Омепразол (Omeprazole)
Омепразол - 20 мг
фармакодинаміка. Омепразол — противиразковий антисекреторний препарат. Він легко проникає у парієтальні клітини слизової оболонки шлунка, концентрується у них і активується при кислому значенні рН. Активний метаболіт — сульфенамід — пригнічує Н+, К+-АТФазу секреторної мембрани парієтальних клітин (протонний насос), припиняючи проходження іонів водню у порожнину шлунка, та блокує кінцеву стадію секреції соляної кислоти. Дозозалежно знижує рівень базальної та стимульованої секреції, загальний об’єм шлункової секреції і виділення пепсину. Ефективно пригнічує як нічне, так і денне продукування соляної кислоти.
Виявляє бактерицидний ефект на Helicobacter pylori. Ерадикація Helicobacter pylori при одночасному застосуванні омепразолу та антибіотиків дає змогу швидко купірувати симптоми захворювання, досягти високого ступеня загоювання ураженої слизової оболонки та стійкої тривалої ремісії, знижує імовірність розвитку кровотечі з травного тракту.
При рефлюксному виразковому езофагіті нормалізація кислотної експозиції у стравоході та підтримання внутрішньошлункового рН >4 протягом 24 год зі зменшенням руйнівних властивостей вмісту шлунка (гальмування переходу пепсиногену у пепсин) сприяє послабленню симптоматики і повному загоюванню ушкоджень стравоходу (рівень загоювання перевищує 90%). Високоефективний при лікуванні тяжких і ускладнених форм ерозивного та виразкового езофагіту, резистентних до Н2-блокаторів гістамінових рецепторів. Тривала підтримувальнча терапія запобігає рецидивам рефлюксного езофагіту і знижує ризик розвитку ускладнень.
Інші ефекти, пов’язані з гальмуванням кислот. Під час довготривалого лікування повідомлялося про частково підвищену частоту утворення шлункових залозистих кіст. Ці зміни є наслідком явно вираженого інгібування секреції соляної кислоти і мають доброякісний та зворотний характер.
Під час лікування антисекреторними лікарськими засобами рівень сироваткового гастрину підвищується у відповідь на зниження секреції кислоти. Також рівень хромограніну А підвищується через знижену кислотність шлунка. Підвищений рівень хромограніну А може завадити дослідженню нейроендокринних пухлин. Є дані, що прийом інгібіторів протонної помпи (ІПП) має бути припинений протягом 5 днів і 2 тиж до вимірів хромограніну А. Це означає, що рівні хромограніну А можуть бути підвищені після обробки ІПП, щоб повернутися до контрольного діапазону.
Фармакокінетика. Після застосування внутрішньо препарат швидко та в значній кількості всмоктується з травного тракту, однак біодоступність становить не більше 50–55% (ефект першого проходження через печінку). Зв’язування з білками плазми крові (альбумін та кислий α1-глікопротеїн) дуже високе — 95%.
Після одноразового застосування 20 мг омепразолу пригнічення шлункової секреції настає протягом першої години, досягає максимуму через 2 год та продовжується близько 24 год, прояви ефекту залежать від дози. Здатність парієтальних клітин продукувати соляну кислоту відновлюється протягом 3–5 днів після завершення терапії.
Препарат трансформується у печінці з утворенням принаймні 6 метаболітів, що характеризуються практичною відсутністю антисекреторної активності.
Екскретується в основному нирками у вигляді метаболітів (72–80%) та через кишечник (18–23%). T½ — 0,5–1 год (при нормальній функції печінки) або 3 год (при хронічних захворюваннях печінки).
У пацієнтів літнього віку можливе деяке підвищення біодоступності і зменшення швидкості виведення.
доброякісна виразка шлунка і виразка дванадцятипалої кишки, у тому числі пов’язана з прийомом НПЗП; ерадикація Helicobacter pylori (у складі комбінованої терапії з антибактеріальними засобами); гастроезофагеальна рефлюксна хвороба; профілактика аспірації кислотного вмісту шлунка; синдром Золлінгера — Еллісона; послаблення симптомів кислотозалежної диспепсії.
застосовують внутрішньо перед або під час прийому їжі, не розжовуючи та не пошкоджуючи капсулу, запиваючи невеликою кількістю рідини. Режим дозування залежить від виду та тяжкості захворювання і встановлюється лікарем індивідуально для кожного пацієнта.
Дорослі та діти віком від 12 років
Виразка шлунка та дванадцятипалої кишки: добова доза — 1 капсула. Зазвичай курс лікування виразки дванадцятипалої кишки становить 4 тиж, виразки шлунка — 8 тиж. У разі необхідності добову дозу можна підвищити до 2 капсул.
Лікування та профілактика виразки дванадцятипалої кишки та шлунка, а також гастродуоденальної ерозії та диспептичних симптомів, пов’язаних із застосуванням НПЗП: рекомендована добова доза становить 20 мг. Курс лікування — 4–8 тиж.
Для ерадикації H. pylori: омепразол призначають у добовій дозі 40 мг (по 20 мг 2 р/добу) у складі комплексної терапії за затвердженими міжнародними схемами:
— потрійна терапія при виразці дванадцятипалої кишки: протягом 1 тиж 2 р/добу: амоксицилін 1 г і кларитроміцин 500 мг; протягом 1 тиж 2 р/добу: кларитроміцин 250 мг і метронідазол 400 мг (або тинідазол 500 мг); протягом 1 тиж 3 р/добу: амоксицилін 500 мг і метронідазол 400 мг;
— подвійна терапія при виразці дванадцятипалої кишки: протягом 2 тиж 2 р/добу: амоксицилін 750 мг — 1 г; протягом 2 тиж 3 р/добу: кларитроміцин 500 мг;
— подвійна терапія при виразці шлунка: протягом 2 тиж 2 р/добу амоксицилін 750 мг — 1 г.
Гастроезофагеальна рефлюксна хвороба: добова доза — 1 капсула, курс лікування — 4–8 тиж. Хворим на рефлюкс-езофагіт, резистентний до лікування, призначають по 2 капсули щоденно протягом 8 тиж.
Профілактика аспірації кислотного вмісту шлунка: рекомендована доза омепразолу — 40 мг напередодні ввечері і 40 мг за 2–6 год перед наркозом.
Синдром Золлінгера — Еллісона: початкова доза омепразолу, яку застосовують одноразово вранці, становить 60 мг/добу; у разі необхідності добову дозу підвищують до 80–120 мг. Дозу слід підбирати індивідуально з урахуванням реакції організму. Якщо добова доза перевищує 80 мг, її необхідно розподілити на 2–3 прийоми.
Кислотозалежна диспепсія: добова доза становить 10–20 мг одноразово протягом 2–4 тиж. Якщо через 4 тиж симптоми не зникають або швидко з’являються знову, необхідно переглянути діагноз пацієнта. У разі необхідності застосування омепразолу у разовій дозі <20 мг застосовують препарат із меншим вмістом діючої речовини.
Корекція дози омепразолу для осіб літнього віку та пацієнтів із порушеннями функції нирок не потрібна.
Для хворих із порушеннями функції печінки максимальна добова доза омепразолу становить 20 мг.
Діти. У даній лікарській формі омепразол слід застосовувати у дітей віком від 5 років з масою тіла не менше 20 кг.
При рефлюкс-езофагіті курс лікування — 4–8 тиж;
при симптоматичному лікуванні печії і регургітації соляної кислоти при гастроезофагеальній рефлюксній хворобі — 2–4 тиж. Добова доза становить 20 мг, у разі необхідності добову дозу можна підвищити до 40 мг.
Якщо дитина не може проковтнути капсулу, її слід відкрити, а вміст змішати з невеликою кількістю яблучного соку або йогурту (приблизно в 10 мл). Необхідно простежити, щоб дитина проковтнула цю суміш негайно після приготування.
Можливе застосування омепразолу у складі комплексної терапії для ерадикації H. pylori дітям віком від 5 років, проте цю терапію слід проводити з особливою обережністю під ретельним наглядом лікаря. Курс лікування — 7 днів, при необхідності курс лікування продовжувати до 14 днів.
Схема лікування:
— діти з масою тіла 30–40 кг: омепразол 20 мг, амоксицилін 750 мг, кларитроміцин 7,5 мг/кг маси тіла 2 р/добу протягом 7 днів;
— діти з масою тіла >40 кг: омепразол 20 мг, амоксицилін 1 г, кларитроміцин 500 мг 2 р/добу протягом 7 днів.
Діти. Препарат застосовують у дітей віком від 5 років за призначенням лікаря за показаннями рефлюкс-езофагіт і симптоматичне лікування печії та кислотної відрижки при гастроезофагеальній рефлюксній хворобі, та для лікування виразки дванадцятипалої кишки, зумовленої наявністю H. pylori, під контролем лікаря.
підвищена чутливість до омепразолу, заміщених бензімідазолів або будь-яких інших компонентів препарату. Омепразол, як і інші ІПП, не слід приймати разом із нелфінавіром та атазанавіром.
найчастішими побічними ефектами є головний біль, абдомінальний біль, запор, діарея, здуття живота та нудота/блювання.
Для оцінки побічних реакцій використовуються наступні критерії оцінки частоти: дуже часто (≥1/10), часто (≥1/100, <1/10), нечасто (≥1/1000, <1/100), рідко (≥1/10 000, <1/1000), дуже рідко (<1/10 000), частота невідома (неможливо оцінити за відсутністю даних).
З боку органа зору: рідко — нечіткість зору, порушення зору.
З боку органа слуху: нечасто — вертиго.
З боку дихальної системи: рідко — бронхоспазм.
З боку травного тракту: часто — абдомінальний біль, запор, діарея, метеоризм, нудота, блювання; рідко — сухість у роті, стоматит, шлунково-кишковий кандидоз, мікроскопічний коліт, біль у животі, поліпи фундальних залоз (доброякісні).
З боку гепатобіліарної системи: нечасто — підвищення активності печінкових ферментів; рідко — гепатит, що супроводжується або не супроводжується жовтяницею; дуже рідко — печінкова недостатність, енцефалопатія у хворих із відомими тяжкими порушеннями функції печінки.
З боку сечовидільної системи: рідко — інтерстиціальний нефрит.
З боку обміну речовин: рідко — гіпонатріємія; частота невідома — гіпомагніємія, гіпокальціємія, гіпокаліємія.
З боку нервової системи: часто — головний біль; нечасто — запаморочення, парестезії, порушення сну, відчуття слабкості, сонливість; рідко — порушення смаку.
З боку психіки: нечасто — безсоння; рідко — тривожність, незначна дезорієнтація, депресія; дуже рідко — агресія, галюцинації, збудження, сплутаність свідомості.
З боку крові та лімфатичної системи: рідко — тромбоцитопенія, лейкопенія; дуже рідко — агранулоцитоз, панцитопенія.
З боку імунної системи: рідко — реакції підвищеної чутливості, такі як лихоманка, ангіоневротичний набряк та анафілактична реакція/шок.
З боку шкіри та підшкірної клітковини: нечасто — дерматит, гіперемія, свербіж, висип, кропив’янка; рідко — алопеція, фоточутливість; дуже рідко — мультиформна еритема, синдром Стівенса — Джонсона, токсичний епідермальний некроліз.
З боку кістково-м’язової системи: рідко — артралгія, міалгія, перелом стегна, зап’ястка або хребта; дуже рідко — м’язова слабкість,
З боку репродуктивної системи: дуже рідко — імпотенція, гінекомастія.
Інші: нечасто — нездужання, периферичні набряки; рідко — підвищена пітливість.
Профіль побічних явищ, що виявлені у дітей, збігається із профілем у дорослих як при короткотривалій, так і при довготривалій терапії.
при виникненні у пацієнтів з виразкою шлунка або підозрою на виразку шлунка таких тривожних симптомів, як значне зменшення маси тіла, не зумовлене дієтою, часте блювання, дисфагія, блювання з домішками крові або мелена, слід виключити наявність злоякісного захворювання, оскільки прийом препарату може маскувати його симптоми і затримувати встановлення діагнозу.
Одночасний прийом атазанавіру з ІПП не рекомендується.
Омепразол, як і інші кислотоінгібуючі речовини, може знижувати рівень абсорбції вітаміну В12 (ціанокобаламіну) через гіпо- або ахлоргідрію. Це необхідно враховувати при лікуванні пацієнтів із дефіцитом вітаміну В12, із ризиком зниження засвоєння вітаміну В12 або з кахексією під час довготривалої терапії. В окремих випадках може бути доцільним проведення контролю рівня вітаміну В12 у плазмі крові.
Омепразол є інгібітором CYP 2C19. На початку або наприкінці лікування омепразолом слід враховувати потенційну можливість взаємодії із засобами, що метаболізуються CYP 2C19, наприклад із клопідогрелем.
Для лікування хронічних захворювань у дітей не слід застосовувати препарат довше, ніж рекомендовано.
Прийом ІПП може призводити до незначного підвищення ризику інфекційних захворювань травного тракту, спричинених такими збудниками, як Salmonella та Campylobacter.
Застосування ІПП, особливо у високих дозах та упродовж тривалого часу (>1 року), може незначно підвищувати ризик переломів стегна, зап’ястка та хребта, в основному у пацієнтів літнього віку або у разі інших виявлених факторів ризику. Дані досліджень припускають, що ІПП можуть підвищувати ризик переломів загалом на 10–40%. У деяких випадках це пов’язано з наявністю у пацієнта інших факторів ризику. Пацієнтів з ризиком остеопорозу слід забезпечувати належним лікуванням та адекватним вживанням вітаміну D і кальцію.
Під час довготривалої терапії, особливо у випадках, коли термін лікування перевищує 1 рік, пацієнтам слід перебувати під регулярним медичним наглядом та проводити лабораторне визначення вмісту магнію і кальцію у сироватці крові.
У хворих, які приймають ІПП, включаючи омепразол, упродовж щонайменше 3 міс може виникнути суттєва гіпомагніємія (у більшості випадків гіпомагніємії хворі застосовували препарат близько 1 року).
Після відміни препарату рівень сироваткового магнію повертався до норми. Для клінічної картини гіпомагніємії характерне підвищення нервово-м’язової збудливості, яка проявляється спазмом м’язів кистей і стоп, руховим збудженням; тахікардією, аритмією серця, підвищенням АТ, дистрофічними розладами у вигляді трофічних ерозій і виразок шкіри. Критерій встановлення діагнозу гіпомагніємії — зниження концентрації магнію у сироватці крові менше 1 мЕкв/л. Крім того, були виявлені випадки, коли гіпомагніємія призводила до розвитку гіпокальціємії, зумовленої пригніченням секреції паратгормону в умовах низького вмісту магнію в організмі. У деяких пацієнтів відмічали тяжкий перебіг гіпокальціємії і гіпомагніємії, що супроводжувався розвитком судомного синдрому, порушенням ритму серця, тетанії, психічними порушеннями і тяжким блюванням, що призводить до погіршення електролітного балансу.
Під час лікування антисекреторними препаратами концентрація гастрину у плазмі крові підвищується у результаті зниження секреції соляної кислоти. Внаслідок зниження секреції соляної кислоти зростає рівень хромограніну А. Підвищення концентрації хромограніну А може впливати на результати досліджень для виявлення нейроендокринних пухлин. Для запобігання такому впливу необхідно припинити прийом ІПП за 5 днів до проведення визначення рівня хромограніну А. Якщо рівні хромограніну А та гастрину не повернулися до референтних значень після початкових вимірів, вимірювання слід повторити через 14 днів після відміни лікування ІПП.
У разі непереносимості деяких цукрів слід проконсультуватися з лікарем, перш ніж розпочати лікування цим препаратом.
Застосування у період вагітності або годування грудьми. Результати епідеміологічних досліджень (більше 1000 вагітних, пологи яких пройшли успішно) не виявили негативної дії омепразолу на вагітність та/або на здоров’я плода/новонародженої дитини. Препарат можна застосовувати у період вагітності тільки тоді, коли, на думку лікаря, очікувана користь для матері перевищує можливий ризик для плода.
Омепразол екскретується в незначній кількості у грудне молоко, але його вплив на дитину невідомий. Тому слід припинити годування грудьми на період застосування лікарського засобу.
Здатність впливати на швидкість реакції при керуванні транспортними засобами або іншими механізмами. Вплив препарату на здатність керувати транспортними засобами або працювати з іншими механізмами малоймовірний, але слід враховувати можливість виникнення таких побічних реакцій, як запаморочення та порушення зору.
вплив омепразолу на фармакокінетику інших лікарських засобів
Лікарські засоби, всмоктування яких залежить від рН шлунка. Пригнічення шлункової секреції під час лікування омепразолом та іншими лікарськими засобами з групи ІПП може знижувати або підвищувати абсорбцію лікарських засобів, всмоктування яких залежить від рН шлунка. Як і у випадку з іншими лікарськими засобами, що знижують внутрішньошлункову кислотність, абсорбція таких лікарських засобів як кетоконазол, ітраконазол, а також ерлотиніб може зменшуватися, тоді як всмоктування таких лікарських засобів, як дигоксин, може підвищуватися під час лікування омепразолом. Одночасне застосування омепразолу (20 мг/добу) та дигоксину у здорових добровольців підвищувало біодоступність дигоксину на 10% (у 2 із 10 досліджуваних осіб — до 30%).
Нелфінавір, атазанавір. Плазмові рівні нелфінавіру та атазанавіру знижуються при одночасному застосуванні з омепразолом.
Одночасне застосування омепразолу і нелфінавіру протипоказане. Одночасне застосування омепразолу (40 мг 1 р/добу) знижувало середню експозицію нелфінавіру приблизно на 40%, а середня експозиція фармакологічно активного метаболіту М8 знижувалася приблизно на 75–90%. Взаємодія також може бути зумовлена пригніченням активності CYP 2C19.
Одночасне застосування омепразолу з атазанавіром не рекомендується. Одночасне застосування омепразолу (40 мг 1 р/добу) та атазанавіру у дозі 300 мг/ритонавіру у дозі 100 мг у здорових добровольців призводило до зниження на 75% експозиції атазанавіру. Підвищення дози атазанавіру до 400 мг не компенсувало впливу омепразолу на експозицію атазанавіру. Одночасне застосування омепразолу (20 мг 1 р/добу) з атазанавіром у дозі 400 мг/ритонавіром у дозі 100 мг у здорових добровольців призводило до зниження приблизно на 30% експозиції атазанавіру порівняно з атазанавіром у дозі 300 мг/ритонавіром у дозі 100 мг 1 р/добу.
Дигоксин. Одночасне лікування омепразолом (20 мг/добу) та дигоксином у здорових добровольців підвищувало біодоступність дигоксину на 10%. Рідко реєструвалися випадки токсичності, спричиненої застосуванням дигоксину. Проте слід дотримуватися обережності при призначенні високих доз омепразолу пацієнтам літнього віку. Необхідно посилити терапевтичний лікарський моніторинг дигоксину.
Клопідогрель. У процесі проведення перехресного клінічного дослідження клопідогрель (навантажувальна доза — 300 мг, далі — 75 мг/добу) у вигляді монотерапії та з омепразолом (80 мг одночасно з клопідогрелем) застосовували протягом 5 днів. При одночасному застосуванні клопідогрелю та омепразолу експозиція активного метаболіту клопідогрелю знижувалася на 46% (день 1-й) і на 42% (день 5-й). Середнє пригнічення агрегації тромбоцитів знижувалося на 47% (через 24 год) і на 30% (день 5-й), коли клопідогрель та омепразол застосовували разом. У процесі проведення іншого дослідження було показано, що прийом клопідогрелю та омепразолу у різний час не перешкоджав їх взаємодії, що, імовірно, спричинено інгібуючим ефектом омепразолу на CYP 2C19. Суперечливі дані щодо клінічних проявів цієї фармакокінетичної/фармакодинамічної взаємодії з точки зору основних серцево-судинних захворювань були зареєстровані у процесі проведення обсерваційних і клінічних досліджень.
Інші лікарські засоби. Всмоктування посаконазолу, ерлотинібу, кетоконазолу та ітраконазолу значно зменшується, отже, клінічна ефективність може послаблюватися. Слід уникати одночасного застосування лікарського засобу з посаконазолом та ерлотинібом.
Лікарські засоби, що метаболізуються за участю CYP 2C19. Омепразол є помірним інгібітором CYP 2C19, основного ферменту, що метаболізує омепразол. Таким чином, метаболізм поєднаних лікарських засобів, що також метаболізуються за участю CYP 2C19, може зменшуватися, а системна експозиція цих засобів — збільшуватися. Прикладом таких лікарських засобів є R-варфарин та інші антагоністи вітаміну К, цилостазол, діазепам і фенітоїн.
У здорових добровольців відзначалася фармакокінетична/фармакодинамічна взаємодія між клопідогрелем (навантажувальна доза — 300 мг/добова підтримувальна доза — 75 мг) та омепразолом (80 мг/добу перорально, тобто доза, яка в 4 рази перевищує стандартну добову дозу), яка призводила до зменшення експозиції активного метаболіту клопідогрелю в середньому на 46% та зменшення вираженості максимальної інгібуючої дії (АДФ-індукованої) агрегації тромбоцитів у середньому на 16%. Клінічна значущість цієї взаємодії залишається невідомою. Як запобіжний захід необхідно уникати одночасного застосування омепразолу і клопідогрелю.
Цилостазол. У здорових добровольців введення омепразолу у дозі 40 мг підвищувало Cmax та AUC цилостазолу на 18 та 26% відповідно, а одного з його активних метаболітів — на 29 та 69% відповідно.
Фенітоїн. Моніторинг концентрації фенітоїну у плазмі крові рекомендується проводити протягом перших 2 тиж після початку лікування омепразолом та у випадку, якщо була проведена корекція дози фенітоїну; моніторинг та подальшу корекцію дози лікарського засобу необхідно проводити після закінчення лікування омепразолом.
Невідомий механізм
Саквінавір. Одночасне застосування омепразолу із саквінавіром/ритонавіром призводило до підвищення рівня саквінавіру у плазмі крові приблизно до 70%, що асоціювалося з належною переносимістю у ВІЛ-інфікованих пацієнтів.
Такролімус. При одночасному застосуванні омепразолу повідомлялося про підвищення рівня такролімусу в сироватці крові. Слід проводити посилений моніторинг концентрації такролімусу, а також функції нирок (кліренс креатиніну), і при необхідності відкоригувати дозу такролімусу.
Зафіксовано підвищення рівня метотрексату у деяких пацієнтів при одночасному прийомі його з ІПП. У разі необхідності застосування метотрексату у високих дозах слід розглянути питання про тимчасову відміну омепразолу.
Вплив інших лікарських засобів на фармакокінетику омепразолу
Інгібітори CYP 2C19 та/або CYP 3A4. Оскільки омепразол метаболізується за допомогою ферментів CYP 2C19 та CYP 3A4, лікарські засоби, що, як відомо, пригнічують активність CYP 2C19 або CYP 3A4, або обох ферментів (наприклад кларитроміцин та вориконазол), можуть призводити до зростання рівня омепразолу в сироватці крові у результаті уповільнення швидкості його метаболізму. Одночасне застосування вориконазолу призводило до більш ніж дворазового зростання експозиції омепразолу. Оскільки високі дози омепразолу переносилися добре, корекція дози омепразолу зазвичай не потрібна. Однак слід розглянути питання про корекцію дози для пацієнтів з тяжкою печінковою недостатністю та у випадку, якщо показане тривале лікування.
Омепразол частково метаболізується також CYP 3A4, але не пригнічує цей фермент. Таким чином, омепразол не впливає на метаболізм лікарських засобів, що метаболізуються CYP 3A4, таких як циклоспорин, лідокаїн, хінідин, естрадіол, еритроміцин та будесонід.
Індуктори CYP 2C19 та/або CYP 3A4. Лікарські засоби що, як відомо, індукують активність CYP 2C19 або CYP 3A4, або обох ферментів (наприклад рифампіцин та звіробій), можуть призводити до зниження рівня омепразолу в сироватці крові у результаті прискорення швидкості його метаболізму.
відомі дуже обмежені дані щодо ефектів передозування омепразолу у людини. У літературі були описані дозування до 560 мг омепразолу та одержані окремі повідомлення про досягнення разової пероральної дози у 2400 мг омепразолу (у 120 разів вище звичайної рекомендованої клінічної дози). Повідомлялося про нудоту, блювання, запаморочення, абдомінальний біль, діарею та головний біль. Також у деяких випадках повідомлялося про апатію, депресію і сплутаність свідомості.
Описані симптоми мають швидкоплинний характер. Швидкість виведення не змінюється (кінетика першого порядку) з підвищенням дози.
Лікування. Специфічного антидоту немає. Погано виводиться за допомогою діалізу. Показані промивання шлунка, симптоматична та підтримувальна терапія.
при температурі не вище 25 °С.