БЛЕОНКО ліофілізат для р-ну для ін’єкцій

ІНСТРУКЦІЯ для медичного застосування препарату

Затверджено МОЗ Украiни від 2014-07-10 р. № 483. Р.п. № UA/0890/01/01

Склад

діюча речовина: блеоміцин

1 флакон містить блеоміцину сульфату еквівалентно блеоміцину 15 МО.

Лікарська форма

Ліофілізат для розчину для ін’єкцій.

Основні фізико-хімічні властивості: порошок білого кольору.

Фармакотерапевтична група

Антинеопластичні засоби. Протипухлинні антибіотики та споріднені препарати. Інші протипухлинні антибіотики. Блеоміцин. Код АТХ L01D С01.

Фармакологічні властивості

Фармакодинаміка.

Протипухлинна активність. Блеоміцин є основним водорозчинним глікопептидом з цитотоксичною активністю. Вважається, що механізм дії блеоміцину полягає в однократному розщепленні ДНК, що призводить до пригнічення поділу клітин, росту та синтезу ДНК у пухлинних клітинах.

Крім антибактеріальних і протипухлинних властивостей, блеоміцин загалом не має біологічної активності. При внутрішньовенному введенні може мати ефект, подібний до гістамінового, на артеріальний тиск і може викликати підвищення температури тіла.

Фармакокінетика.

Блеоміцин вводиться парентерально. Після введення внутрішньовенної (в/в) болюсної дози 15 x 10³ МО/м² поверхні тіла досягаються максимальні концентрації від 1 до 10 МО у плазмі крові. Після внутрішньом’язової (в/м) ін’єкції у дозі 15 x 10³ МО повідомлялося про максимальні концентрації у приблизно 1 МО/мл. Максимальна плазмова концентрація досягається через 30 хвилин після в/м ін’єкції. При постійній інфузії блеоміцину у дозі 30 x 10³ МО щоденно протягом 4–5 днів середня рівноважна концентрація у плазмі крові становила 100-300 мілі МО/мл. Після в/в ін’єкцій блеоміцину у дозі 15 x 10³ МО/м² поверхні тіла площа під кривою плазмової концентрації у середньому становила 300 мілі МО/мл·хв·мл^-1.

Блеоміцин зв’язується з білками плазми крові тільки незначною мірою. Блеоміцин швидко розподіляється по тканинах організму з найвищими концентраціями у шкірі, легенях, черевній порожнині і лімфі. Низькі концентрації спостерігаються у кістковому мозку. Блеоміцин не можна виявити у цереброспінальній рідині після внутрішньовенної ін’єкції. Блеоміцин, очевидно, проникає через плацентарний бар’єр.

Механізм біотрансформації ще повністю невідомий. Інактивація відбувається під час ферментативного розщеплення з участю блеоміцингідролази головним чином у плазмі крові, печінці та інших органах, і значно меншою мірою — у шкірі та легенях. Після введення блеоміцину у вигляді в/в болюсної ін’єкції у дозі 15 x 10³ МО/м² поверхні тіла початковий і кінцевий періоди напіввиведення становили 0,5 та 4 години відповідно. Після постійної внутрішньовенної інфузії у дозі 30 x 10³ МО щоденно протягом 4–5 днів блеоміцин зникає з плазми, маючи початковий і кінцевий періоди напіввиведення 1,3 та 9 годин відповідно. Приблизно 2/3 введеного препарату виводиться у незмінному вигляді з сечею, можливо, завдяки клубочковій фільтрації. Приблизно 50% виявляється у сечі через 24 години після в/в і в/м ін’єкції. Відповідно, на швидкість виведення значно впливає функція нирок, концентрації у плазмі крові значно підвищуються, якщо звичайні дози вживають пацієнти з порушенням функції нирок, у цьому випадку лише до 20% виводиться через 24 години. Відповідно до спостережень, важко вивести блеоміцин з організму за допомогою діалізу.

Клінічні характеристики

Показання

Хвороба Ходжкіна; неходжкінська лімфома; рак шкіри; карцинома голови та шиї; рак шийки матки; злоякісні пухлини яєчка; рак статевого члена та прямої кишки; плевральний та перитонеальний випіт, спричинений злоякісним інфільтратом.

Протипоказання

Абсолютні.

Підвищена чутливість до блеоміцину. Порушення функції легень або дифузний фіброз легеневої тканини на рентгенограмі грудної клітин, гострі інфекції легень; гостра ниркова недостатність, анурія або олігурія; уремія; серцева недостатність.

Відносні.

Ниркова недостатність; серцеві захворювання з ризиком розвитку серцевої недостатності; захворювання легень з вираженим порушенням дихання за рестрективним типом; тривала променева терапія грудної клітки; особи віком від 70 років; наявність герпесу zoster.

Взаємодія з іншими лікарськими засобами та інші види взаємодій.

Блеоміцин може впливати на клітинну абсорбцію метотрексату.

Блеоміцин виводиться переважно нирками, тому застосування його з нефротоксичними препаратами може впливати на нирковий кліренс. При одночасному застосуванні з цисплатином можливе уповільнення кліренсу блеоміцину з наступною олігурією і підвищення його токсичної дії.

Попереднє або супутнє опромінення грудної клітки може підвищувати ризик легеневої токсичності блеоміцину.

Унаслідок сенсибілізації легеневої тканини під дією блеоміцину існує збільшений ризик легеневої токсичності при введенні кисню під час анестезії. При виникненні легеневої токсичності при високих концентраціях кисню рекомендується зменшити парціальний тиск кисню. У випадку, коли легенева токсичність може трапитись при низьких концентраціях, які зазвичай вважалися безпечними, як запобіжний захід рекомендується протягом операції та у післяопераційний період підримувати фракцію кисню (FiO₂) у концентрації, схожій до повітря у кімнаті (25%), та ретельно спостерігати за відновленням об’єму втраченої рідини.

Особливості застосування

Лікування блеоміцином має контролювати лікар з досвідом проведення протиракової хіміотерапії.

У ході лікування блеоміцином рекомендується спостереження за результатами легеневого огляду, рентгенографії грудної клітини, парціального тиску кисню в артеріальній крові (pAO₂) і здатності легень до дифузії CO (DLCO). Контроль легеневої токсичності та рентгенографію грудної клітки слід проводити кожні 1–2 тижні. Не слід проводити тестування дихальної функції із застосуванням 100% кисню, як альтернатива — потрібно використовувати 21% кисень. Рекомендується продовжувати спостереження протягом 2 місяців після завершення лікування. Для пацієнтів із супутнім захворюванням легень та пацієнтів літнього віку (віком від 60 років) доцільним є спостереження (pAO₂) з тижневим інтервалом. У випадку зменшення більш ніж на 10 мм рт. ст протягом 2 тижнів поспіль лікування блеоміцином повинно бути припинено негайно і необхідно розпочати лікування кортикостероїдами. Таких же заходів необхідно вживати у випадку значущого зменшення здатності легень до дифузії DLCO. Підставою для переривання лікування та подальшого обстеження є також поява хрипів, непродуктивного кашлю і гарячки, що тривають більш ніж 24 годин після введення блеоміцину або не мають очевидного зв’язку з введенням препарату як прямий побічний ефект, тобто у межах 4–5 годин.

З урахуванням легеневої токсичності необхідно зменшити дози блеоміцину для пацієнтів віком від 60 років і пацієнтів зі скомпрометованою нирковою функцією (див. вище — розділ «Cпосіб застосування і дози»).

Ризик легеневої токсичності збільшується також у випадку швидкого підвищення рівня у плазмі крові. Таким чином, завжди безпечнішим є повільне введення блеоміцину у вигляді безперервної інфузії, ніж у вигляді великого внутрішньовенного болюсу. Менш ризикованим є також внутрішньом’язове введення.

У випадку різних шляхів введення блеоміцину (наприклад, внутрішньовенно і внутрішньоартеріально) всі дози обчислюють в 1 кумулятивну дозу, яка служить основою для оцінки ризику легеневої токсичності.

У випадку попереднього введення пепломіцину його дозу включають до 1 кумулятивної дози з блеоміцином унаслідок адитивної дії на паренхіму легень. Максимальна кумулятивна доза не буде змінюватися.

Унаслідок потенційної тератогенної дії блеоміцину необхідно дотримуватися належних заходів контрацепції протягом курсу лікування і 3 місяців після закінчення лікування.

У випадку внутрішньом’язового введення не можна повторювати введення в одному і тому ж місці. У випадку утворення болісних підшкірних затвердінь після внутрішньом’язового введення подальшого введення у тій же точці необхідно уникати. Оскільки внутрішньом’язове введення блеоміцину є болісним, препарат може бути змішаний з 1,5–2 мл 1% розчину тримекаїну.

Екстравазація блеоміцину не вимагає вживання спеціальних заходів.

Після інтраплеврального введення блеоміцину необхідно часто змінювати положення пацієнта, щоб забезпечити гомогенний розподіл блеоміцину.

Застосування у період вагітності або годування груддю.

Застосування блеоміцину у період вагітності протипоказано, оскільки його безпека не встановлена. Під час лікування блеоміцином годування груддю слід припинити.

Здатність впливати на швидкість реакції при керуванні автотранспортом або іншими механізмами.

Слід утримуватися від керування автотранспортом та роботи з іншими механізмами.

Спосіб застосування та дози

Блеоміцин вводиться внутрішньовенно, внутрішньом’язово або внутрішньоплеврально.

Звичайна внутрішньовенна або внутрішньом’язова доза становить 10–20 ОД/м² 1 раз або двічі на тиждень. Максимальна добова доза — 20 ОД/м². Рекомендується, щоб сумарна кумулятивна доза не перевищувала 400 ОД (225 МО/м²).

Для проведення внутрішньом’язової ін’єкції вміст флакона з Блеонко необхідно розчинити у 1-5 мл 0,9% розчину натрію хлориду або води для ін’єкцій. Повторна ін’єкція у те ж саме місце може викликати місцеві реакції, тому рекомендується змінювати місце введення.

При внутрішньовенній ін’єкції вміст флакона з Блеонко необхідно розчинити у 5–20 мл 0,9% розчину натрію хлориду і повільно вводити протягом 5–10 хвилин. Для внутрішньоплеврального введення блеоміцин у дозі 60 ОД/м² необхідно розчинити у 50–100 мл 0,9% розчину натрію хлориду і вводити через дренажну голку або канюлю. У разі лікування лімфоми рекомендується розпочинати терапію з дози 2 ОД/м² протягом перших двох тижнів. Якщо не буде виявлено анафілактоїдних реакцій, лікування можна продовжити звичайними дозами 10–20 ОД/м² 1 раз або двічі на тиждень.

Для пацієнтів літнього віку загальна курсова доза не повинна перевищувати 300 ОД.

При нирковій недостатності дозу необхідно коригувати залежно від серологічної концентрації серотоніну. При проведенні променевої терапії доза Блеонко повинна бути зменшена, оскільки опромінені тканини чутливіші до препарату. У разі застосування блеоміцину з іншими антинеопластичними препаратами може з’являтися легенева токсичність при низьких дозах.

Діти.

Ефективність та безпека застосування блеоміцину у педіатричній практиці не встановлена, тому препарат не слід застосовувати пацієнтам цієї вікової категорії.

Передозування

Гостра реакція на передозування проявляється артеріальною гіпотензією, тахікардією, гарячкою та загальними ознаками шоку. Специфічного антидоту немає. Тому при перевищенні дози препарату лікування має бути симптоматичним. У випадках ускладнень з боку дихальної системи рекомендовано застосовувати кортикостероїди та антибіотики широкого спектра дії.

Побічні реакції

З боку серцево-судинної системи та крові: інфаркт міокарда, синдром Рейно, інсульти, кровотечі; флебіти та тромбози (при перевищенні швидкості внутрішньовенного введення); цереброваскулярні порушення, включаючи церебральні артеріїти; ангіалгії; лейкопенія, тромботична мікроангіопатія.

Ураження легенів: пневмоніт, плеврит із больовим синдромом. Для запобігання інтерстиціальній пневмонії, пневмофіброзу потрібен ретельний контроль за станом хворого. При погіршенні показників градієнта парціального тиску кисню в альвеолярному повітрі та артеріальній крові (A-aDo2), парціального тиску кисню в артеріальній крові (РаО₂) і здатності до дифузії оксиду вуглецю (DLcо), аномалій на рентгенограмі грудної клітини, а також при виникненні кашлю, утрудненого дихання, хрипів та інших симптомів порушення функції легенів слід негайно припинити введення і провести лікування глюкокортикоїдами та антибіотиками.

Шок: рідше можливий шок. Оскільки шок може спостерігатися у хворих на злоякісну лімфому, при першому або другому введенні препарату слід призначати його спочатку (для першого і другого введення) у дозі не більше 5 мг, потім, переконавшись у відсутності гострої реакції, збільшувати дози до нормального рівня.

Реакції підвищеної чутливості до препарату: висипання, кропив’янка з підвищеною температурою. У цьому випадку лікування слід припинити.

Гіпертермічна реакція: температура може підвищуватися через 4–5 годин або пізніше після початку введення. Оскільки відзначається дозозалежна кореляція між підвищеною температурою і разовими дозами, при сильно вираженій лихоманці рекомендується зменшити дозу препарату при скороченні інтервалу між введеннями, або ж при необхідності застосовувати антигістамінні або жарознижувальні засоби до і після введення препарату.

Ризик кровотеч: необхідно взяти до уваги, що швидка некротизація пухлини може викликати кровотечу.

Ураження шкіри та слизових оболонок: в окремих випадках можуть бути ущільнення шкіри, гіперпігментація, зміна форми і кольору нігтів та ін. патологічні зміни, подібні до склеродермії шкіри, Scratch dermatitis, випадання волосся, ангулярного стоматиту та ін. Подібні симптоми в багатьох випадках можуть виникнути до або після досягнення сумарної дози 150 мг. Почервоніння та утворення пухирців на шкірі, свербіж, стриї, гіперкератоз, гіперстезія дистальних (нігтьових) фаланг, почервоніння кінчиків пальців, кон’юнктивіт.

Диспептичний синдром.

В окремих випадках можуть спостерігатися анорексія, нудота, блювання, а рідко — діарея.

З боку сечостатевої системи: порушення функції нирок, у т.ч. сечовиділення (олігурія, болюче сечовипускання, полакіурія), вульвіт.

Гематотоксичність: лейкоцитопенія та інші зміни формули крові.

Нейротоксичність: слабкість, головний біль, запаморочення.

З боку імунної системи: алергічні та анафілактоїдні реакції. У пацієнтів з лімфомою при лікуванні блеоміцином спостерігалися реакції ідіосинкразії негайного типу або через кілька годин після введення, зазвичай після застосування першої або другої дози. Це такі реакції як гіпотензія, сплутаність свідомості, гарячка, озноб та хрипи. Лікування симптоматичне, включає в себе поповнення рідини, введення препаратів, що підвищують тиск, антигісамінних засобів та кортикостероїдів.

З боку гепатобіліарної системи: гепатотоксична дія (зміни показників функціональних проб печінки).

Місцеві реакції: багатократне внутрішньовенне введення препарату може призвести до ущільнення стінки вени у місці введення, а також до звуження просвіту вени. При виникненні таких ознак препарат вводять в інше місце або внутрішньом’язово.

Внутрішньом’язова ін’єкція може призвести до ущільнення тканин у місці введення.

Інші: можливе підсилення болю у місці пухлини, зменшення маси тіла, інфекційні захворювання (при тривалому застосуванні), інтраплевральне введення — локальний біль, артеріальна гіпотензія з летальним наслідком; постін’єкційні абсцеси.

Термін придатності.

2 роки.

Умови зберігання

Зберігати в оригінальній упаковці при температурі від 2 до 8 °С. Зберігати у недоступному для дітей місці

Несумісність. Блеоміцин не можна змішувати з розчинами есенціальних амінокислот, рибофлавіну, аскорбінової кислоти, дексаметазону, амінофіліну або фуросеміду.

5% розчин глюкози не можна використовувати як розчинник.

Упаковка

Ліофілізат у флаконі; по 1 флакону у картонній коробці.

Категорія відпуску

За рецептом.

Виробник

ВЕНУС РЕМЕДІС ЛІМІТЕД / VENUS REMEDIES LIMITED.

Місцезнаходження виробника та його адреса місця провадження діяльності

Хілл Топ Індустріал Естейт, Джармаджрі, ЕРІР Фейз-І (Екстн.), Батолі Калан, Бадді, округ Солан, Хімачал Прадеш 173205, Індія / Hill Top Industrial Estate, Jharmajri, EPIP Phase-I (Extn.), Bhatoli Kalan, Baddi, Distt. Solan, Himachal Pradesh 173205, India.