РИБОМУСТИН порошок для концентрату для р-ну для інфузій

ІНСТРУКЦІЯ для медичного застосування лікарського засобу

Склад:

діюча речовина: бендамустин;

1 флакон містить 25 мг або 100 мг бендамустину гідрохлориду;

допоміжна речовина: маніт (Е 421).

Лікарська форма.

Порошок для приготування концентрату для приготування розчину для інфузій.

Основні фізико-хімічні властивості: порошок білого кольору, мікрокристалічний.

Фармакотерапевтична група.

Протипухлинний препарат, алкілуюча сполука.

Код АТХ L01A A09.

Фармакологічні властивості.

Фармакодинаміка. Бендамустину гідрохлорид є алкілуючим протипухлинним препаратом з біфункціональною алкілуючою активністю. Антинеопластичний і цитотоксичний ефект бендамустину гідрохлориду пов’язаний переважно з утворенням перехресних зшивок молекул одноланцюгової і дволанцюгової ДНК внаслідок алкілування. В результаті цього порушується матрична функція ДНК і її синтез.

Антинеопластичний ефект бендамустину гідрохлориду був підтверджений у численних дослідженнях іn vіtro на різних клітинних лініях пухлин (рак молочної залози, недрібноклітинний і дрібноклітинний рак легенів, рак яєчників і різні види лейкозу) та іn vіvo на різних експериментальних моделях пухлин тварин та людини (меланома, рак молочної залози, саркома, лімфома, лейкоз і дрібноклітинний рак легенів).

Профіль активності бендамустину гідрохлориду проявлявся в клітинах пухлини людини та відрізнявся від такого в інших алкілуючих засобів.

Бендамустину гідрохлорид не демонструє або демонструє лише незначною мірою перехресну резистентність у людських клітинних лініях пухлин з різними механізмами стійкості, що щонайменше частково пояснюється взаємодією з ДНК, яке, порівняно з іншими алкілуючими засобами, триває довше. Крім того, у клінічних дослідженнях було виявлено, що не існує повної перехресної резистентності між бендамустином і антрациклінами або алкілуючими засобами чи ритуксимабом. Проте оцінювали невелику кількість пацієнтів.

Фармакокінетика.

Розподіл

Тривалість періоду напіввиведення в 1-й фазі (t_1/2) після внутрішньовенної 30-хвилинної інфузії бендамустину в дозі 120 мг/м² поверхні тіла становила 28,2 хв. Після внутрішньовенної інфузії препарату протягом 30 хв центральний об’єм розподілу становив 19,3 л. Після болюсного внутрішньовенного введення засобу в рівноважному стані об’єм розподілу становив 15,8 — 20,5 л.

Більше 95% активної речовини зв’язується з білками плазми крові (головним чином з альбуміном).

Метаболізм

Бендамустину гідрохлорид метаболізується переважно в печінці. Основним шляхом виведення бендамустину гідрохлориду з організму є його гідроліз з утворенням моногідрокси- і дигідроксибендамустину. В утворенні N-десметилбендамустину та метаболіту гамма-гідроксибендамустину в печінці задіяний ізофермент СYР 1А2 цитохрому Р450. Інші значні шляхи метаболізму бендамустину включають зв’язування з глутатіоном. Іn vіtro бендамустин не інгібує СYР 1А4, СYР 2С9/10, СYР 2D6, СYР 2Е1 і СYР ЗА4.

Екскреція

Середнє значення загального кліренсу після 30-хвилинної внутрішньовенної інфузії препарату 12 особам в дозі 120 мг/м² становило 639,4 мл/хв. Близько 20% уведеної дози екскретувалось із сечею протягом 24 годин.

Екскретований із сечею незмінений бендамустин і його метаболіти розподілено у порядку зменшення їх кількості таким чином: моногідроксибендамустин > бендамустин > дигідроксибендамустин > окиснений метаболіт > N-десметилбендамустин.

З жовчю виводяться переважно полярні метаболіти.

Фармакокінетика при порушенні функції печінки

У пацієнтів з 30 — 70% пухлинним/метастатичним ураженням органа і незначним зниженням функції печінки (сироватковий білірубін в показниках: максимальна концентрація бендамустину в плазмі крові (С_mах), час досягнення максимальної концентрації в крові (t_mах), площа під фармакокінетичною кривою (АUС), тривалість періоду напіввиведення в бета-фазі (t_1/2β), об’єм розподілу, кліренсу та екскреції.

Фармакокінетика при порушенні функції нирок

У пацієнтів із кліренсом креатиніну >10 мл/хв (в тому числі у пацієнтів, що перебувають на діалізі) в порівнянні з пацієнтами з нормальною функцією печінки та нирок не відмічалося значних відмінностей у показниках: С_maх, t_mах, АUС, тривалість періоду напіввиведення в бета-фазі (t_1/2β), об’єм розподілу та екскреції.

Пацієнти літнього віку

У фармакокінетичних дослідженнях брали участь пацієнти віком до 84 років. Bіковий фактор не має суттєвого впливу на фармакокінетику бендамустину гідрохлориду.

Клінічні характеристики.

Показання.

• Терапія першої лінії хронічної лімфоцитарної лейкемії (стадія В та С за класифікацією Binet), коли не прийнятна комбінована терапія з флударабіном.
• Монотерапія індолентних неходжкінських лімфом при прогресуванні хвороби під час або через 6 місяців після лікування ритуксимабом чи терапії, що містила ритуксимаб.

  -Терапія першої лінії у комбінації з преднізоном множинної мієломи (за класифікацією Дьюрі-Сальмона ІІ стадія з прогресуванням або ІІІ стадія) у пацієнтів віком понад 65 років, для яких неприйнятна трансплантація стовбурових клітин і в яких наявна клінічна нейропатія на момент встановлення діагнозу, коли не прийнятне застосування талідоміду чи бортезоміду.

Протипоказання.

Гіперчутливість до бендамустину гідрохлориду і/або манітолу; період годування груддю; тяжка печінкова недостатність (рівень білірубіну >3,0 мг/дл); жовтяниця; тяжке пригнічення кісткового мозку і виражені зміни кількості формених елементів у крові (зменшення кількості лейкоцитів до 9/л і/або тромбоцитів 9/л); хірургічне втручання менш ніж за 30 днів до початку лікування; інфекції, особливо ті, які супроводжуються лейкопенією; період вакцинації проти жовтої лихоманки.

Взаємодія з іншими лікарськими засобами та інші види взаємодій.

Не виконувалися дослідження in vivo.

При одночасному застосуванні Рибомустину з мієлосупресивними засобами дія Рибомустину і/або препаратів, що впливають на кістковий мозок, може потенціюватися. Проведення будь-якого лікування, що ослаблює загальний стан пацієнта або пригнічує функцію кісткового мозку, може підсилювати токсичні ефекти Рибомустину.

Одночасне застосування Рибомустину з циклоспорином чи такролімусом може призводити до значної імуносупресії з ризиком розвитку лімфопроліферації.

Цитостатики можуть зменшувати вироблення антитіл після вакцинації живими вакцинами та підвищувати ризик виникнення інфекції, що може призвести до летального наслідку. Ризик підвищується у пацієнтів з ослабленою імунною системою внаслідок основного захворювання.

Бендамустин метаболізується ізоферментом СYР 1А2 цитохрому Р450 (див. розділ «Фармакокінетика»). Таким чином, існує потенційна взаємодія з інгібіторами СYР 1А2, такими як флувоксамін, ципрофлоксацин, ацикловір, циметидин.

Особливості застосування.

Мієлосупресія

У пацієнтів, що застосовують бендамустин, може розвинутись мієлосупресія, тому необхідно проводити контроль рівня лейкоцитів, тромбоцитів, гемоглобіну і нейтрофілів щонайменше 1 раз на тиждень. Курс лікування Рибомустином можна продовжувати при таких показниках: лейкоцити > 4х10⁹/л і тромбоцити >100 х10⁹/л.

Інфекції

При застосуванні бендамустину повідомлялось про розвиток інфекцій із серйозним, у т.ч. і летальним наслідком, включаючи бактеріальні інфекції (пневмонія та сепсис) та інфекції, спричинені умовно-патогенними мікроорганізмами (опортуністичні інфекції), такими як збудники пневмоцистної пневмонії, вітряної віспи, і цитомегаловірусом. Лікування бендамустину гідрохлоридом може призвести до тривалої лімфоцитопенії (CD4-позитивних Т-клітин (Т-хелперів) (CD4-позитивних Т-клітин виявляється більш вираженим, коли бендамустин застосовують у комбінації з ритуксимабом. Пацієнти з лейкопенією та низькою кількістю CD4-позитивних Т-клітин, що було спричинено застосуванням бендамустину, більш чутливі до розвитку (опортуністичних) інфекцій. Таким чином, пацієнтам необхідно спостерігати за симптомами порушення дихання під час лікування. Пацієнтам слід рекомендувати негайно повідомляти про нові ознаки інфекцій, включаючи підвищення температури або респіраторні симптоми. Якщо є ознаки (опортуністичних) інфекцій, слід розглянути необхідність припинення терапії бендамустину гідрохлоридом.

Реактивація гепатиту В

Реактивація гепатиту В у пацієнтів з хронічним перебігом захворювання відбувається після лікування бендамустину гідрохлоридом. У окремих випадках спостерігалась гостра печінкова недостатність, у т. ч. з летальним наслідком. Перш ніж почати лікування бендамустину гідрохлоридом, пацієнти мають пройти тест на HBV-інфекцію. До початку лікування пацієнти з позитивними результатами тесту на гепатит В (в тому числі з активним захворюванням) і пацієнти з позитивним результатом щодо HBV-інфекції під час лікування мають проконсультуватися з лікарем (лікарем-гепатологом). Носії HBV, які потребують лікування бендамустину гідрохлоридом, мають бути під ретельним наглядом для виявлення симптомів активних проявів інфекції HBV протягом всього курсу терапії та декількох місяців після закінчення терапії.

Шкірні реакції

Відмічалися реакції з боку шкіри, включаючи висипи, токсичні шкірні реакції та бульозну екзантему. У зв’язку із застосуванням бендамустину гідрохлориду було зареєстровано випадки синдрому Стівенса–Джонсона та токсичного епідермального некролізу, іноді — з летальним наслідком.

Деякі реакції виникали при застосуванні бендамустину гідрохлориду в комбінації з іншими протипухлинними засобами, тому причинно-наслідковий зв’язок чітко встановити не можна. Шкірні реакції, що виникли, можуть прогресувати при продовженні лікування, а їх прояви посилюватися. При прогресуванні шкірних реакцій слід утриматися від застосування Рибомустину. При тяжких шкірних реакціях, коли підозрюється причино-наслідковий зв’язок з бендамустином, відмінити застосування препарату.

Серцеві розлади

Під час лікування бендамустину гідрохлоридом пацієнтам із захворюваннями серця слід контролювати рівень калію в крові та застосовувати препарати калію, якщо його рівень

Під час лікування бендамустином відмічалися випадки інфаркту міокарда та серцевої недостатності з летальним наслідком. Пацієнти із захворюваннями серця або із наявністю захворювань серця в анамнезі повинні знаходитися під ретельним медичним наглядом.

Нудота, блювання

Для симптоматичного лікування нудоти та блювання слід застосовувати протиблювотні лікарські засоби.

Синдром лізису пухлини

В клінічних дослідженнях повідомлялося про синдром лізису пухлини (СЛП). Як правило, він виникає протягом 48 годин після застосування першої дози препарату і без лікування може призвести до гострої ниркової недостатності та смерті. Перед проведенням терапії застосовують профілактичні заходи, такі як адекватна гідратація, ретельний контроль біохімії крові (особливо рівня калію та сечової кислоти), а також використання гіпоурикемічних засобів (алопуринолу та розбурикази).

При одночасному застосуванні застосуванні бендамустину та алопуринолу повідомлялося про декілька випадків синдрому Стівенса–Джонсона та токсичного епідермального некролізу.

Анафілаксія

Інфузійні реакції на бендамустин часто виникали в клінічних дослідженнях. Симптоми зазвичай були помірними та включали гарячку, озноб, свербіж та висипи. Рідко виникали тяжкі анафілактичні та анафілактоїдні реакції. Після першого циклу терапії пацієнта необхідно опитати щодо наявності у нього в анамнезі симптомів, характерних для інфузійних реакцій. Для пацієнтів, у яких у минулому виникали інфузійні реакції, слід розглянути можливість вжиття заходів для попередження даних реакцій, включаючи застосування антигістамінних лікарських засобів, антипіретиків та кортикостероїдів.

Пацієнтам, у яких відмічалися алергічні реакції ІІІ ступеня чи вище, не слід повторно призначати препарат.

Контрацепція

Бендамустину гідрохлорид чинить тератогенну та мутагенну дію. Жінкам слід застосовувати ефективні методи контрацепції для запобігання вагітності протягом лікування препаратом. Пацієнтам-чоловікам рекомендується застосовувати ефективні методи контрацепції під час терапії і протягом 6 місяців після застосування препарату. До початку лікування бендамустином гідрохлоридом рекомендується розглянути питання щодо консервації сперми через імовірність розвитку необоротної безплідності.

Екстравазація

У разі екстравазації інфузію слід терміново припинити. Після короткої аспірації слід вийняти голку. Ділянку екстравазації слід охолодити; підняти руку, де відбулась екстравазація. Застосування кортикостероїдів як і допоміжного лікування не дає значного покращення.

Застосування у період вагітності або годування груддю.

Вагітність

Недостатньо даних щодо застосування Рибомустину під час вагітності. В доклінічних дослідженнях бендамустин чинить ембріо-/фетолетальну, тератогенну та генотоксичну дію. Вагітним не слід призначати препарат, крім випадків застосування за життєвими показаннями. Жінку потрібно проінформувати про потенційний ризик для майбутньої дитини. При настанні вагітності під час лікування необхідна генетична консультація.

Контрацепція

Перед та під час лікування препаратом рекомендується використовувати ефективні методи контрацепції.

Пацієнтам-чоловікам рекомендується уникати батьківства під час терапії і протягом 6 місяців після застосування препарату. Через імовірність розвитку необоротної безплідності рекомендується консервація сперми до початку лікування бендамустином гідрохлоридом.

Годування груддю

Невідомо, чи проникає бендамустин в грудне молоко, тому призначення бендамустину гідрохлориду в період годування груддю протипоказане (див. розділ «Протипоказання»). Якщо виникає необхідність у застосуванні бендамустину гідрохлориду в період лактації, годування груддю потрібно припинити.

Здатність впливати на швидкість реакції при керуванні автотранспортом або іншими механізмами

Рибомустин має значний вплив на здатність керування автомобілем та іншими механізмами.

Під час лікування Рибомустином повідомлялося про атаксію, периферичну нейропатію та сонливість (див. розділ «Побічні реакції»). Пацієнтів необхідно попередити, що у разі виникнення даних реакцій слід уникати керування автотранспортом або роботи з іншими механізмами.

Спосіб застосування та дози.

Призначений для внутрішньовенного введення протягом 30–60 хв.

Рибомустин застосовують тільки під контролем лікаря, що має досвід проведення протипухлинної терапії. Під час лікування препаратом слід суворо дотримуватися інструкції щодо його застосування.

Пригнічення функції кісткового мозку пов’язане з підвищенням гематологічної токсичності хіміотерапії. Лікування препаратом не слід розпочинати, якщо в периферичній крові кількість лейкоцитів 9/л і/або кількість тромбоцитів < 75х10⁹/л (див. розділ «Протипоказання»).

Монотерапія хронічної лімфоцитарної лейкемії

Рибомустин вводять в дозі 100 мг/м² в 1-й і на 2-й день курсу; курс повторюють кожні 4 тижні.

Монотерапія індолентних неходжкінських лімфом, рефрактерних до ритуксимабу

Рибомустин вводять в дозі 120 мг/м² в 1-й і на 2-й день курсу; курс повторюють кожні 3 тижні.

Множинна мієлома

Рибомустин застосовують в дозі 120–150 мг/м² в 1-й і на 2-й день курсу, в дозі 60 мг/м² щодня з 1-го по 4-й день курсу з преднізолоном внутрішньовенно або перорально; курс повторюють кожні 4 тижні.

Лікування препаратом необхідно припинити, якщо в периферичній крові кількість лейкоцитів 9/л і/або кількість тромбоцитів 9/л. Лікування можна продовжити при підвищенні кількості лейкоцитів до > 4х10⁹/л та тромбоцитів >100 х10⁹/л.

Зниження лейкоцитів, нейтрофілів та тромбоцитів, як правило, спостерігається на 14 — 20 день, відновлення — через 3–5 тижнів. Під час терапії препаратом рекомендовано проводити контроль показників крові (див. розділ «Особливості застосування»).

При негематологічній токсичності зниження дози повинно базуватися на погіршенні загальних критеріїв токсичності при попередньому курсі лікування. Рекомендовано знизити дозу на 50% при 3-му рівні загальних критеріїв токсичності, припинити застосування препарату — при 4-му рівні загальних критеріїв токсичності.

У разі необхідності зниження дози слід проводити індивідуально в 1-й та 2-й день курсу лікування.

Застосування пацієнтам з порушенням функції печінки

На підставі фармакокінетичних даних немає необхідності в корекції дози для пацієнтів з помірно зниженою функцією печінки (рівень білірубіну в сироватці крові

Рекомендується зниження дози препарату на 30% для пацієнтів з середнім ступенем печінкової недостатності (рівень білірубіну в сироватці крові 1,2 — 3 мг/дл). Немає даних щодо застосування пацієнтам з тяжкою печінковою недостатністю (рівень білірубіну в сироватці крові >3 мг/дл) (див. розділ «Протипоказання»).

Застосування пацієнтам з порушенням функції нирок

На підставі фармакокінетичних даних немає необхідності в корекції дози для пацієнтів з кліренсом креатиніну >10 мл/хв. Обмежений досвід застосування пацієнтам з тяжкою нирковою недостатністю.

Рекомендації щодо приготування розчину для інфузій.

При приготуванні розчину органи дихання, шкіра та слизові оболонки медичного персоналу повинні бути захищені (одягнути рукавички та захисний одяг). При попаданні препарату на шкіру та слизові оболонки необхідно промити їх водою з милом, при попаданні в очі — промити фізіологічним сольовим розчином. Якщо можливо, рекомендовано користуватися одноразовими спеціальними засобами захисту з водонепроникною абсорбуючою поверхнею. Вагітні жінки не повинні розводити цитостатики.

Для приготування розчину вміст флакона Рибомустину розчиняють у воді для ін’єкцій, як зазначено нижче:

у флакон, що містить 25 мг бендамустину гідрохлориду, додають 10 мл води для ін’єкцій, після чого флакон струшують;

у флакон, що містить 100 мг бендамустину гідрохлориду, додають 40 мл води для ін’єкцій, після чого флакон струшують.

Відразу ж після одержання прозорого розчину (зазвичай через 5–10 хв) загальну дозу Рибомустину розводять 0,9% розчином натрію хлориду, при цьому кінцевий об’єм розчину повинен бути близько 500 мл.

Розводити Рибомустин можна тільки 0,9% розчином натрію хлориду; інші розчини для ін’єкцій застосовувати не слід.

Необхідно дотримуватися правил асептики.

Діти.

Рибомустин не застосовують дітям через відсутність даних щодо ефективності та безпеки застосування препарату.

Передозування.

Максимальною переносимою дозою було 280 мг/м² у вигляді 30-хвилинної інфузії Рибомустину 1 раз кожні 3 тижні.

Серцеві явища загальних критеріїв токсичності 2 ступеня проявлялися ішемічними змінами на ЕКГ та оцінювались як пограничні дози.

В подальшому дослідженні при проведенні 30-хвилинної інфузії Рибомустину в 1-й та на 2-й день курсу кожні три тижні максимальна переносима доза була 180 мг/м². Дозолімітуючою токсичністю була тромбоцитопенія 4 ступеня. В цій схемі лікування серцева токсичність не була дозолімітуючою токсичністю.

При передозуванні можливе посилення проявів побічних реакцій.

Лікувальні заходи

Специфічного антидоту немає. Для корекції гематологічних побічних ефектів може виникнути потреба в трансплантації кісткового мозку і трансфузійній терапії (тромбоцити, еритроцитарна маса) або застосуванні гематологічних факторів росту. Бендамустину гідрохлорид або його метаболіти при проведенні діалізу видаляються незначною мірою.

Побічні реакції.

Найчастішими побічними реакціями при застосуванні бендамустину гідрохлориду є гематологічні побічні реакції (лейкопенія, тромбоцитопенія), шкірна токсичність (алергічні реакції), конституційні симптоми (гарячка), шлунково-кишкові симптоми (нудота, блювання).

Клас/систе-ма/органи по MedDRA	Дуже часто ≥1/10	Часто ≥1/100 до <1/10	Нечасто ≥1/1000 до <1/100	Рідко ≥1/10 000 до <1/1000	Дуже рідко <1/10000	Частота невідома (неможли-во оцінити за доступни-ми даними)
Інфекції та інвазії	Інфекція NOS,* включаючи опортуніс-тичні інфекції (наприклад герпес оперізуваль-ний, цитомегало-вірус, гепатит B)		Пневмо-цистна пневмонія	Сепсис	Первинна атипова пневмонія
Новоутво-рення добро- якісні, злоякісні		Синдром лізису пухлини	Мієлодис-пластичний синдром, гостра мієлоїдна лейкемія
Розлади з боку крові та лімфатичної системи	Лейкопенія NOS *, тромбоцито-пенія, лімфопенія	Кровотеча, анемія, нейтропе-нія	Панцито-пенія	Ураження кісткового мозку	Гемоліз
Розлади з боку імунної системи		Реакції гіперчут-ливості NOS *		Анафілак-тична реакція, анафілакто-їдна реакція	Анафілак-тичний шок
Розлади з боку нервової системи	Головний біль	Безсоння, запаморо-чення		Сонливість, афонія	Порушення смаку, парестезія, периферич-на сенсорна нейропатія, антихолі-нергічний синдром, неврологіч-ні розлади, атаксія, енцефаліт
Розлади з боку серця		Серцеві функціональ-ні розлади, такі як серцебиття, стенокардія, аритмія	Випіт у порожнину перикарда, інфаркт міокарда, серцева недостат-ність		Тахікардія	Миготлива аритмія
Розлади з боку судин		Гіпотен-зія, гіпер-тензія		Гостра циркуляр- на (судинна) недостат-ність	Флебіт
Розлади з боку дихальної системи, органів грудної клітки та середостіння		Легенева дисфунк-ція			Фіброз легенів
Розлади з боку шлунково-кишкового тракту	Нудота, блю- вання	Діарея, запор, стоматит			Геморагіч-ний езофагіт, шлунково-кишкова кровотеча
Розлади з боку шкіри та підшкірної клітковини		Алопеція, розлади шкіри NOS *		Еритема, дерматит, свербіж, макулопапу-льозний висип, гіпергідроз		Синдром Стівенса–Джонсона, токсичний епідер-мальний некроліз
Розлади з боку репродук-тивної системи та молочних залоз		Аменорея			Безпліддя
Гепатобілі-арні розлади						Печінкова недостат-ність
Загальні розлади, порушення в місці введення	Запалення слизових оболонок, слабкість, пірексія	Біль, гарячка, дегідрата-ція, анорексія			Поліорган-на недостат-ність
Лабораторні дослідження	Зменшення гемоглобіну, підвищення креатині ну та сечовини	Підвищен-ня рівня аланін-аміно-транс-ферази/ аспартат-аміно-транс-ферази, лужної фосфатази, рівня білірубіну, гіпокаліє-мія
Ниркові та сечостатеві розлади						Ниркова недостат-ність