Рамі Сандоз^® (Rami Sandoz^®)

Допоміжні речовини: целюлоза мікрокристалічна, крохмаль прежелатинізований, кремнію діоксид осаджений, гліцину гідрохлорид, гліцерол дибегенат, заліза оксид червоний (Е172).

Раміприл - 5 мг

механізм дії. Раміприлат, активний метаболіт раміприлу, інгібує фермент дипептидилкарбоксипептидазу I (синоніми: АПФ; кініназа II). У плазмі крові та тканинах цей фермент каталізує перетворення ангіотензину I на активну судинозвужувальну речовину (вазоконстриктор) ангіотензин II, а також розщеплення активного вазодилататора брадикініну. Зменшення утворення ангіотензину II та інгібування розщеплення брадикініну приводить до розширення кровоносних судин.
Оскільки ангіотензин II також стимулює вивільнення альдостерону, раміприлат сприяє зменшенню секреції альдостерону. Реакція на монотерапію інгібіторами АПФ у середньому була менш вираженою у пацієнтів негроїдної раси (афро-карибського походження) з АГ (популяція, для якої характерний низький рівень реніну при АГ), ніж у представників інших рас.
Фармакодинаміка.
Прийом раміприлу приводить до значного зниження периферичного артеріального опору. Як правило, значних змін ниркового плазмотоку або швидкості клубочкової фільтрації не відбувається. Призначення раміприлу пацієнтам з АГ приводить до зниження АТ як у горизонтальному, так і у вертикальному положенні хворого, що не супроводжується компенсаторним підвищенням ЧСС.
У більшості пацієнтів антигіпертензивний ефект настає через 1–2 год після прийому разової дози препарату. Максимальний ефект одноразової дози зазвичай досягається через 3–6 год. Антигіпертензивний ефект після прийому разової дози зазвичай зберігається протягом 24 год.
Максимальний антигіпертензивний ефект при тривалому лікуванні раміприлом загалом досягається через 3–4 тиж. При довготривалій терапії він зберігається протягом 2 років.
Після раптового припинення прийому раміприлу не відбувається швидкого та надмірного підвищення АТ (феномен рикошету).
Серцева недостатність. Доведено, що застосований як доповнення до традиційної терапії діуретиками та, якщо необхідно, серцевими глікозидами раміприл ефективний для пацієнтів із серцевою недостатністю ІІ−IV функціональних класів за NYHA. Препарат виявляє сприятливий вплив на серцеву гемодинаміку (зниження тиску наповнення лівого і правого шлуночків, ЗПСО, підвищення серцевого викиду і покращення серцевого індексу). Він також зменшує нейроендокринну активацію.
Клінічна ефективність та безпека.
Профілактика серцево-судинних захворювань/нефропротекція.
Було проведено превентивне плацебо-контрольоване дослідження (дослідження HOPE) за участю понад 9200 пацієнтів, які додатково до стандартної терапії отримували раміприл. У цьому дослідженні брали участь пацієнти з високим ризиком виникнення серцево-судинного захворювання після перенесеного атеротромботичного серцево-судинного захворювання (наявність в анамнезі ІХС, інсульту або захворювання периферичних судин) або пацієнти з цукровим діабетом, які мали принаймні ще один додатковий фактор ризику (документально підтверджена мікроальбумінурія, АГ, підвищений рівень загального ХС, ХС ЛПНЩ або паління).
Це дослідження продемонструвало, що раміприл статистично достовірно зменшує частоту виникнення інфаркту міокарда, серцево-судинної смерті та інсульту як окремо, так і в комбінації (первинна комбінована кінцева точка).
Дослідження HOPE: основні результати

У процесі дослідження MICRO-HOPE, проведення якого було попередньо заплановано в рамках дослідження HOPE, вивчався ефект, що виникав при додаванні раміприлу в дозі 10 мг до існуючої схеми лікування порівняно з плацебо у 3577 пацієнтів віком від 55 років (верхнього вікового обмеження не було) з нормальним або підвищеним АТ, у більшості із яких виявлено цукровий діабет 2-го типу (і щонайменше один фактор серцево-судинного ризику).
Результати первинного аналізу продемонстрували, що у 117 (6,5%) учасників дослідження, які отримували раміприл, та у 149 (8,4%), які отримували плацебо, розвинулася виражена нефропатія, що відповідає відносному зниженню ризику на 24%; 95% ДІ 3–40, p=0,027.
Дослідження REIN, багатоцентрове рандомізоване подвійне сліпе плацебо-контрольоване дослідження у паралельних групах, проводилося з метою оцінки впливу лікування раміприлом на інтенсивність зниження ШКФ у 352 пацієнтів з нормальним або підвищеним АТ (віком 18–70 років), у яких відмічена легка (середня кількість виведеного білка із сечею >1 та <3 г/добу) або тяжка (середня кількість виведеного білка із сечею ≥3 г/добу) протеїнурія внаслідок хронічної недіабетичної нефропатії. Обидві підгрупи були проспективно стратифіковані.
Результати основного аналізу стану пацієнтів з найбільш тяжкою протеїнурією (підгрупа, яка достроково припинила участь у дослідженні, оскільки доведена користь від лікування у групі раміприлу) продемонстрували, що середня інтенсивність зниження ШКФ за місяць була нижчою при застосуванні раміприлу, ніж при застосуванні плацебо: −0,54 (0,66) порівняно з −0,88 (1,03) мл/хв/міс, p=0,038. Таким чином, міжгрупова різниця становила 0,34 (0,03–0,65) мл/хв/міс та близько 4 мл/хв/рік; 23,1% пацієнтів групи раміприлу досягли комбінованої вторинної кінцевої точки — подвоєння концентрації креатиніну у плазмі крові та/або термінальної стадії захворювання нирок (необхідність проведення гемодіалізу або трансплантації нирки) — порівняно із 45,5% у групі плацебо (p=0,02).
Подвійна блокада РААС. У двох масштабних рандомізованих контрольованих дослідженнях (ONTARGET (дослідження впливу телмісартану як монотерапії та у комбінації з раміприлом на загальну кінцеву точку) і VA NEPHRON-D (дослідження діабетичної нефропатії у ветеранів)) вивчалося застосування комбінації інгібітора АПФ з антагоністом рецепторів ангіотензину II (АРА II).
Дослідження ONTARGET проводилося за участю пацієнтів із серцево-судинними чи цереброваскулярними захворюваннями в анамнезі або із цукровим діабетом 2-го типу із супутніми ознаками ураження органів-мішеней. У дослідженні VA NEPHRON-D взяли участь пацієнти з цукровим діабетом 2-го типу та діабетичною нефропатією.
Ці дослідження не показали значущих переваг комбінованої терапії щодо ниркових та/або серцево-судинних наслідків та смертності, тоді як при цьому виявлений підвищений ризик розвитку гіперкаліємії, ГНН та/або артеріальної гіпотензії порівняно з монотерапією. З огляду на подібні фармакодинамічні характеристики цих препаратів, ці результати також застосовні для інших інгібіторів АПФ та АРА II.
Отже, інгібітори АПФ та АРА II не можна одночасно застосовувати у пацієнтів із діабетичною нефропатією.
Дослідження ALTITUDE (дослідження впливу аліскірену на стан пацієнтів із цукровим діабетом 2-го типу з використанням серцево-судинних та ниркових кінцевих точок) оцінювало переваги додавання аліскірену до стандартної терапії інгібітором АПФ або АРА II для пацієнтів із цукровим діабетом 2-го типу та хронічним захворюванням нирок, серцево-судинним захворюванням або обома хворобами. Це дослідження завершено достроково через підвищення ризику небажаних клінічних наслідків. У групі прийому аліскірену порівняно з групою прийому плацебо відмічено більшу частоту летальних випадків через серцево-судинні захворювання та інсульт, а також підвищення частоти серйозних небажаних явищ, які викликали особливий інтерес (гіперкаліємія, артеріальна гіпотензія і дисфункція нирок).
Вторинна профілактика після перенесеного гострого інфаркту міокарда. У дослідженні AIRE брали участь понад 2000 пацієнтів із минущими/постійними симптомами серцевої недостатності після перенесеного інфаркту міокарда. Лікування раміприлом розпочинали через 3–10 днів після виникнення гострого інфаркту міокарда. Це дослідження продемонструвало, що після завершення періоду подальшого спостереження, який в середньому становив 15 міс, кількість летальних випадків у групі пацієнтів, які отримували раміприл, становила 16,9%, а у групі плацебо — 22,6%. Це означає абсолютне зниження смертності на 5,7% та відносне зниження ризику на 27% (95% ДІ 11–40).
Педіатрична популяція. У процесі рандомізованого подвійного сліпого плацебо-контрольованого клінічного дослідження за участю 244 педіатричних пацієнтів з АГ (у 73% з яких була первинна АГ) віком 6–16 років учасники отримували низькі, середні або високі дози раміприлу з метою досягнення у них плазмових концентрацій раміприлату, які відповідають діапазону доз для дорослих 1,25 мг; 5 мг та 20 мг з розрахунку за масою тіла. Після закінчення періоду 4 тиж виявлено, що раміприл був неефективним щодо кінцевої точки — зниження систолічного АТ, однак він знижував діастолічний АТ при застосуванні найвищої дози досліджуваного діапазону. Встановлено, що як середні, так і високі дози раміприлу знижують систолічний і діастолічний АТ на статистично значущу величину у дітей із підтвердженою АГ.
Такого ефекту не виявлено у процесі 4-тижневого рандомізованого подвійного сліпого дослідження з підвищенням дози, в якому оцінювався ефект відміни лікарського засобу, за участю 218 педіатричних пацієнтів віком 6–16 років (у 75% з яких була первинна АГ). У процесі цього дослідження після відміни препарату відмічено помірне рикошетне підвищення як діастолічного, так і систолічного АТ, проте воно не було статистично значущим для повернення АТ до вихідного рівня в усіх групах доз досліджуваного діапазону раміприлу (низькі дози (0,625–2,5 мг), середні дози (2,5–10 мг) або високі дози (5–20 мг)) з розрахунку за масою тіла. У досліджуваній педіатричній популяції раміприл не виявляв лінійного дозозалежного ефекту.
Фармакокінетика. Всмоктування. Після перорального застосування раміприл швидко всмоктується зі ШКТ. C_max у плазмі крові досягається протягом 1 год. З огляду на кількість речовини, виявленої в сечі, ступінь всмоктування становить щонайменше 56% і на нього суттєво не впливає наявність їжі у ШКТ. Біодоступність активного метаболіту раміприлату після перорального застосування раміприлу в дозі 2,5 і 5 мг становить 45%.
C_max у плазмі крові раміприлату, єдиного активного метаболіту раміприлу, досягається через 2–4 год після прийому раміприлу. Після застосування звичайних доз раміприлу 1 раз на добу рівноважна концентрація раміприлату у плазмі крові досягається приблизно на 4-й день лікування.
Розподіл. Зв’язування раміприлу з білками плазми крові становить близько 73%, а раміприлату — 56%.
Метаболізм. Раміприл майже повністю метаболізується до раміприлату, дикетопіперазинового ефіру, дикетопіперазинової кислоти та глюкуронідів раміприлу і раміприлату.
Виведення. Виведення метаболітів відбувається переважно шляхом ниркової екскреції. Зниження концентрації раміприлату у плазмі крові є багатофазним. Через потужне насичувальне зв’язування з АПФ і повільну дисоціацію зі зв’язку з ферментом раміприлат має пролонговану термінальну фазу виведення при дуже низьких концентраціях у плазмі крові.
Після прийому повторних доз раміприлу 1 раз на добу ефективний T_½ становить 13–17 год для доз 5–10 мг і більше для нижчих доз (1,25–2,5 мг). Різниця зумовлена тим, що здатність ферменту до зв’язування з раміприлатом є насичувальною.
При пероральному застосуванні разової дози препарату ані раміприл, ані його метаболіт не виявлялися у грудному молоці. Проте невідомо, який ефект має прийом повторних доз.
Пацієнти з порушенням функції нирок (див. ЗАСТОСУВАННЯ). У пацієнтів з порушенням функції нирок ниркова екскреція раміприлату знижена, а нирковий кліренс раміприлату пропорційний кліренсу креатиніну. Це призводить до підвищення концентрацій раміприлату у плазмі крові, які знижуються повільніше, ніж в осіб з нормальною функцією нирок.
Пацієнти з порушенням функції печінки (див. ЗАСТОСУВАННЯ). У пацієнтів з порушенням функції печінки метаболізм раміприлу з утворенням раміприлату був уповільнений через зниження активності печінкових естераз, а рівні раміприлу у плазмі крові у цих пацієнтів були підвищені. Втім, C_max раміприлату у цих пацієнтів не відрізнялися від таких в осіб з нормальною функцією печінки.
Пацієнти із серцевою недостатністю. У пацієнтів із серцевою недостатністю після 2-тижневої терапії 5 мг раміприлом відмічали підвищення концентрації раміприлату у плазмі крові в 1,5–1,8 раза та збільшення AUC.
Годування груддю. Після застосування однократної дози раміприлу перорально його рівень у материнському молоці був нижчим, ніж границя виявлення. Однак ефект при багатократному застосуванні невідомий.
Педіатрична популяція. Фармакокінетичний профіль раміприлу досліджувався у 30 пацієнтів педіатричної популяції з АГ віком 2–16 років з масою тіла >10 кг. Після застосування в дозах 0,05–0,2 мг/кг маси тіла раміприл швидко та значною мірою метаболізувався до раміприлату. C_max раміприлату в плазмі крові досягалася через 2–3 год. Кліренс раміприлату значною мірою корелював з логарифмом маси тіла (p<0,01), а також з дозою препарату (p<0,001). Кліренс та об’єм розподілу збільшувалися прямо пропорційно віку дітей у кожній групі дозування. При застосуванні в дозі 0,05 мг/кг маси тіла у дітей було досягнуто рівнів експозиції, які були порівнянними з такою у дорослих при застосуванні дози 5 мг раміприлу. У результаті застосування дози 0,2 мг/кг у дітей досягалися рівні експозиції, які були вищими, ніж при застосуванні максимальної рекомендованої дози 10 мг/добу у дорослих.
Доклінічні дані з безпеки. При пероральному застосуванні у тварин з’ясувалося, що раміприл не спричиняє гострих токсичних явищ. Дослідження із тривалим пероральним введенням препарату проводили на щурах, собаках та мавпах. У всіх цих трьох видів тварин спостерігалися зміни електролітного балансу та картини крові. У собак та мавп, які отримували препарат у дозі 250 мг/кг маси тіла на добу, виявлено значне збільшення юкстагломерулярного апарату, що є проявом фармакодинамічної активності раміприлу. Щури, собаки та мавпи переносили добові дози препарату, які становили 2; 2,5 та 8 мг/кг маси тіла на добу відповідно. При цьому небажані ефекти у них не виникали.
Дослідження репродуктивної токсичності, проведені на щурах, кролях та мавпах, не виявили жодних тератогенних властивостей препарату. Негативний вплив на фертильність не відмічено ані у самців, ані у самиць щурів.
Введення раміприлу самицям щурів під час вагітності та лактації призводило до незворотного ушкодження нирок (розширення ниркової миски) у потомства при застосуванні доз 50 мг/кг маси тіла на добу та вище.
Численні випробування на мутагенність із застосуванням різних тест-систем не виявили мутагенних або генотоксичних властивостей раміприлу.

лікування АГ.

• Профілактика серцево-судинних захворювань: зниження серцево-судинної захворюваності та смертності у пацієнтів з:

— вираженим серцево-судинним захворюванням атеротромботичного генезу (наявність в анамнезі ІХС або інсульту чи захворювання периферичних судин);
— цукровим діабетом, які мають щонайменше один фактор серцево-судинного ризику.

• Лікування захворювання нирок:

— початкова клубочкова діабетична нефропатія, про яку свідчить наявність мікроальбумінурії;
— виражена клубочкова діабетична нефропатія, про яку свідчить наявність макропротеїнурії, у пацієнтів, які мають щонайменше один фактор серцево-судинного ризику (див. ФАРМАКОЛОГІЧНІ ВЛАСТИВОСТІ);
— виражена клубочкова недіабетична нефропатія, про яку свідчить наявність макропротеїнурії ≥3 г/добу.

• Лікування серцевої недостатності, що супроводжується клінічними проявами.
• Вторинна профілактика після перенесеного гострого інфаркту міокарда: зниження летальності під час гострої стадії інфаркту міокарда у пацієнтів з клінічними ознаками серцевої недостатності за умови початку лікування більше ніж через 48  год після виникнення гострого інфаркту міокарда.

препарат для перорального застосування.
Раміприл рекомендується приймати щодня в один і той самий час. Препарат можна приймати незалежно від вживання їжі, оскільки прийом їжі не впливає на біодоступність препарату. Таблетки по 2,5; 5 та 10 мг призначені для розподілу навпіл для отримання дози 1,25; 2,5 та 5 мг відповідно. Їх не можна розжовувати або подрібнювати.
Дорослі
Пацієнти, які застосовують діуретики. На початку лікування препаратом може виникати артеріальна гіпотензія, розвиток якої є більш імовірним у пацієнтів, які одночасно отримують діуретики. У подібних випадках рекомендується проявляти обережність, оскільки у цих пацієнтів можливе зниження ОЦК та/або кількості електролітів.
Бажано припинити застосування діуретика за 2–3 дні до початку лікування раміприлом, якщо це можливо (див. ОСОБЛИВОСТІ ЗАСТОСУВАННЯ). У пацієнтів з АГ, яким не можна відмінити діуретик, лікування слід розпочинати з дози 1,25 мг. Слід ретельно контролювати функцію нирок та рівень калію у крові. Подальше дозування раміприлу слід коригувати залежно від цільового рівня АТ.
АГ. Дозу слід підбирати індивідуально, залежно від особливостей стану пацієнта (див. ОСОБЛИВОСТІ ЗАСТОСУВАННЯ) та результатів контрольних вимірювань АТ. Раміприл можна застосовувати як монотерапію або в комбінації з антигіпертензивними лікарськими засобами інших класів (див. Фармакодинаміка, ПРОТИПОКАЗАННЯ, ВЗАЄМОДІЯ З ІНШИМИ ЛІКАРСЬКИМИ ЗАСОБАМИ та ОСОБЛИВОСТІ ЗАСТОСУВАННЯ).
Початкова доза. Лікування препаратом слід розпочинати поступово, починаючи з рекомендованої початкової дози 2,5 мг/добу.
У пацієнтів зі значною активацією ренін-ангіотензин-альдостеронової системи (РААС) після прийому початкової дози може виникати значне зниження АТ. Для таких пацієнтів рекомендована початкова доза становить 1,25 мг, а їх лікування слід розпочинати під медичним наглядом (див. ОСОБЛИВОСТІ ЗАСТОСУВАННЯ).
Титрування дози та підтримувальна доза. Дозу можна подвоювати кожні 2–4 тиж до досягнення цільового рівня АТ; максимальна доза раміприлу становить 10 мг/добу. Як правило, препарат слід приймати 1 раз на добу.
Профілактика серцево-судинних захворювань
Початкова доза. Рекомендована початкова доза препарату становить 2,5 мг 1 раз на добу.
Титрування дози та підтримувальна доза. Залежно від індивідуальної переносимості препарату дозу слід поступово підвищувати. Рекомендується подвоїти дозу через 1–2 тиж лікування, а потім через 2–3 тиж підвищити її до цільової підтримувальної дози 10 мг 1 раз на добу.
Лікування захворювання нирок
Пацієнти з цукровим діабетом та мікроальбумінурією
Початкова доза. Рекомендована початкова доза препарату становить 1,25 мг 1 раз на добу.
Титрування дози та підтримувальна доза. Залежно від індивідуальної переносимості препарату при подальшому лікуванні дозу можна підвищувати. Через 2 тиж лікування разову добову дозу рекомендується подвоїти до 2,5 мг, а потім до 5 мг ще через 2 тиж лікування.
Пацієнти з цукровим діабетом та щонайменше одним фактором серцево-судинного ризику
Початкова доза. Рекомендована початкова доза препарату становить 2,5 мг 1 раз на добу.
Титрування дози та підтримувальна доза. Залежно від індивідуальної переносимості препарату при подальшому лікуванні дозу слід підвищити. Через 1–2 тиж лікування добову дозу рекомендується подвоїти до 5 мг, а потім до 10 мг ще через 2–3 тиж лікування. Цільова добова доза становить 10 мг.
Пацієнти з недіабетичною нефропатією, про яку свідчить наявність макропротеїнурії ≥3 г/добу
Початкова доза. Рекомендована початкова доза препарату становить 1,25 мг 1 раз на добу.
Титрування дози та підтримувальна доза. Залежно від індивідуальної переносимості препарату при подальшому лікуванні дозу слід підвищити. Через 2 тиж лікування разову добову дозу рекомендується подвоїти до 2,5 мг, а потім до 5  мг ще через 2 тиж лікування.
Серцева недостатність з клінічними проявами
Початкова доза. Для пацієнтів, стан яких стабілізувався після лікування діуретиками, рекомендована початкова доза становить 1,25 мг/добу.
Титрування дози та підтримувальна доза. Дозу раміприлу титрують шляхом її подвоєння через кожні 1–2 тиж до досягнення максимальної добової дози 10 мг. Бажано розподілити дозу на 2 прийоми.
Вторинна профілактика після перенесеного гострого інфаркту міокарда за наявності серцевої недостатності
Початкова доза. Через 48 год після виникнення інфаркту міокарда пацієнтам, стан яких є клінічно та гемодинамічно стабільним, призначати початкову дозу 2,5 мг 2 рази на добу впродовж 3 днів. Якщо початкова доза 2,5 мг переноситься погано, тоді слід застосовувати дозу 1,25 мг 2 рази на добу впродовж 2 днів з подальшим підвищенням до 2,5 та 5 мг 2 рази на добу. Якщо дозу не можна підвищити до 2,5 мг 2 рази на добу, лікування слід відмінити.
Титрування дози та підтримувальна доза. У подальшому добову дозу підвищувати шляхом її подвоєння з інтервалом у 1–3 дні до досягнення цільової підтримувальної дози 5 мг 2 рази на добу.
Коли це можливо, підтримувальну добову дозу розподіляти на 2 прийоми.
Якщо дозу не можна підвищити до 2,5 мг 2 рази на добу, лікування слід відмінити. Досвіду лікування пацієнтів з тяжкою серцевою недостатністю (IV ФК за класифікацією NYHA) одразу після інфаркту міокарда все ще недостатньо. Якщо все ж таки прийнято рішення про лікування таких пацієнтів раміприлом, рекомендується розпочинати терапію з дози 1,25 мг 1 раз на добу і будь-яке її підвищення проводити з надзвичайною обережністю.
Особливі категорії пацієнтів
Пацієнти з порушенням функції нирок. Добова доза для пацієнтів з порушенням функції нирок залежить від показника кліренсу креатиніну:

• якщо кліренс креатиніну становить ≥60 мл/хв, необхідності в корекції початкової дози (2,5 мг/добу) немає, а максимальна добова доза становить 10 мг;
• якщо кліренс креатиніну становить 30–60 мл/хв, необхідності в корекції початкової дози (2,5 мг/добу) немає, а максимальна добова доза становить 5 мг;
• якщо кліренс креатиніну становить 10–30 мл/хв, початкова доза становить 1,25 мг/добу, а максимальна добова доза — 5 мг.

Пацієнти з АГ, які перебувають на гемодіалізі: при гемодіалізі раміприл виводиться незначною мірою; початкова доза становить 1,25 мг, а максимальна добова доза — 5 мг; препарат слід приймати через кілька годин після проведення сеансу гемодіалізу.
Пацієнти з порушенням функції печінки (див. ФАРМАКОЛОГІЧНІ ВЛАСТИВОСТІ) Лікування раміприлом у пацієнтів з порушеннями функції печінки слід розпочинати під ретельним медичним наглядом, а максимальна добова доза в таких випадках повинна становити 2,5 мг.
Пацієнти літнього віку. Початкова доза повинна бути нижчою, а подальше титрування дози слід здійснювати більш поступово з огляду на вищу імовірність виникнення небажаних ефектів, особливо у пацієнтів дуже літнього віку та ослаблених пацієнтів. У таких випадках слід призначати нижчу початкову дозу — 1,25 мг раміприлу.
Також дивіться наведену вище інформацію щодо дозування препарату для пацієнтів, які отримують діуретики.
Діти. Раміприл не рекомендується застосовувати у дітей (віком до 18 років), оскільки даних щодо ефективності та безпеки застосування цього препарату у таких пацієнтів недостатньо.

підвищена чутливість до активної речовини, будь-якого іншого компонента препарату або інших інгібіторів АПФ; ангіоневротичний набряк в анамнезі (спадковий, ідіопатичний чи пов’язаний із застосуванням інгібіторів АПФ або антагоністів рецепторів ангіотензину ІІ); значний двобічний стеноз ниркових артерій або стеноз ниркової артерії при наявності єдиної функціонуючої нирки).
Препарат не застосовувати пацієнтам з артеріальною гіпотензією або гемодинамічно нестабільними станами.
Вагітність та планування вагітності (див. Застосування у період вагітності або годування груддю).
Одночасне застосування з сакубітрилом/валсартаном (див. ОСОБЛИВОСТІ ЗАСТОСУВАННЯ та ВЗАЄМОДІЯ З ІНШИМИ ЛІКАРСЬКИМИ ЗАСОБАМИ).
Не застосовувати разом із препаратами, що містять аліскірен, пацієнтам із цукровим діабетом або помірною чи тяжкою нирковою недостатністю (ШКФ <60 мл/хв/1,73 м²) (див. ВЗАЄМОДІЯ З ІНШИМИ ЛІКАРСЬКИМИ ЗАСОБАМИ).
Необхідно уникати одночасного застосування інгібіторів АПФ та екстракорпоральних методів лікування, що призводять до контакту крові з негативно зарядженими поверхнями (див. ВЗАЄМОДІЯ З ІНШИМИ ЛІКАРСЬКИМИ ЗАСОБАМИ).

профіль безпеки раміприлу містить дані про постійний кашель та реакції, спричинені артеріальною гіпотензією. До серйозних побічних реакцій належать ангіоневротичний набряк, гіперкаліємія, порушення функції печінки або нирок, панкреатит, тяжкі реакції з боку шкіри та нейтропенія/агранулоцитоз.
Побічні реакції класифікуються за частотою виникнення таким чином: дуже часті (≥1/10), часті (≥1/100, <1/10), нечасті (≥1/1000, <1/100), поодинокі (≥1/10 000, <1/1000), рідкісні (<1/10 000), частота невідома (частота не визначена за наявними даними).
У кожній групі побічні явища представлені у порядку зниження ступеня їх серйозності.
З боку серцево-судинної системи: часті — артеріальна гіпотензія, ортостатичне зниження АТ, синкопе; нечасті — ішемія міокарда, включаючи стенокардію або інфаркт міокарда; тахікардія, аритмія, відчуття посиленого серцебиття, периферичні набряки, почервоніння, відчуття припливів; поодинокі — стеноз судин, гіпоперфузія, васкуліт; частота невідома — синдром Рейно.
З боку системи кровотворення: нечасті — еозинофілія; поодинокі — зменшення кількості лейкоцитів (включаючи нейтропенію або агранулоцитоз), зменшення кількості еритроцитів, зниження рівня гемоглобіну, зменшення кількості тромбоцитів; частота невідома — недостатність кісткового мозку, панцитопенія, гемолітична анемія.
З боку нервової системи: часті — головний біль, запаморочення; нечасті — вертиго, парестезія, агевзія, дисгевзія; поодинокіі — тремор, порушення рівноваги; частота невідома — церебральна ішемія, у тому числі ішемічний інсульт і транзиторна ішемічна атака, порушення психомоторних функцій, відчуття печії, паросмія.
З боку органа зору: нечасті — порушення зору, включаючи нечіткість зору; поодинокі — кон’юнктивіт.
З боку органа слуху та лабіринту: поодинокі — порушення слуху, дзвін у вухах.
З боку дихальної системи: часті — непродуктивний подразнювальний кашель, бронхіт, синусит, диспное; нечасті — бронхоспазм, у тому числі загострення БА, закладеність носа.
З боку травного тракту: часті — запальні явища у ШКТ, розлади травлення, дискомфорт у животі, диспепсія, діарея, нудота, блювання; нечасті — панкреатит (у поодиноких випадках повідомлялося про летальні наслідки при застосуванні інгібіторів АПФ), підвищення рівня ферментів підшлункової залози, ангіоневротичний набряк тонкої кишки, біль у верхній частині живота, включаючи гастрит, запор, сухість у роті; поодинокі — глосит; частота невідома — афтозний стоматит.
З боку нирок та сечовидільної системи: нечасті — порушення функції нирок, включаючи ГНН; збільшення кількості сечі, погіршення перебігу фонової протеїнурії, підвищення рівня сечовини та креатиніну у крові.
З боку шкіри та підшкірних тканин: часті — висип, зокрема макулопапульозний; нечасті — ангіоневротичний набряк, у дуже виняткових випадках — порушення прохідності дихальних шляхів внаслідок ангіоневротичного набряку, що може мати летальний наслідок; свербіж, гіпергідроз; поодинокі — ексфоліативний дерматит, кропив’янка, оніхоліз; рідкісні — реакція фоточутливості; частота невідома — токсичний епідермальний некроліз, синдром Стівенса — Джонсона, мультиформна еритема, пемфігус, загострення перебігу псоріазу, псоріатичний дерматит, пемфігоїдна або ліхеноїдна екзантема або енантема, алопеція.
З боку опорно-рухового апарату: часті — м’язові спазми, міалгія; нечасті — артралгія.
Ендокринні розлади: частота невідома — синдром неналежної секреції антидіуретичного гормону.
Метаболічні порушення: часті — підвищення рівня калію у крові; нечасті — анорексія, зниження апетиту; частота невідома — зниження рівня натрію у крові.
Загальні розлади: часті — біль у грудях, підвищена втомлюваність; нечасті — пірексія; поодинокі — астенія.
З боку імунної системи: частота невідома — анафілактичні та анафілактоїдні реакції, підвищення рівня антинуклеарних антитіл.
Гепатобіліарні порушення: нечасті — підвищення рівня печінкових ензимів та/або кон’югатів білірубіну; поодинокі — холестатична жовтяниця, ушкодження печінкових клітин; частота невідома — гостра печінкова недостатність, холестатичний або цитолітичний гепатит (у дуже виняткових випадках — з летальним наслідком).
З боку репродуктивної функції: нечасті — транзиторна еректильна імпотенція, зниження лібідо; частота невідомаі — гінекомастія.
Психічні розлади: нечасті — зниження настрою, тривожність, нервозність, неспокій, порушення сну, включаючи сонливість; поодинокі — стан сплутаної свідомості; частота невідома — порушення уваги.
Педіатрична популяція. Безпека застосування раміприлу вивчалася за участю 325 дітей та підлітків віком 2–16 років у процесі 2 клінічних досліджень. Згідно з результатами характер та ступінь тяжкості небажаних реакцій у дітей були подібними до тих, які відмічають у дорослих, але частота виникнення деяких реакцій у дітей була вищою, ніж у дорослих, а саме: тахікардія, закладеність носа та риніт: часті у педіатричній популяції та нечасті у дорослих пацієнтів.
Кон’юнктивіт: часті у педіатричній популяції та поодинокі у дорослих пацієнтів.
Тремор і кропив’янка: нечасті у педіатричній популяції та поодинокі у дорослих пацієнтів.
Загальний профіль безпеки раміприлу у дітей і дорослих значущо не відрізняється.
Повідомлення про підозрювані побічні реакції. Повідомлення про підозрювані побічні реакції у період після реєстрації препарату є важливим заходом. Вони дають змогу продовжувати моніторинг співвідношення користь/ризик при застосуванні даного лікарського засобу.
Медичним працівникам необхідно повідомляти про випадки будь-яких побічних реакцій за допомогою системи фармаконагляду України.

особливі категорії пацієнтів.
Вагітність. Лікування інгібіторами АПФ, такими як раміприл, або антагоністами рецепторів ангіотензину II не слід розпочинати в період вагітності. Якщо продовження терапії інгібітором АПФ вважається необхідним, пацієнткам, які планують завагітніти, необхідно перейти на альтернативний антигіпертензивний препарат, який має встановлений профіль безпеки для застосування під час вагітності. Якщо вагітність діагностовано, лікування інгібіторами АПФ/антагоністами рецепторів ангіотензину II слід негайно припинити і, за необхідності, розпочати альтернативну терапію (див. ПРОТИПОКАЗАННЯ та Застосування у період вагітності або годування груддю).
Пацієнти, у яких існує особливий ризик виникнення артеріальної гіпотензії. Пацієнти зі значним підвищенням активності РААС. Ризик раптового відчутного зниження АТ з погіршенням функції нирок внаслідок пригнічення АПФ підвищується у пацієнтів із вираженою активацією РААС, особливо якщо інгібітор АПФ або діуретичний засіб призначають вперше або при першому підвищенні дози.
Суттєвого підвищення активності РААС, що потребує медичного нагляду, у тому числі постійного контролю АТ, можна очікувати, наприклад, у пацієнтів:

• з тяжкою АГ;
• з декомпенсованою застійною серцевою недостатністю;
• з гемодинамічно значущою перешкодою для притоку або відтоку крові з лівого шлуночка (наприклад зі стенозом аортального або мітрального клапана);
• з однобічним стенозом ниркової артерії за наявності другої функціонуючої нирки;
• у яких існує або може розвинутися нестача рідини або електролітів (включаючи тих, хто отримує діуретики);
• з цирозом печінки та/або асцитом;
• яким виконують обширні хірургічні втручання або під час анестезії із застосуванням препаратів, що спричиняють артеріальну гіпотензію

.
Зазвичай рекомендується провести корекцію дегідратації, гіповолемії або нестачі електролітів до початку лікування (однак для пацієнтів із серцевою недостатністю такі коригуючі заходи слід ретельно зважити щодо ризику виникнення перевантаження об’ємом).
Транзиторна або персистуюча серцева недостатність після інфаркту міокарда. Пацієнти, у яких існує ризик виникнення серцевої або церебральної ішемії в разі гострої артеріальної гіпотензії. У початковій фазі лікування потрібен особливий медичний нагляд.
Подвійна блокада РААС. Зафіксовано, що одночасне застосування інгібіторів АПФ, антагоністів рецепторів ангіотензину II або аліскірену підвищує ризик артеріальної гіпотензії, гіперкаліємії та погіршення функції нирок (у тому числі розвитку ГНН). У зв’язку з цим подвійна блокада РААС шляхом комбінованого застосування інгібіторів АПФ, антагоністів рецепторів ангіотензину II або аліскірену не рекомендується (див. ВЗАЄМОДІЯ З ІНШИМИ ЛІКАРСЬКИМИ ЗАСОБАМИ і Фармакодинаміка).
Якщо терапія у вигляді такої подвійної блокади розцінюється як абсолютно необхідна, вона має застосовуватися лише під наглядом спеціаліста та за умови частого і ретельного контролю функції нирок, вмісту електролітів та рівня АТ.
Інгібітори АПФ і антагоністи рецепторів ангіотензину II не можна одночасно застосовувати пацієнтам з діабетичною нефропатією.
Пацієнти літнього віку. Див. ЗАСТОСУВАННЯ.
Хірургічні втручання. Рекомендується припиняти лікування інгібіторами АПФ, такими як раміприл, якщо це можливо, за 1 день до хірургічного втручання.
Контроль функції нирок. Функцію нирок слід оцінювати до і під час лікування і коригувати дозу, особливо в перші тижні лікування. У разі наявності ураження нирок потрібне особливо ретельне спостереження (див. ЗАСТОСУВАННЯ). Існує ризик погіршення функції нирок, здебільшого у пацієнтів із застійною серцевою недостатністю або після пересадки нирки, а також у разі ураження ниркових судин, у тому числі у пацієнтів з гемодинамічно значущим однобічним стенозом ниркової артерії.
Ангіоневротичний набряк. Повідомлялося про окремі випадки ангіоневротичного набряку у пацієнтів, які отримували інгібітори АПФ, включаючи раміприл (див. ПОБІЧНА ДІЯ).
Комбінація раміприлу зі сакубітрилом/валсартаном протипоказана через підвищений ризик розвитку ангіоневротичного набряку. Лікування раміприлом слід починати лише через 36 год після прийому останньої дози сакубітрилу/валсартану (див. ПРОТИПОКАЗАННЯ та ВЗАЄМОДІЯ З ІНШИМИ ЛІКАРСЬКИМИ ЗАСОБАМИ).
Ризик виникнення ангіоневротичного набряку може підвищуватися у пацієнтів, які одночасно отримують такі лікарські засоби, як інгібітори мішені рапаміцину у ссавців (mTOR) (наприклад темсиролімус, еверолімус, сиролімус), вілдагліптин або рацекадотрил (ознаками можуть бути, наприклад, припухлість дихальних шляхів чи язика з/без порушення дихання (див. ПОБІЧНА ДІЯ). Тому слід бути обережним при застосуванні інгібіторів мішені рапаміцину (mTOR) (наприклад темсиролімусу, еверолімусу, сиролімусу), вілдагліптину або рацекадотрилу у пацієнтів, які вже отримують інгібітори АПФ. У разі розвитку ангіоневротичного набряку прийом препарату слід припинити та негайно призначити невідкладну терапію. Пацієнти мають перебувати під наглядом лікаря протягом принаймні 12–24 год до повного зникнення симптомів.
При лікуванні інгібіторами АПФ спостерігалися випадки ангіоневротичного набряку кишечнику. Ці пацієнти скаржилися на біль у животі (з нудотою/блюванням або без них). Симптоми ангіоневротичного набряку кишечнику зникали після припинення застосування раміприлу.
Анафілактичні реакції під час десенсибілізації. Імовірність і тяжкість анафілактичних і анафілактоїдних реакцій на отруту комах та інші алергени підвищуються при прийомі інгібіторів АПФ. Перед десенсибілізацією необхідно розглянути можливість тимчасового припинення прийому раміприлу.
Контроль електролітної рівноваги. Гіперкаліємія. У деяких пацієнтів, які отримували інгібітори АПФ, включаючи раміприл, відмічали гіперкаліємію. Ризик виникнення гіперкаліємії вищий у пацієнтів з нирковою недостатністю, віком від 70 років, у пацієнтів з неконтрольованим цукровим діабетом, у тих, хто отримує солі калію, калійзберігаючі діуретики, а також інші активні речовини, що підвищують вміст калію, або при таких станах, як дегідратація, гостра серцева декомпенсація, метаболічний ацидоз. Якщо вважається за доцільне поєднане застосування вищезазначених препаратів, рекомендується регулярне моніторування рівня калію у плазмі крові (див. ВЗАЄМОДІЯ З ІНШИМИ ЛІКАРСЬКИМИ ЗАСОБАМИ).
Контроль електролітної рівноваги. Гіпонатріємія. У деяких пацієнтів, які отримували раміприл, виявлено синдром неадекватної секреції антидіуретичного гормону з подальшим розвитком гіпонатріємії. Рекомендується регулярно контролювати сироваткові рівні натрію в осіб літнього віку та інших пацієнтів з ризиком розвитку гіпонатріємії.
Нейтропенія/агранулоцитоз. Випадки нейтропенії/агранулоцитозу, а також тромбоцитопенії та анемії відмічали рідко. Також повідомлялося про пригнічення функції кісткового мозку. З метою виявлення можливої лейкопенії рекомендується контролювати кількість лейкоцитів у плазмі крові. Частіше контроль бажано проводити на початку лікування та пацієнтам з порушеною функцією нирок, супутнім колагенозом (наприклад системним червоним вовчаком або склеродермією) або тим, хто приймає інші лікарські засоби, що можуть спричинити зміни картини крові (див. ВЗАЄМОДІЯ З ІНШИМИ ЛІКАРСЬКИМИ ЗАСОБАМИ та ПОБІЧНА ДІЯ).
Етнічні відмінності. Інгібітори АПФ частіше спричиняють ангіоневротичний набряк у пацієнтів негроїдної раси, ніж у представників європеоїдної раси. Як і інші інгібітори АПФ, раміприл може виявитися менш ефективним для зниження рівня АТ у пацієнтів негроїдної раси. Це може бути зумовлено тим, що у пацієнтів негроїдної раси з АГ частіше відмічають АГ з низькою активністю реніну.
Кашель. При застосуванні інгібіторів АПФ повідомлялося про виникнення кашлю. Характерним є те, що кашель непродуктивний, тривалий і зникає після припинення терапії. При диференціальній діагностиці кашлю слід пам’ятати про можливість виникнення кашлю внаслідок застосування інгібіторів АПФ.
Застосування у період вагітності або годування груддю. Вагітність. Препарат протипоказано застосовувати у вагітних або жінок, які планують завагітніти. Якщо вагітність встановлена під час терапії, прийом препарату слід негайно припинити і, якщо необхідно, замінити іншим лікарським засобом, дозволеним до застосування у вагітних (див. ПРОТИПОКАЗАННЯ).
Період годування груддю. Через брак інформації щодо застосування раміприлу в період годування груддю не рекомендується призначати цей препарат жінкам, які годують груддю; бажано надавати перевагу іншим лікарським засобам, застосування яких у цей період є більш безпечним, особливо при грудному вигодовуванні новонароджених або недоношених немовлят.
Здатність впливати на швидкість реакції при керуванні транспортними засобами або іншими механізмами. Деякі побічні ефекти (наприклад симптоми зниження АТ, такі як запаморочення) можуть порушувати здатність пацієнта до концентрації уваги й знижувати швидкість його реакції, що є ризикованим у ситуаціях, коли ці якості мають особливо велике значення (наприклад при керуванні транспортними засобами або іншими механізмами).
Це, зазвичай, можливо на початку лікування або при переході з терапії іншими препаратами на лікування раміприлом. Після прийому першої дози або подальшого підвищення дози не бажано керувати транспортним засобом або працювати з іншими механізмами протягом кількох годин.

дані клінічних досліджень продемонстрували, що подвійна блокада РААС шляхом комбінованого застосування інгібіторів АПФ, антагоністів рецепторів ангіотензину II або аліскірену асоціюється з підвищеною частотою виникнення таких небажаних явищ, як артеріальна гіпотензія, гіперкаліємія та погіршення функції нирок (у тому числі ГНН), порівняно із застосуванням лише одного засобу, що впливає на РААС (див. ПРОТИПОКАЗАННЯ, ОСОБЛИВОСТІ ЗАСТОСУВАННЯ та Фармакодинаміка).
Протипоказані комбінації. Одночасне застосування інгібіторів АПФ зі сакубітрилом/валсартаном протипоказане через підвищений ризик розвитку ангіоневротичного набряку (див. ПРОТИПОКАЗАННЯ та ОСОБЛИВОСТІ ЗАСТОСУВАННЯ). Лікування раміприлом слід починати лише через 36 год після прийому останньої дози сакубітрилу/валсартану. Лікування сакубітрилом/валсартаном слід починати лише через 36 год після прийому останньої дози раміприлу.
Методи екстракорпоральної терапії, у результаті яких відбувається контакт крові з негативно зарядженими поверхнями, такі як діаліз або гемофільтрація із застосуванням певних мембран з високою інтенсивністю потоку (наприклад мембрани з поліакрилонітрилу) та аферез ЛПНЩ із застосуванням декстрану сульфату — з огляду на підвищений ризик розвитку тяжких анафілактоїдних реакцій (див. ПРОТИПОКАЗАННЯ). Якщо таке лікування необхідне, слід розглянути питання щодо використання діалізних мембран іншого типу або антигіпертензивних засобів іншого класу.
Комбінації, що потребують запобіжних заходів
Солі калію, гепарин, калійзберігаючі діуретики та інші активні речовини, що підвищують рівень калію у плазмі крові (включаючи антагоністи ангіотензину II, триметоприм та його фіксовані комбінації із сульфаметоксазолом, такролімус, циклоспорин): може виникнути гіперкаліємія, тому необхідний ретельний моніторинг рівня калію у плазмі крові.
Антигіпертензивні препарати (наприклад діуретики) та інші засоби, що здатні знижувати АТ (наприклад нітрати, трициклічні антидепресанти, анестетики, етанол, баклофен, альфузозин, доксазозин, празозин, тамсулозин, теразозин). Слід очікувати підвищення ризику виникнення артеріальної гіпотензії (див. ОСОБЛИВОСТІ ЗАСТОСУВАННЯ щодо діуретиків).
Вазопресорні симпатоміметики та інші речовини (наприклад ізопротеренол, добутамін, допамін, епінефрин), що можуть знизити антигіпертензивний ефект препарату Рамі Сандоз: рекомендується ретельно контролювати АТ.
Алопуринол, імуносупресанти, кортикостероїди, прокаїнамід, цитостатики та інші речовини, що можуть спричиняти зміни картини крові: підвищена імовірність виникнення гематологічних реакцій (див. ОСОБЛИВОСТІ ЗАСТОСУВАННЯ).
Солі літію: інгібітори АПФ можуть зменити екскрецію літію, що може призвести до підвищення токсичності літію. Необхідно ретельно контролювати рівень літію.
Протидіабетичні засоби, включаючи інсулін: можливі гіпоглікемічні реакції. Рекомендується ретельно контролювати рівень глюкози у плазмі крові.
НПЗП та ацетилсаліцилова кислота: очікується зниження антигіпертензивного ефекту препарату Рамі Сандоз. Крім того, одночасне застосування інгібіторів АПФ і НПЗП може супроводжуватися підвищеним ризиком погіршення функції нирок та підвищенням рівня калію у плазмі крові.
Сіль. При надмірному споживанні солі можливе послаблення гіпотензивного ефекту препарату.
Специфічна гіпосенсибілізація. Внаслідок інгібування АПФ зростає імовірність виникнення і тяжкість анафілактичних та анафілактоїдних реакцій на отруту комах. Вважається, що такий ефект можливий і щодо інших алергенів.
Інгібітори мішені рапаміцину у тварин (mTOR) або вілдагліптин: можливе підвищення ризику розвитку ангіоневротичного набряку у пацієнтів, які одночасно отримують такі засоби, як інгібітори mTOR (наприклад темсиролімус, еверолімус, сиролімус) або вілдагліптин. Розпочинати таку терапію слід з обережністю (див. ОСОБЛИВОСТІ ЗАСТОСУВАННЯ).
Рацекадотрил. Повідомлялося про потенційне зростання ризику розвитку ангіоневротичного набряку при одночасному застосуванні інгібіторів АПФ та інгібітора нейтральної ендопептидази, наприклад рацекадотрилу (див. ОСОБЛИВОСТІ ЗАСТОСУВАННЯ).
Сакубітрил/валсартан. Одночасне застосування інгібіторів АПФ із сакубитрілом/валсартаном протипоказане через підвищений ризик розвитку ангіоневротичного набряку.

симптоми передозування інгібіторами АПФ можуть включати надмірну периферичну вазодилатацію (з вираженою артеріальною гіпотензією, шоком), брадикардію, порушення електролітного балансу, ниркову недостатність. Стан пацієнта слід ретельно контролювати. Призначати симптоматичне та підтримувальне лікування. Запропоновані заходи включають первинну детоксикацію (промивання шлунка, призначення сорбентів) і засоби для відновлення гемодинамічної стабільності, включаючи призначення α₁-адренергічних агоністів або ангіотензину II (ангіотензинаміду). Раміприлат, активний метаболіт раміприлу, погано виводиться із системного кровотоку шляхом гемодіалізу.

при температурі не вище 25 °С в оригінальній упаковці.
Зберігати в недоступному для дітей місці.