хв) фармакокінетика є біекспоненціальною, але це є набагато менш очевидним після 30-хвилинної інфузії. Виявлено, що меропенем добре проникає у деякі рідини і тканини організму, включаючи легені, бронхіальний секрет, жовч, спинномозкову рідину, тканини статевих органів жінки, шкіру, фасції, м’язи і перитонеальні ексудати.
Метаболізм. Меропенем метаболізується шляхом гідролізу бета-лактамного кільця, утворюючи мікробіологічно неактивний метаболіт. В умовах in vitro меропенем демонструє знижену сприйнятливість до гідролізу під дією дегідропептидази-І (ДГП-І) людини порівняно з іміпенемом, і потреби в одночасному застосуванні інгібітора ДГП-І немає.
Виведення. Меропенем перш за все виділяється у незміненому вигляді нирками; близько 70% (50–75%) дози препарату виводиться у незміненому вигляді протягом 12 год. Ще 28% виділяється у вигляді мікробіологічно неактивного метаболіту. Виведення з калом становить лише близько 2% дози. Виміряний нирковий кліренс та ефект пробенециду свідчать, що меропенем піддається як фільтрації, так і канальцевій секреції.
Ниркова недостатність. Порушення функції нирок зумовлює появу високих показників AUC у плазмі крові і триваліший Т_½ для меропенему. Спостерігалося збільшення показників AUC у 2,4 раза у пацієнтів із помірним порушенням функції нирок (кліренс креатиніну (КК) 33–74 мл/хв), у 5 разів — у пацієнтів із тяжким порушенням функції нирок (КК 4–23 мл/хв) і в 10 разів — у пацієнтів, які перебувають на гемодіалізі (КК <2 мл/хв), порівняно зі здоровими особами (КК >80 мл/хв). Показники AUC мікробіологічно неактивного метаболіту з відкритим кільцем також значно підвищувалися у пацієнтів з порушенням функції нирок. Корекція дози препарату рекомендується пацієнтам з помірним і тяжким порушенням функції нирок.
Меропенем виводиться шляхом гемодіалізу з кліренсом, що був під час проведення гемодіалізу приблизно в 4 рази вищий, ніж у пацієнтів з анурією.
Печінкова недостатність. Дослідження за участю пацієнтів з алкогольним цирозом печінки свідчить про відсутність впливу захворювання печінки на фармакокінетику меропенему після застосування повторних доз препарату.
Дорослі пацієнти. Не виявлено значних фармакокінетичних відмінностей порівняно зі здоровими особами з аналогічною функцією нирок. Виявлена залежність основного об’єму від маси тіла, КК і віку.
Діти. Дослідження фармакокінетики у немовлят і дітей з інфекцією при застосуванні препарату у дозах 10; 20 і 40 мг/кг продемонстрували значення C_max, що наближаються до значень, виявлених у дорослих після застосування препарату у дозах 500; 1000 і 2000 мг відповідно. У ході проведення порівняння виявлені фармакокінетичні характеристики між дозами препарату і Т_½ подібні до таких, що спостерігалися у всіх дорослих, крім наймолодших пацієнтів (<6 міс — Т_½ 1,6 год). Середні значення КК меропенему становили 5,8 мл/хв/кг (6–12 років), 6,2 мл/хв/кг (2–5 років), 5,3 мл/хв/кг (6–23 міс) і 4,3 мл/хв/кг (2–5 міс). Приблизно 60% дози виводиться з сечею протягом 12 год у вигляді меропенему та ще 12% — у вигляді метаболіту. Концентрації меропенему у спинномозковій рідині у дітей з менінгітом становлять приблизно 20% від одночасно виявлених рівнів препарату у плазмі крові, хоча наявна значна міжіндивідуальна варіабельність показників.
Фармакокінетика меропенему в новонароджених, в яких застосовували антибактеріальне лікування, продемонструвала вищий КК у новонароджених з більшим хронологічним або гестаційним віком із загальним середнім Т_½ 2,9 год. Моделювання процесу за Монте Карло з урахуванням популяційної ФК-моделі показало, що при режимі дозування 20 мг/кг кожні 8 год було досягнуто T>MIC 60% щодо P. aeruginosa у 95% новонароджених, які народилися передчасно, і у 91% доношених новонароджених.
Пацієнти літнього віку. Дослідження фармакокінетики у здорових осіб літнього віку (65–80 років) показали зниження КК у плазмі крові, що корелює зі зниженням КК, пов’язаним з віком, а також незначне зниження нениркового кліренсу. Корекція дози препарату не потрібна пацієнтам літнього віку, за винятком випадків помірного і тяжкого порушення функції нирок.

для лікування у разі таких інфекцій у дорослих і дітей віком від 3 міс:
– пневмонії, у тому числі негоспітальної та госпітальної пневмонії;
– бронхолегеневих інфекцій при муковісцидозі;
– ускладнених інфекцій сечовивідних шляхів;
– ускладнених інтраабдомінальних інфекцій;
– інфекцій під час пологів і післяпологових інфекцій;
– ускладнених інфекцій шкіри і м’яких тканин;
– гострого бактеріального менінгіту.
Медопенем можна застосовувати для лікування пацієнтів із нейтропенією і лихоманкою при підозрі на бактеріальну інфекцію.
Слід розглянути питання про надання офіційної рекомендації щодо відповідного застосування антибактеріальних препаратів.

наведені нижче таблиці містять загальні рекомендації щодо дозування лікарського засобу.
Доза меропенему і тривалість лікування залежить від виду збудника хвороби, тяжкості захворювання та індивідуальної чутливості пацієнта.
Медопенем при застосуванні у дозі до 2 г 3 рази на добу дорослим та дітям з масою тіла >50 кг (табл. 2) та у дозі до 40 мг/кг 3 рази на добу дітям може особливо підходити для лікування деяких видів інфекцій, таких як госпітальні інфекції, спричинені Pseudomonas aeruginosa або Acinetobacter spp.
Таблиця 2
Рекомендовані дози для дорослих та дітей з масою тіла >50 кг

Медопенем зазвичай слід застосовувати як в/в інфузію тривалістю від 15 до 30 хв.
Крім того, дози препарату до 1 г можна вводити як в/в болюсну ін’єкцію протягом приблизно 5 хв. Дані з безпеки, що підтверджують введення дорослим препарату у дозі 2 г як в/в болюсну ін’єкцію, обмежені.
Порушення функції нирок
Таблиця 3
Рекомендовані дози препарату для дорослих та дітей з масою тіла >50 кг, якщо КК у пацієнтів становить <51 мл/хв

Дані, що підтверджують застосування наведених у табл. 4 доз препарату, відкоригованих на одиницю дози 2 г, обмежені.
Меропенем виводиться за допомогою гемодіалізу та гемофільтрації, тому необхідну дозу препарату слід вводити після завершення процедури гемодіалізу.
Рекомендацій щодо встановленої дози препарату для пацієнтів, які отримують перитонеальний діаліз, немає.
Порушення функції печінки. Для пацієнтів із порушенням функції печінки коригування дози препарату не потрібне.
Дозування у пацієнтів літнього віку. Для пацієнтів літнього віку з нормальною функцією нирок або зі значеннями КК >50 мл/хв коригування дози не потрібне.
Таблиця 4
Рекомендовані дози препарату для дітей віком від 3 міс до 11 років і з масою тіла до 50 кг

Досвіду застосування препарату у дітей із порушенням функції нирок немає.
Медопенем зазвичай слід застосовувати як в/в інфузію тривалістю від 15 до 30 хв. Крім того, дози меропенему до 20 мг/кг можуть бути введені як в/в болюсна ін’єкція протягом приблизно 5 хв. Дані з безпеки, що підтверджують введення дітям препарату у дозі 40 мг/кг як в/в болюсну ін’єкцію, обмежені.
Діти з масою тіла >50 кг. Слід застосовувати дозу, як для дорослих пацієнтів.
Проведення в/в болюсної ін’єкції. Р-н для болюсної ін’єкції слід готувати шляхом розчинення лікарського засобу Медопенем у воді для ін’єкцій до отримання концентрації 50 мг/мл.
Хімічна і фізична стабільність приготовленого р-ну для болюсної ін’єкції зберігалася протягом 3 год при температурі 15–25 °С.
З точки зору мікробіології лікарський засіб необхідно використати негайно.
Якщо лікарський засіб одразу ж не використати, за термін та умови його зберігання після приготування відповідає лікар.
Проведення в/в інфузії. Р-н для інфузії слід готувати шляхом розчинення лікарського засобу Медопенем у 0,9% р-ні натрію хлориду для інфузій або у 5% р-ні глюкози (декстрози) для інфузій до отримання концентрації 1–20 мг/мл.
Хімічна і фізична стабільність приготовленого р-ну для інфузії з використанням 0,9% р-ну натрію хлориду зберігалася протягом 6 год при температурі 15–25 °С або впродовж 24 год при температурі 2–8 °С. Приготовлений р-н, якщо він був охолоджений, слід використати протягом 2 год після зберігання у холодильнику. З мікробіологічної точки зору лікарський засіб необхідно використати негайно. Якщо лікарський засіб одразу ж не використати, за термін та умови його зберігання після приготування відповідає лікар.
Приготовлений з 5% р-ном глюкози (декстрози) р-н Медопенему слід використати негайно, тобто протягом 1 год після приготування.
Діти. Препарат застосовувати дітям віком від 3 міс.

підвищена чутливість до діючої речовини або до будь-якої з допоміжних речовин препарату.
Підвищена чутливість до будь-якого іншого антибактеріального засобу групи карбапенемів.
Тяжка підвищена чутливість (наприклад анафілактичні реакції, тяжкі реакції з боку шкіри) до будь-якого іншого типу бета-лактамного антибактеріального засобу (наприклад пеніцилінів або цефалоспоринів).

найчастішими небажаними реакціями, пов’язаними із застосуванням меропенему, були діарея, висип, нудота/блювання та запалення у місці введення ін’єкції. Найчастішими небажаними, пов’язаними із застосуванням меропенему явищами з боку лабораторних показників, про які повідомлялося, були тромбоцитоз та підвищення рівнів печінкових ферментів.
У табл. 5 всі побічні реакції зазначені за класом системи органів і частотою: дуже часто (≥1/10); часто (від ≥1/100 до <1/10); нечасто (від ≥1/1000 до <1/100); рідко (від ≥1/10 000 до <1/1000); дуже рідко (<1/10 000); частота невідома (не можна оцінити на основі наявних даних). У межах кожної групи частот побічні реакції зазначені у порядку зменшення вираженості проявів.
Таблиця 5
Побічні реакції

при виборі меропенему як засобу лікування слід брати до уваги доцільність застосування антибактеріального засобу групи карбапенемів, враховуючи такі фактори, як тяжкість інфекції, поширеність резистентності до інших відповідних антибактеріальних засобів, а також ризик вибору препарату щодо бактерій, стійких до карбапенемів.
Зареєстровані, як і при застосуванні інших бета-лактамних антибіотиків, серйозні, а іноді з летальним кінцем, реакції підвищеної чутливості.
Пацієнти, в яких в анамнезі зареєстровані випадки підвищеної чутливості до карбапенемів, пеніцилінів або інших бета-лактамних антибіотиків, можуть також мати підвищену чутливість до меропенему. Перед початком терапії меропенемом слід провести ретельне опитування щодо попередніх реакцій підвищеної чутливості до бета-лактамних антибіотиків.
При виникненні тяжкої алергічної реакції застосування препарату слід припинити та вжити необхідних заходів.
При застосуванні практично всіх антибактеріальних препаратів, у тому числі меропенему, зареєстровані випадки коліту, пов’язаного із застосуванням антибіотиків, і випадки псевдомембранозного коліту, ступінь тяжкості яких може варіювати від легкого до такого, що становить загрозу життю. Тому важливо прийняти до уваги можливість такого діагнозу у пацієнтів, у яких під час або після застосування меропенему виникла діарея. Слід розглянути питання про припинення лікування меропенемом та застосування специфічного лікування, спрямованого проти Clostridium difficile. Не можна призначати лікарські засоби, які пригнічують перистальтику кишечнику.
Під час лікування карбапенемами, у тому числі меропенемом, рідко повідомлялося про напади.
У зв’язку з ризиком розвитку печінкової токсичності (порушення функції печінки з холестазом і цитолізом) під час лікування меропенемом слід ретельно контролювати печінкові функції.
Застосування препарату пацієнтами із захворюваннями печінки: під час лікування меропенемом у пацієнтів з уже існуючими захворюванням печінки слід ретельно контролювати печінкові функції. Коригування дози препарату не потрібне.
Лікування меропенемом може спричинити розвиток позитивного прямого чи непрямого тесту Кумбса.
Одночасне застосування меропенему і вальпроєвої кислоти/вальпроату натрію не рекомендується.
Медопенем містить близько 2 або 4 мЕкв натрію на 500 мг, або 1 г дози препарату відповідно, що необхідно враховувати при призначенні препарату пацієнтам, які перебувають на дієті з контрольованим вмістом натрію.
Застосування у період вагітності чи годування грудьми. Дані щодо застосування меропенему у вагітних відсутні або їх кількість обмежена.
Дослідження на тваринах не виявили прямих або опосередкованих ефектів репродуктивної токсичності. Як запобіжний захід бажано уникати застосування меропенему у період вагітності.
Повідомлялося, що меропенем у невеликій кількості проникає в грудне молоко. Меропенем слід застосовувати у період грудного вигодовування, якщо переваги його застосування для матері перевищують потенційний ризик для дитини.
Здатність впливати на швидкість реакції при керуванні транспортними засобами та роботі з іншими механізмами. Досліджень впливу препарату на здатність керувати транспортними засобами та працювати з іншими механізмами не проводили.

досліджень щодо взаємодії препарату з окремо взятими лікарськими засобами, крім пробенециду, не проводили.
Пробенецид конкурує з меропенемом щодо активного канальцевого виведення і, таким чином, пригнічує ниркову секрецію меропенему, що призводить до збільшення Т_½ та підвищення концентрації меропенему у плазмі крові. Слід проявляти обережність у разі одночасного застосування пробенециду з меропенемом.
Потенційний вплив меронему на зв’язування з білками інших препаратів або метаболізм не вивчали. Проте зв’язування з білками настільки незначне, що взаємодії з іншими сполуками з урахуванням цього механізму можна не очікувати.
При одночасному застосуванні з карбапенемами зареєстровано зниження рівнів вальпроєвої кислоти у крові, у результаті чого зниження рівнів вальпроєвої кислоти приблизно за 2 дні становило 60–100%. У зв’язку зі швидким початком дії та ступенем зниження одночасне застосування вальпроєвої кислоти і карбапенемів вважається таким, що не піддається коригуванню, тому слід уникати такої взаємодії.
Одночасне застосування антибіотиків із варфарином може підвищити його антикоагулянтний ефект. Зареєстровано багато повідомлень про збільшення вираженості антикоагулянтного ефекту перорально застосовуваних антикоагулянтних препаратів, у тому числі варфарину, у пацієнтів, які одночасно отримують антибактеріальні препарати. Ризик може змінюватися залежно від основних інфекцій, віку і загального стану пацієнта, таким чином внесок антибактеріальних препаратів у підвищення рівнів міжнародного нормалізованого відношення (МНВ) оцінити важко. Рекомендується проводити частий контроль рівнів МНВ під час і незабаром після одночасного застосування антибіотиків з пероральним антикоагулянтом.
Несумісність. Медопенем не слід змішувати або додавати до інших лікарських засобів.
Медопенем, який буде використовуватися для болюсних в/в ін’єкцій, слід відновлювати у стерильній воді для ін’єкцій.
Медопенем у флаконах для в/в інфузій можна безпосередньо відновити у 0,9% р-ні натрію хлориду або 5% р-ні глюкози для проведення інфузій.

відносне передозування можливе у пацієнтів із порушенням функції нирок у тому разі, якщо доза препарату не коригується. Якщо після передозування виникають небажані реакції, вони узгоджуються з профілем зазначених побічних реакцій, зазвичай легкі за тяжкістю проявів і минають після відміни препарату або зниження його дози. Слід розглянути необхідність симптоматичного лікування.
В осіб з нормальною функцією нирок відбувається швидке виділення препарату нирками.
При гемодіалізі меропенем і його метаболіти виводяться з організму.

при температурі не вище 25 °С в оригінальній упаковці в недоступному для дітей місці.
Р-н Медопенему, приготовлений для в/в ін’єкцій або інфузій, рекомендується використати негайно, хоча приготовлені р-ни Медопенему зберігають стабільність при температурі до 25 °С або при охолодженні (2–8 °С). Дані щодо умов та терміну зберігання р-нів Медопенему наведені в табл. 6.
Таблиця 6
Умови і терміни зберігання р-нів Медопенему

Р-ни Медопенему не можна заморожувати.
Перед введенням приготовлений р-н струснути.
Усі флакони призначені лише для одноразового використання.
Під час приготування та введення препарату слід дотримуватися стандартних асептичних умов.