ЦЕРВАРИКС™ (CERVARIX™)

Склад і форма випуску

суспензія для ін'єкцій 1 доза шприц 0.5 мл, № 1Ціни в аптеках
Cклад:
доза вакцини 0,5 мл містить:
діючі речовини: 20 мкг вірусу папіломи людини тип 16 L1 протеїн; 20 мкг вірусу папіломи людини тип 18 L1 протеїн;
допоміжні речовини: 3-O-дезацил-4’-монофосфорил ліпід А, алюмінію гідроксид гідратований; натрію хлорид; натрію дигідрофосфат дигідрат; вода для ін’єкцій..
суспензія для ін'єкцій 1 доза флакон 0.5 мл, № 1Ціни в аптеках
№ UA/16310/01/01 від 20.09.2017
DC За рецептом

Характеристика

імунологічні та біологічні властивості.

Механізм дії

Доведено, що персистенція онкогенних типів вірусу папіломи людини (ВПЛ) є причиною практично всіх випадків цервікального раку шийки матки у всіх регіонах світу.

Церварикс — рекомбінантна вакцина, виготовлена з високоочищених неінфекційних вірусоподібних часток (ВПЧ) основного білка L1 оболонки ВПЛ 16- і 18-го типу. Вірусоподібні частки не містять вірусної ДНК, тому вони не можуть інфікувати клітини або бути причиною раку цієї локалізації. У дослідженнях на тваринах продемонстровано, що вірусоподібні частки основного білка L1 вакцини є відповідальними за розвиток гуморальної імунної відповіді та формування клітинної імунної пам’яті.

Церварикс містить ад’ювант AS04, який продемонстрував у клінічних дослідженнях здатність викликати вищий і тривалий рівень імунної відповіді порівняно з вакциною, що містить ті ж самі антигени з гідроксидом алюмінію (Al(OH)3) як ад’юванта.

Інвазивний рак шийки матки включає плоскоклітинну цервікальну карциному (84%) та аденокарциному (від 16% до 20% — у розвинутих країнах за даними програм масових обстежень).

ВПЛ-16 та -18 відповідають приблизно за 70% раку шийки матки та 70% пов’язаних з ВПЛ випадків інтраепітеліальної неоплазії вульви (VIN 2/3) та інтраепітеліальної неоплазії піхви (VaIN 2/3) високого ступеня в усіх регіонах світу. Інші онкогенні типи ВПЛ (ВПЛ-31, -33, -35, -39, -45, -51, -52, -56, -58, -59, -66, -68) також можуть викликати рак шийки матки. ВПЛ-16, -18, -45 та -31 – це 4 найбільш поширені типи, виявлені у плоскоклітинній цервікальній карциномі (приблизно 76%) та аденокарциномі (приблизно 91%).

Дані клінічних досліджень

Докази анамнестичної відповіді (імунної пам’яті)

Призначення бустерної дози в середньому через 6,8 року після першої вакцинації спричинило анамнестичну імунну відповідь на ВПЛ-16 та -18 (при визначенні методом ELISA та методом нейтралізації псевдовіріону) на 7-й день. Через 1 міс після ударної дози середній геометричний титр перевищував такий, що спостерігався через 1 міс після первинного курсу вакцинації.

Анамнестична відповідь була отримана також і на супутні типи ВПЛ-31 та -45 (методом ELISA).

Профілактична ефективність

Клінічна ефективність у жінок віком 15–25 років

Ефективність вакцини Церварикс була оцінена у двох контрольованих подвійних сліпих рандомізованих клінічних дослідженнях (HPV-001/007 та HPV-008) із залученням загалом 19 778 осіб жіночої статі віком 15–25 років.

Клінічні дослідження HPV-001/007 проводилися у Північній та Латинській Америці. У дослідженнях HPV-023 спостерігалися пацієнти з бразильської когорти досліджень 001/007. Критеріями включення у дослідження були відсутність ДНК онкогенних ВПЛ типів (ВПЛ-16, -18, -31, -33, -35, -39, -45, -51, -52, -56, -58, -59, -66 та -68) у досліджуваних зразках шийки матки, серонегативність стосовно антитіл до вірусів ВПЛ-16 та -18 і цитологічні показники в нормі. Такі характеристики були у представників популяції, не інфікованої онкогенними типами ВПЛ до вакцинації.

Клінічні дослідження HPV-008 проводилися у Північній Америці, Латинській Америці, Європі, Азіатсько-Тихоокеанському регіоні та Австралії. Отримані до вакцинації зразки тестувалися на наявність ДНК онкогенних ВПЛ (ВПЛ-16, -18, -31, -33, -35, -39, -45, -51, -52, -56, -58, -59, -66 та -68), проводився також серологічний тест на наявність антитіл до вірусів ВПЛ-16 та -18. Жінки проходили вакцинацію незалежно від основних цитологічних показників, ВПЛ- та ДНК-статусу. Такі характеристики були у представників популяції, що включала жінок із підтвердженим інфікуванням ВПЛ у минулому та/чи зараз.

Як і у будь-яких дослідженнях профілактичної ефективності, особи, первинно інфіковані ВПЛ певного типу, не залучалися до оцінки ефективності цього типу.

Цервікальна інтраепітеліальна неоплазія 2-го (CIN) та 3-го (CIN2+) ступеня використовувалася у дослідженнях як сурогатний маркер цервікального раку. Персистентна інфекція, що тривала не менше 6 міс, також вважалася сурогатним маркером цервікального раку. Хоча цервікальна інтраепітеліальна неоплазія 1-го (CIN) ступеня не є сурогатним маркером цервікального раку, це захворювання потребує медичного спостереження.

Eфективність вакцини проти ВПЛ-16/-18 у жінок, не інфікованих онкогенними ВПЛ-типами (дослідження HPV-001/007/023)

Результати ефективності для гістологічних кінцевих точок, пов’язані з ВПЛ-16 та/або ВПЛ-18 (ВПЛ-16/18), що спостерігалися у дослідженні HPV-001/007 (у загальній когорті, тобто у жінок, які отримали хоча б одну дозу вакцини), представлені в табл. 1.

Таблиця 1

Ефективність вакцини у запобіганні випадкам CIN2+ та CIN1+ асоційованих з ВПЛ-16 та -18.

Кінцева точка ВПЛ 16/18 Церварикс N=481 Контроль (сіль алюмінію) N=470 Ефективність, % (95% ДІ)
  Кількість випадків
CIN2+1 0 9 100 (51,3–100,0)
CIN1+2 0 15 100 (73,4–100,0)

1Цервікальна інтраепітеліальна неоплазія 2-го рівня та вище.

2Цервікальна інтраепітеліальна неоплазія 1-го рівня та вище.

Тут і далі: ДІ — довірчий інтервал.

Ефективність проти цитологічних відхилень, спричинених ВПЛ-16/-18, становила 96,7% (95% ДІ 87,3–99,6). Ефективність проти персистентної інфекції ВПЛ-16-/-18-інфекції становила 98,2% (95% ДІ 89,5–100) та 96,9% (95% ДІ 81,4–99,9) для 6- та 12-місячного визначення відповідно.

У дослідженні HPV-023 учасників (N=437) спостерігали протягом 9,4 року (приблизно 113 міс) після першої дози. У вакцинованій групі нових випадків інфекції або гістопатологічних захворювань, асоційованих із ВПЛ-16/-18, не було. У групі плацебо було 4 випадки 6-місячної персистентної інфекції, 1 випадок 12-місячної персистентної інфекції та 1 випадок CIN1+, пов’язані з ВПЛ-16/-18.

У дескриптивному факторному аналізі досліджень HPV-001/007/023 ефективність проти інфікування ВПЛ-16/-18 та 6-місячної персистентної інфекції становила 91,0% (95% ДІ 80,3–96,5) та 96,8% (95% ДІ 80,4–99,9) відповідно. Незважаючи на ознаки того що жінки продовжували піддаватися впливу ВПЛ-інфекції, як спостерігалося у контрольній групі, доказів зниження захисту у вакцинованих жінок не було.

Ефективність вакцини у жінок із доведеною наявністю інфекції ВПЛ у минулому та/чи теперішньому часі (дослідження HPV-008)

Профілактична ефективність проти ВПЛ-16/-18 у жінок, не інфікованих ВПЛ-16 та/або ВПЛ-18.

У дослідженні HPV-008 проведено первинний аналіз ефективності відповідно до протоколу когорти (КЗП) (когорта КЗП включає жінок, які отримали 3 дози вакцини і не були інфіковані відповідним типом ВПЛ на 0-му та 6-му місяці) та загальної когорти вакцинованих-1 (ЗКВ-1) (когорта ЗКВ-1 включає жінок, які отримали хоча б одну дозу вакцини і не були інфіковані відповідним типом ВПЛ на 0-му місяці). Обидві когорти включали жінок із показниками в нормі або цитологічними показниками низького вихідного рівня, виключалися тільки жінки з цитологічними показниками (0,5%) високого рівня.

Крім того, проведено аналіз ефективності на більш численній ЗКВ та загальній когорті вакцинованих неінфікованих (ЗКВ-Н).

У випробуваннях HPV-008 близько 26% жінок мали доведену інфекцію ВПЛ-16/-18 у минулому та/чи у теперішній час, а менше 1% жінок були ДНК-ВПЛ-позитивними на вихідному рівні відносно типів ВПЛ-16 та -18.

Остаточний аналіз випробування HPV-008 був ініційований подією, тобто виконувався, коли в когорті КЗП накопичувалося не менше 36 випадків CIN2+, асоційованих з ВПЛ-16/-18. Період подальшого спостереження тривав у середньому 39 міс після першої дози.

Аналіз випробування здійснювався в кінці 4-річного періоду спостереження (тобто через 48 міс після першої дози) і включав усіх осіб із ЗКВ.

У визначеному протоколом аналізі ефективність вакцини проти CIN1+ та CIN2+, асоційованих з ВПЛ-16/-18, була статистично значимою в когортах КЗП та ЗКВ-1.

Подальше дослідження встановило, що кілька випадків CIN3+, CIN1+ та CIN2+ мали різні онкогенні типи ВПЛ. Щоб відрізнити тип (або типи) ВПЛ, які найімовірніше відповідають за захворювання, від типу (або типів) ВПЛ, асоційованих тимчасово, застосовувалося виділення типу ВПЛ (дослідницький аналіз). Виділення типу ВПЛ — це виявлення типів ВПЛ за допомогою полімеразної ланцюгової реакції (ПЛР) хоча б в одному з двох наданих цитологічних зразків, крім типів, виявлених у захворюванні. На підставі виявлення типу ВПЛ аналіз виключає випадки (у групі вакцинованих та контрольній групі), які не вважаються причинно асоційованими з інфекціями ВПЛ-16 або -18, набутими під час дослідження. Результати, що спостерігалися в обох аналізах (тобто у визначеному протоколом аналізі та виявленні типів ВПЛ), наведені в табл. 2.

Таблиця 2

Ефективність вакцини проти CIN1+, CIN2+, CIN3+, асоційованих з ВПЛ-16/-18

Кінцева точка ВПЛ-16/-18 Остаточний аналіз дослідження Аналіз на кінцевій стадії дослідження
Церварикс Контрольна група Ефективність, % (ДІ 96,1%) Церварикс Контрольна група Ефектив-ність, % (ДІ 95%)
N n N n N n N n
Аналіз за протоколом (КЗП та ЗКВ-1)
CIN3+ КЗП1 7344 2 7312 10 80,0%

(0,3–98,1)

7338 2 7305 24 91,7%

(66,6–99,1)

ЗКВ-12 8040 2 8080 22 90,9%

(60,8–99,1)

8068 2 8103 40 95,0%

(80,7–99,4)

СIN2+ КЗП1 7344 4 7312 56 92,9%

(79,9–98,3)

7338 5 7305 97 94,9%

(87,7–98,4)

ЗКВ-12 8040 5 8080 91 94,5%

(86,2–98,4)

8068 6 8103 135 95,6%

(90,1–98,4)

CIN1+ КЗП1 7344 8 7312 96 91,7%

(82,4–96,7)

7338 12 7305 165 92,8%

(87,1–96,4)

ЗКВ-12 8040 11 8080 135 91,8%

(84,5–96,2)

8068 15 8103 210 92,9%

(88,0–96,1)

Визначення типу ВПЛ (аналіз дослідження) (КЗП та ЗКВ-1)
CIN3+ КЗП(1) 7344 0 7312 8 100%

(36,4–100)

7338 0 7305 22 100%

(81,8–100)

ЗКВ-12 8040 0 8080 20 100%

(78,1–100)

8068 0 8103 38 100%

(89,8–100)

СIN2+ КЗП1 7344 1 7312 53 98,1%

(88,4–100)

7338 1 7305 92 98,9%

(93,8–100)

ЗКВ-12 8040 2 8080 87 97,7%

(91,0–99,8)

8068 2 8103 128 98,4%

(94,3–99,8)

CIN1+ КЗП1 7344 2 7312 90 97,8%

(91,4–99,8)

7338 3 7305 154 98,1%

(94,3–99,6)

ЗКВ-12 8040 5 8080 128 96,1%

(90,3–98,8)

8068 6 8103 196 97,0%

(93,3–98,9)

N — кількість осіб у кожній групі; n — кількість випадків.

1 3 дози вакцини, ДНК-негативні та серонегативні на 0-му місяці та ДНК-негативні на 6-му місяці відносно відповідного типу ВПЛ (ВПЛ-16 або -18).

2 Хоча б одна доза вакцини, ДНК-негативні та серонегативні на 0-му місяці відповідного типу ВПЛ (ВПЛ-16 або -18).

Крім того, під час остаточного аналізу дослідження в окремих випадках продемонстровано статистично значиму ефективність вакцини проти CIN2+, асоційованої з ВПЛ-16 та -18, в обох когортах та кожному аналізі.

Також оцінювалася ефективність вакцини проти персистенції інфекції протягом 6 та 12 міс і цитопатології (≥ наявність атипових плоских клітин неясного значення (клітин ASCUS)), асоційованих із ВПЛ-16/-18. Ефективність вакцини проти кожної кінцевої точки була статистично значимою в обох когортах.

Остаточний аналіз дослідження:

– 6-місячна персистенція інфекції: 94,3% (91,5–96,3) в когорті КЗП та 90,2% (87,3–92,6) в когорті ЗКВ-1;

– 12-місячна персистенція інфекції: 91,4% (86,1–95,0) в когорті КЗП та 85,3% (79,9–89,4) в когорті ЗКВ-1;

– цитологічні відхилення (≥ наявність клітин ASCUS): 89,0% (84,9–92,1) в когорті КЗП та 86,7% (82,8–89,8) в когорті ЗКВ-1.

Аналіз на кінцевій стадії дослідження:

– 6-місячна персистенція інфекції: 94,3% (92,0–96,1) в когорті КЗП та 91,0% (88,5–93,0) в когорті ЗКВ-1;

– 12-місячна персистенція інфекції: 92,9% (89,4–95,4) в когорті КЗП та 88,2% (84,5–91,2) в когорті ЗКВ-1;

– цитологічні відхилення (≥ наявність клітин ASCUS): 90,7 % (87,8–93,1) в когорті КЗП та 88,6 % (85,6–91,0) в когорті ЗКВ-1.

Під час остаточного аналізу в обох когортах спостерігалася статистично значима ефективність вакцини проти VIN1+ (вульварної інтраепітеліальної неоплазії першого ступеня та вищих ступенів захворювання) або VaIN1+ (вагінальної інтраепітеліальної неоплазії 1-го ступеня та вищих ступенів захворювання), асоційованих із ВПЛ-16/-18: 80,0% (96,1% ДІ 0,3–98,1) в когорті КЗП та 83,2% (96,1% ДІ 20,2; 98,4) в когорті ЗКВ-1. В аналізі кінцевого етапу дослідження ефективність вакцини проти VIN1+ або VaIN1+, асоційованих з ВПЛ-16/18, складала 75,1% (95% ДІ 22,9–94,0) в когорті КЗП та 77,7% (95% ДІ 32,4–94,5) в когорті ЗКВ-1.

Виявлено 2 випадки VIN2+ або VaIN2+, пов’язані з ВПЛ-16 або -18 у групі вакцинації, та 7 випадків у контрольній групі в когорті КЗП. Ціллю дослідження не була демонстрація різниці між вакциною та контрольною групою для цих кінцевих точок.

Немає доказів захисту від захворювання, викликаного типами ВПЛ, до яких особи були ДНК-ВПЛ-позитивними на момент включення у дослідження. Однак особи, які до вакцинації вже були інфіковані одним із типів ВПЛ, які містяться у вакцині, були захищені від клінічних захворювань, що спричиняються іншим типом ВПЛ.

Загальний вплив вакцини на тяжкість захворювань, викликаних ВПЛ

Загальна ефективність вакцини, незалежно від типу ДНК ВПЛ в ураженнях та стратифікована за вихідним статусом ДНК ВПЛ і серостатусом, оцінювалася у дослідженні HPV-008.

У когортах ЗКВ та ЗКВ-Н, які включали усіх вакцинованих жінок, продемонстрована ефективність вакцини проти CIN3+, CIN2+ та CIN1+ (табл. 3). У цих когортах також продемонстровано вплив вакцини Церварикс на зменшення кількості випадків застосування локальної терапії на шийці матки (процедура петльової електроексцизії, конизація ножова чи лазерна) (табл. 3).

Когорта ЗКВ-Н — це підгрупа когорти ЗКВ, що включала жінок із нормальними показниками цитології, які на вихідному рівні були ДНК-ВПЛ-негативними за 14 онкогенними типами ВПЛ (-16, -18, -31, -33, -35, -39, -45, -51, -52, -56, -58, -59, -66, -68) та серонегативними щодо ВПЛ-16 та -18.

Таблиця 3

Ефективність вакцини незалежно від ДНК ВПЛ типу у захворюванні, незалежно від первинного серостатусу

Показник Остаточний аналіз дослідження Аналіз на кінцевій стадії дослідження
Церварикс Контрольна група Ефектив-ність, % (ДІ 96,1%) Церварикс Контрольна група Ефектив-ність, % (ДІ 95%)
N n N n N n N n
CIN3+ ЗКВ-Н1 5449 3 5436 2 87,0%

(54,9–97,7)

5466 3 5452 44 93,2%

(78,9–98,7)

ЗКВ2 8667 77 8682 116 33,4%

(9,1–51,5)

8694 86 8708 158 45,6%

(28,8–58,7)

СIN2+ ЗКВ-Н1 5449 33 5436 110 70,2%

(54,7–80,9)

5466 61 5452 172 64,9%

(52,7–74,2)

ЗКВ2 8667 224 8682 322 30,4%

(16,4–42,1)

8694 287 8708 428 33,1%

(22,2–42,6)

CIN1+ ЗКВ-Н1 5449 106 5436 211 50,1%

(35,9–61,4)

5466 174 5452 346 50,3%

(40,2–58,8)

ЗКВ2 8667 451 8682 577 21,7%

(10,7–31,4)

8694 579 8708 798 27,7%

(19,5–35,2)

Локальна церві-кальна терапія ЗКВ-Н1 5449 26 5436 83 68,8%

(50,0–81,2)

5466 43 5452 143 70,2%

(57,8–79,3)

ЗКВ2 8667 180 8682 240 24,7%

(7,4–38,9)

8694 230 8708 344 33,2%

(20,8–43,7)

N — кількість осіб в кожній групі; n — кількість випадків

1 ЗКВ-Н: включає всіх вакцинованих осіб (хто отримав хоча б 1 дозу вакцини), які мали нормальні цитологічні показники і були ДНК-ВПЛ-негативними за 14 онкогенними типами ВПЛ і серонегативними за ВПЛ-16 та -18 на вихідному рівні.

2 ЗКВ: включає всіх вакцинованих осіб (хто отримав хоча б одну дозу вакцини).

Профілактична ефективність проти інфікування онкогенними типами ВПЛ, відмінними від ВПЛ-16 та -18

У дослідженні HPV-008 ефективність вакцини проти 12 онкогенних типів ВПЛ, що не містяться у вакцині (ВПЛ-31, -33, -35, -39, -45, -51, -52, -56, -58, -59, -66, -68), оцінювалася у когортах КЗП та ЗКВ-1.

У заключному аналізі дослідження продемонстрована статистично значима ефективність вакцини проти CIN2+ для всіх типів ВПЛ разом (ВПЛ-31, -33, -35, -39, -45, -51, -52, -56, -58, -59, -66, -68), за винятком типів ВПЛ-16 та -18, яка становила 54,0% (ДІ 96,1% 34,0–68,4) в когорті КЗП 46,0% (ДІ 96,1% 27,0–60,3) в когорті ЗКВ-1. В аналізі кінцевої стадії дослідження ефективність вакцини проти CIN2+ для усіх типів ВПЛ разом, за винятком типів ВПЛ-16 та -18, становила 46,8% (ДІ 95% 30,7–59,4) в когорті КЗП і 40,8% (ДІ 95% 25,5–53,1) в когорті ЗКВ-1.

В остаточному аналізі дослідження статистично значима ефективність вакцини проти 6-місячної персистенції інфекції та проти CIN2+ спостерігалася за такими окремими типами ВПЛ:

– 6-місячна персистентна інфекція: типи 31, 33, 45 в когорті КЗП; типи 31, 33, 45, 51 в когорті ЗКВ-1.

– CIN2+: типи 31, 51, 58 в когорті КЗП; типи 31, 33, 35, 51 в когорті ЗКВ-1.

В аналізі кінцевої стадії дослідження спостерігалася більша кількість випадків та нижча межа ДІ 95% вище нуля для типів 31, 33, 45 і 51 відносно 6-місячної персистенції інфекції та CIN2+ в когортах КЗП і ЗКВ-1. Для CIN2+ нижча межа ДІ 95% вище нуля також спостерігалася для типу ВПЛ-39 в когорті КЗП і типу ВПЛ-66 в когорті ЗКВ-1.

Клінічна ефективність у жінок віком від 26 років

Ефективність Церварикс оцінювалася у рандомізованому подвійному сліпому клінічному дослідженні фази III (HPV-015) із залученням загалом 5777 жінок віком від 26 років. Це дослідження проводилося у Північній Америці, Латинській Америці, Азіатсько-Тихоокеанському регіоні та Європі й дозволило включити жінок із інфекційними захворюваннями, викликаними ВПЛ, в анамнезі. Проміжний аналіз проводився по завершенню всіма пацієнтами візиту на 48-му місяці дослідження.

Первинні аналізи ефективності проводилися на когорті КЗП для визначення ефективності та ЗКВ.

Ефективність вакцини проти первинної комбінованої кінцевої точки (6-місячної персистентної інфекції та/чи CIN1+), пов’язаної з ВПЛ-16 та -18, наведена у табл. 4.

Таблиця 4

Ефективність вакцини проти 6-місячної персистентної інфекції та/або CIN1+, пов’язаної з ВПЛ-16 та -18 при КЗП та ЗКВ

Кінцева точка ВПЛ-16/-18 КЗП(1) ЗКВ(2)
Церварикс Контроль % ефектив-ності (97,7% ДІ) Церварикс Контроль % ефектив-ності (97,7% ДІ)
N=1898 N=1854 N=2772 N=2779
n n n n
6М ПІ та/або CIN1+ 7 36 81,1%

(52,1–94,0)

90 158 43,9%

(23,9–59,0)

6М ПІ та/або CIN1+ (HPV TAA) 7 36 81,1%

(52,1–94,0)

89 155 43,5%

(23,1–58,7)

N — кількість осіб у кожній групі; n — кількість осіб, у яких відзначався мінімум один випадок, у кожній групі.

HPV TAA — алгоритм розподілу типу ВПЛ.

6M ПІ — 6-місячна персистентна інфекція.

CIN1+ — CIN1, CIN2, CIN3, аденокарцинома in situ (AIS) або інвазивний рак шийки матки (ICC).

ДІ — довірчий інтервал.

1 3 дози вакцини, ДНК-негативні та серонегативні на 0-му місяці та ДНК-негативні на 6-му місяці відносно відповідного типу ВПЛ (ВПЛ-16 та/або ВПЛ-18).

2 Хоча б одна доза вакцини, незважаючи на ВПЛ, ДНК та серологічний статус на 0-му місяці. Включає 15% пацієнтів із захворюваннями/інфекціями, викликаними ВПЛ, в анамнезі.

Ефективність вакцини проти 6-місячної персистентної інфекції становила 79,1% (97,7% ДІ 27,6–95,9]) для ВПЛ-31 та 76,9% (97,7% ДІ 18,5–95,6) для ВПЛ-45 в когорті КЗП.

Імуногенність, індукована вакциною

Гуморальна імунна відповідь на ВПЛ-16 та -18 вимірювалася за допомогою типоспецифічного імуносорбентного ферментного аналізу ELISA, дані якого корелювали з тестами нейтралізації (включаючи тест на основі нейтралізації псевдовіріону, розроблений Національним інститутом раку США). У клінічних дослідженнях продемонстровано трансудацію антитіл із сироватки крові в цервікальну слизову оболонку.

Імуногенність, індукована трьома дозами вакцини Церварикс оцінювалася у 5 000 жінок віком від 9 до 55 років.

За даними клінічних досліджень у 99,9% первинно серонегативних осіб відбулася сероконверсія до обох типів ВПЛ-16 та -18 через 1 міс після третьої дози. Середній геометричний титр (GMT) поствакцинального імуноглобуліну був набагато вищий за титр, що спостерігався у жінок, які були раніше інфіковані, але звільнилися від ВПЛ-інфекції (природне інфікування). Попередньо серопозитивні та серонегативні особи досягали схожих титрів після вакцинації.

Імуногенність у осіб жіночої статі віком від 15 до 25 років

У клінічному дослідженні HPV 001/007 імунна відповідь проти ВПЛ-16 та -18 вивчалася протягом 76 міс після першої дози вакцини в осіб жіночої статі, яким на момент вакцинування виповнилося 15–25 років. У дослідженні HPV-023 вивчення імунної відповіді у підгрупі популяції з дослідження HPV-001/007 тривало до 9,4 року після першої дози.

У дослідженні HPV-023 100% жінок були серопозитивними відносно обох типів, ВПЛ-16 та -18, за даними аналізу ELISA або тесту на основі нейтралізації псевдовіріону (PBNA), до 9,4 року після першої вакцинації.

Середній геометричний титр (GMT) поствакцинального імуноглобуліну проти ВПЛ-16 та -18 мав найвищий рівень на 7-й місяць та знижувався до рівня плато з 18-го місяця і з несуттєвими відхиленнями — до кінця періоду спостереження (113 міс). На 113-му місяці середні геометричні титри як для ВПЛ-16, так і для ВПЛ-18, були все ще в 10 разів вище ніж титри, що спостерігалися у жінок, які раніше були інфіковані, але звільнилися від ВПЛ (природна інфекція), а 100% жінок були серопозитивними за обома антигенами.

У дослідженні HPV-008 імуногенність до 48-го місяця була подібна до імунної відповіді, що спостерігалася у дослідженні HPV-001/007. Аналогічний кінетичний профіль відзначали з нейтралізуючими антитілами.

Порівняння даних ефективності вакцини Церварикс, продемонстрованої в осіб жіночої статі віком від 15 до 25 років та інших вікових груп

За даними сукупного аналізу (HPV-029, -030 та -048) у 99,7 та 100% дівчаток віком 9 років після третьої дози (на 7-й місяць) відбулася сероконверсія до типів ВПЛ-16 та -18 відповідно, а середні геометричні титри були в 1,4 та 2,4 раза вищі порівняно з такими у вікових групах жіночої статі від 10 до 14 років та від 15 до 25 років відповідно.

У двох клінічних дослідженнях (HPV-012; HPV-013), проведених за участю дівчаток та підлітків віком від 10 до 14 років, у всіх осіб після третьої дози (на 7-й місяць) відбулася сероконверсія до обох типів ВПЛ-16 та -18, а середні геометричні титри були щонайменше удвічі вищі порівняно з такими в осіб жіночої статі віком від 15 до 25 років.

У клінічному дослідженні (HPV-070), проведеному за участю дівчат віком від 9 до 14 років, які дотримувалися графіка 2-ї дози (0; 6 міс або 0; 12 міс), усі особи були серопозитивними до обох типів ВПЛ-16 та -18 через 1 міс після другої дози. Імунна відповідь після 2 доз у дівчат віком від 9 до 14 років виявилася не меншою, ніж імунна відповідь після 3 доз у жінок віком від 15 до 25 років.

На підставі даних з імуногенності зроблено висновок про ефективність вакцини Церварикс у дівчат віком від 9 до 14 років.

Іммуногенність у жінок віком від 26 років

У дослідженні ІІІ фази (HPV-015) із залученням жінок віком від 26 років за період спостереження 48 міс, а саме через 42 міс після завершення повного курсу вакцинації, 100 та 99,4% первинно серонегативних жінок залишалися серопозитивними до антитіл анти-ВПЛ-16 та анти-ВПЛ-18 відповідно. Титри антитіл досягли піка на 7-му місяці, потім поступово знижувалися до 18-го місяця та стабілізувалися до 48-го місяця.

В іншому клінічному дослідженні (HPV-014), проведеному серед жінок віком від 26 до 55 років (N=362), усі пацієнтки були серопозитивні до обох типів ВПЛ-16 та -18 після третьої дози (у 7-й місяць). Титри антитіл були нижчі в цієї групи пацієнток порівняно з жінками віком від 15 до 25 років. Однак усі пацієнтки залишалися серопозитивними до ВПЛ-16, причому всі пацієнтки, за винятком однієї, залишилися серопозитивними до ВПЛ-18 упродовж фази подальшого спостереження (до 48-го місяця). При цьому рівні антитіл підтримувалися у порядку величини, що перевищував порядок величини внаслідок інфікування природним чином.

Порівняння імуногенності Церварикс та вакцини для профілактики захворювань, що викликаються ВПЛ-6, -11, -16, -18, у жінок віком 18–45 років

Порівняльне дослідження не нижчої ефективності з використанням комерційної вакцини для профілактики захворювань, що викликаються ВПЛ-6, -11, -16, -18 (дослідження HPV-010) серед жінок віком 18–45 років продемонструвало не нижчу ефективність імунної відповіді, викликаної вакциною Церварикс для нейтралізуючих антитіл до обох типів ВПЛ-16 та -18 у всіх вікових групах упродовж максимум 3 років після першої вакцинації (табл. 5).

Таблиця 5

Оцінка не нижчої ефективності* з точки зору титрів нейтралізуючих антитіл між вакциною Церварикс та вакциною для профілактики захворювань, що викликаються ВПЛ-6, -11, -16, -18, до ВПЛ-16 та -18 у 7-й та 36-й місяць (КЗП) у дослідженні HPV-010

Місяць Показник Вік (років) Церварикс Вакцина для профілактики захворювань, що викликаються ВПЛ-6, -11, -16, -18 Коефіцієнт СГТА

Церварикс/вакцина для профілактики захворювань, що викликаються ВПЛ-6, -11, -16, -18

97,6% ДІ у 7-й місяць

95% ДІ у 36-й місяць

N GMT (ED50) N GMT (ED50)
7-й ВПЛ-16 18–26 104 36791,8 103 10053,1 3,66 (2,56–5,23)
  27–35 90 23907,9 85 4958,4 4,82 (3,28–7,09)
  36–45 96 17301,5 83 7634,4 2,27 (1,52–3,39)
ВПЛ-18 18–26 118 16486,9 131 2257,9 7,30 (5,14–10,37)
  27–35 102 9501,6 101 1043,0 9,11 (6,01–13,82)
  36–45 110 9845,5 91 1438,8 6,84 (4,59–10,19)
36-й ВПЛ-16 18–26 60 3844,7 62 653,2 5,89 (3,69–9,39)
  27–35 63 1897,6 49 501,7 3,78 (2,39–5,98)
  36–45 61 1794,2 57 823,7 2,18 (1,32–3,58)
ВПЛ-18 18–26 64 1593,7 76 127,8 12,47 (7,99–19,45)
  27–35 75 942,8 61 101,9 9,25 (5,85–14,64)
  36–45 71 903,5 61 103,2 8,76 (5,34–14,35)
ED50 — очікувана доза — розведення сироватки крові, що забезпечує зменшення сигналу на 50% порівняно з контролем без сироватки крові.

GMT — середнє геометричне титру антитіла.

N — кількість пацієнтів із поствакцинальними результатами.

Не нижча ефективність продемонстрована, коли нижня межа 97,6% ДІ або 95% ДІ була >0,5.

*Більша імунна відповідь, викликана вакциною Церварикс, була також продемонстрована за період до 36-го місяця для нейтралізуючих антитіл ВПЛ-16 та -18 у всіх вікових групах. Клінічна значимість цього спостереження невідома.

Імуногенність у ВІЛ-інфікованих жінок

У клінічному дослідженні, проведеному серед 120 ВІЛ-позитивних пацієнток віком від 18 до 25 років, у яких не відзначали симптомів (60 пацієнток отримали Церварикс), усі пацієнтки були серопозитивні проти обох типів ВПЛ-16 та -18 після третьої дози (у 7-й місяць), і серопозитивність проти ВПЛ 16- та 18-го типу тривала до 12 міс. Середній геометричний титр антитіл (GMT) був нижчим у цій популяції порівняно з ВІЛ-негативними пацієнтками, однак більше ніж у 15 разів перевищував відповідь при природному ВПЛ-інфікуванні та дорівнював чи перевищував рівні GMT антитіл, для яких продемонстрована стійка ефективність.

Вакцину Церварикс загалом добре переносили жінки віком 18–25 років, інфіковані ВІЛ, протягом максимум 6 міс після останньої дози вакцини та протягом 12 міс періоду спостереження, вакцина також не впливала на кількість клітин CD4+, вірусне навантаження ВІЛ та клінічну стадію ВІЛ.

Показання ЦЕРВАРИКС

вакцина Церварикс показана для профілактики персистуючої інфекції, передпухлинних уражень (шийки матки, вульви та піхви) та раку шийки матки, що спричиняється певними онкогенними типами ВПЛ (див. ОСОБЛИВОСТІ ЗАСТОСУВАННЯ та Імунологічні та біологічні властивості) у дівчат та жінок з 9-річного віку.

Застосування ЦЕРВАРИКС

вакцина Церварикс показана для в/м ін’єкції у ділянку дельтоподібного м’яза (див. ОСОБЛИВОСТІ ЗАСТОСУВАННЯ та ВЗАЄМОДІЯ З ІНШИМИ ЛІКАРСЬКИМИ ЗАСОБАМИ).

Разова доза вакцини становить 0,5 мл і однакова для дітей та дорослих.

Графік вакцинації залежить від віку дівчини/жінки.

Починаючи з 9-річного віку та до 14 років на момент першої ін’єкції, Церварикс можна застосовувати відповідно до дво- або тридозового графіка.

Починаючи з 15-річного віку рекомендується лише тридозовий графік вакцинації.

Перша вакцинація Графік вакцинації Гнучкість графіка вакцинації за необхідності
Від 9 до 14 років включно Дві дози по 0,5 мл.:

0,5 — 13 міс (дивіться Імунологічні та біологічні властивості).

Друга доза вводиться в період між 5-м та 13-м місяцями після першої дози.
Від 15 років Три дози по 0,5 мл.:

0; 1; 6 міс

Друга доза вводиться в період між 1-м та 2,5 місяцями після першої дози

Третя доза вводиться в період між 5-м та 12-м місяцями після першої дози

Незалежно від віку дівчини/жінки у разі введення другої дози у період до 5 міс після першої дози, завжди призначається третя доза.

Хоча необхідність введення бустерної дози не встановлена, після застосування такої дози спостерігалась анамнестична відповідь (див. Імунологічні та біологічні властивості).

Особам, які отримали першу дозу вакцини Церварикс, рекомендовано завершити курс щеплення вакциною Церварикс (див. ОСОБЛИВОСТІ ЗАСТОСУВАННЯ).

Щеплення на території України здійснюється згідно з вимогами діючих наказів Міністерства охорони здоров’я України у галузі вакцинопрофілактики.

Діти. Вакцина Церварикс не рекомендується для застосування дівчаткам віком до 9 років у зв’язку з відсутністю даних щодо безпеки та імуногенності у цій віковій групі (див. ЗАСТОСУВАННЯ).

Рекомендації щодо застосування/використання. При зберіганні у шприці/флаконі може утворитися білий осад із прозорим безбарвним супернатантом. Це не є ознакою псування.

Перед застосуванням вакцини вміст шприца/флакона як перед струшуванням, так і після нього, необхідно оглянути візуально, перевірити на наявність будь-яких сторонніх часток і/або ознак порушення фізичних властивостей.

У разі виявлення будь-яких дефектів необхідно утилізувати упаковку з вакциною.

Перед використанням вакцину необхідно добре струсити.

Техніка з використання вакцини у попередньо наповненому шприці

1. Тримаючи циліндр шприца в одній руці (уникати тримання за поршень) відкрутити кришечку шприца, повертаючи її проти годинникової стрілки.

2. Приєднати голку до шприца, повертаючи її за годинниковою стрілкою, доки голка не буде повністю зафіксована (див. малюнок).

3. Зняти захисний ковпачок з голки (інколи він може зніматись із зусиллям).

4. Ввести вакцину шляхом в/м ін’єкції.

Невикористаний препарат і матеріали відходу необхідно утилізувати відповідно до вимог чинного законодавства.

Протипоказання

Церварикс не можна призначати особам із відомою підвищеною чутливістю до діючих речовин або до будь-якого компонента вакцини (див. розділ Склад).

Тяжкі ускладнення від попередньої дози вакцини Церварикс у вигляді анафілактичної реакції.

Введення вакцини Церварикс слід відкласти для осіб з лихоманкою. Проте наявність таких незначних інфекцій, як застуда, не повинна призводити до відкладення вакцинації.

Побічна дія

дані клінічних досліджень

У клінічних дослідженнях приблизно 45 тис. доз вакцини Церварикс було введено приблизно 16 тис. осіб віком від 9 до 72 років. Ці суб’єкти перебували під спостереженням для оцінки безпеки застосування вакцини.

Найпоширенішою реакцією, що спостерігалася після введення вакцини, був біль у місці ін’єкції, який виникав після введення 78% усіх доз. Більшість цих реакцій мали помірний або низький ступінь прояву і швидко зникали.

Побічні реакції, що можуть бути пов’язані з вакцинацією, розподілені за частотою на такі групи:

Дуже часто (≥1/10). Часто (≥1/100–<l/10). Нечасто (≥l/l 000–<l/100). Рідко (≥1/10 000–<l/l 000).

Інфекції та інвазії. Нечасто: інфекції верхніх дихальних шляхів.

Порушення нервової системи. Дуже часто: головний біль. Нечасто: запаморочення.

Шлунково-кишкові порушення. Часто: шлунково-кишкові порушення, включаючи нудоту, блювання, діарею і біль у животі.

Порушення з боку шкіри та підшкірної тканини. Часто: зуд/свербіж, висипання, кропив’янка.

Порушення скелетно-м’язової системи і сполучної тканини. Дуже часто: міалгія. Часто: артралгія.

Загальні порушення та реакції в місці введення. Дуже часто: реакції в місці введення, включаючи біль, почервоніння, набряк, втому. Часто: лихоманка (≥38 °C). Нечасто: інші реакції в місці введення, такі як ущільнення, місцева парестезія.

Дані постмаркетингового застосування

Порушення з боку кровоносної та лімфатичної системи. Нечасто: лімфаденопатія.

Порушення з боку імунної системи. Рідко: алергічні реакції (включаючи анафілактичні та анафілактоїдні реакції), ангіоневротичний набряк (набряк Квінке).

Порушення з боку нервової системи. Рідко: непритомність або вазовагальна реакція на ін’єкційне введення, що інколи супроводжується тоніко-клонічними рухами (див. ОСОБЛИВОСТІ ЗАСТОСУВАННЯ).

Звітування про побічні реакції. Звітування про побічні реакції після реєстрації лікарського засобу має велике значення.

Це дозволяє здійснювати безперервний моніторинг співвідношення між користю та ризиком, пов’язаними із застосуванням лікарського засобу. Медичним працівникам необхідно повідомляти про будь-які побічні реакції.

Особливості застосування

відповідно до стандартів медичної практики, рекомендовано перед щепленням збирати анамнез пацієнта (особливо ретельно щодо наявності наслідків попереднього щеплення і можливого виникнення побічних реакцій) і проводити клінічне обстеження.

Як і при застосуванні інших ін’єкційних вакцин, місця проведення щеплень мають бути забезпечені медичними засобами та лікарськими препаратами для надання медичної допомоги у разі виникнення рідкісних проявів анафілактичних реакцій. Тому пацієнти повинні бути під наглядом не менше 30 хв після вакцинації.

Синкопе (непритомність) може виникати після або навіть до вакцинації як психогенна відповідь на ін’єкцію голкою. Це може супроводжуватися кількома неврологічними симптомами, такими як візуальний розлад, парестезії та тоніко-клонічні рухи кінцівок під час відновлення. Тому важливо забезпечити умови для уникнення можливого травматизму пацієнта при втраті свідомості.

Церварикс в жодному разі не можна вводити внутрішньосудинно або внутрішньошкірно. Дані стосовно підшкірного введення вакцини Церварикс відсутні.

Як і для інших вакцин, що застосовуються в/м, Церварикс потрібно призначати з обережністю пацієнтам із тромбоцитопенією чи будь-яким порушенням згортання крові, оскільки у цих осіб може виникнути кровотеча після в/м введення.

Як і для інших вакцин, захисна імунна відповідь може бути отримана не в усіх вакцинованих.

Церварикс є профілактичною вакциною. Вона не призначена для запобігання прогресуванню наявних на момент вакцинації захворювань, спричинених ВПЛ. Церварикс не забезпечує захисту проти всіх онкогенних типів ВПЛ (див. Імунологічні та біологічні властивості). Церварикс забезпечує захист тільки проти захворювань, викликаних ВПЛ-16 та -18 та в деякій мірі проти захворювань, спричинених деякими іншими онкогенними типами ВПЛ (див. Імунологічні та біологічні властивості). Тому слід дотримуватися відповідних заходів безпеки для запобігання захворюванням, що передаються статевим шляхом.

Вакцинація є первинною профілактикою і не скасовує регулярних профілактичних оглядів і скринінгу на рак шийки матки (SVC) (вторинної профілактики), не усуває загрози щодо впливу ВПЛ та не захищає від захворювань, що передаються статевим шляхом.

Окрім пацієнтів із вірусом імунодефіциту людини (ВІЛ), в яких не відзначаються симптоми та щодо яких доступні обмежені дані (див. Імунологічні та біологічні властивості), дані щодо застосування вакцини Церварикс пацієнтам із порушеною імунною реакцією, наприклад особам, які отримують імуносупресивне лікування, відсутні. Для цієї групи хворих очікувана імунологічна відповідь після вакцинації може бути не отримана.

Тривалість захисної реакції повністю не встановлена. Подовжена захисна ефективність спостерігалася протягом 9,4 року після застосування першої дози. Довготривалі дослідження з вивчення тривалості захисної ефективності вакцини продовжуються (див. Імунологічні та біологічні властивості).

Даних з безпеки, імуногенності та ефективності щодо взаємозамінності вакцини Церварикс з іншими ВПЛ-вакцинами не отримано.

Цей лікарський засіб містить <1 ммоль (<23 мг)/дозу натрію, тобто практично вільний від натрію.

Застосування у період вагітності чи годування грудьми

Вагітність. Спеціальних досліджень з вивчення застосування вакцини у вагітних не проводилося.

Дані щодо вагітних, отримані у рамках клінічних випробувань, з реєстрів вагітностей і епідеміологічних досліджень, свідчать про те, що застосування вакцини Церварикс не змінює ризику розвитку патології у новонароджених, включаючи вроджені дефекти. Даних недостатньо, щоб зробити висновок про те, чи впливає застосування вакцини Церварикс на ризик мимовільного аборту.

Проте в ході програми клінічних досліджень зареєстровано в цілому 10 476 вагітностей, включаючи 5 387 вагітностей у жінок, вакцинованих Церварикс. Загалом результати вагітностей (наприклад новонароджені без патологій, новонароджені з патологіями, включаючи вроджені дефекти, передчасні пологи і мимовільні аборти) були ідентичними між групами вакцинованих та невакцинованих жінок.

Вплив вакцини Церварикс на ембріональну/фетальну, перинатальну і післяпологову виживаність і розвиток оцінювали у щурів. Ці експериментальні дослідження не виявили прямого або непрямого несприятливого впливу на фертильність, вагітність, ембріональний розвиток, пологи чи післяпологовий розвиток.

Жінкам, які завагітніли або намагаються завагітніти, рекомендується відкласти вакцинацію до завершення вагітності.

Годування грудьми. У клінічних дослідженнях вплив вакцини Церварикс на дітей у разі її застосування жінками, які годували дітей грудним молоком, не вивчався.

Церварикс слід призначати у період годування грудьми лише тоді, коли можлива користь від вакцинації перевищуватиме можливий ризик.

За даними серологічних досліджень на щурах, можна припустити перенесення антитіл до ВПЛ-16 та -18 через грудне молоко під час лактації. Однак невідомо, чи екскретуються індуковані вакциною антитіла в грудне молоко людини.

Здатність впливати на швидкість реакції при керуванні транспортними засобами чи роботі з іншими механізмами. Дослідження щодо впливу вакцини Церварикс на здатність керувати транспортними засобами чи працювати з механізмами не проводились. Проте деякі побічні реакції можуть тимчасово впливати на швидкість реакції при керуванні транспортними засобами чи роботі з іншими механізмами (див. ПОБІЧНА ДІЯ).

Взаємодія з іншими лікарськими засобами

у всіх клінічних дослідженнях не брали участі особи, які отримали імуноглобулін або препарати крові протягом 3 міс до введення першої дози вакцини.

Застосування з іншими вакцинами

Церварикс може одночасно застосовуватися з будь-якою з нижченаведених вакцин: вакциною для профілактики дифтерії, правця та коклюшу (ацелюлярний компонент) зі зниженим вмістом антигенів (dTpa), інактивованою поліовірусною вакциною (IPV) та комбінованою вакциною dTpa-IPV, вакциною (інактивованою) для профілактики гепатиту А (HepA), вакциною (рекомбінантною) для профілактики гепатиту В (HepВ) та комбінованою вакциною для профілактики гепатитів А та В (HepA-HepB).

Застосування вакцини Церварикс одночасно з вакциною Твінрикс (комбінованою вакциною для профілактики гепатитів А та В) не виявило клінічно значущого взаємовпливу на вироблення антитіл до антигенів папіломавірусу людини та гепатиту А. Середній геометричний титр антитіл до гепатиту В був нижчим при одночасному застосуванні, але клінічна значимість цього спостереження невідома, оскільки показники серопротекції залишилися незміненими. Кількісне відношення вакцинованих, у яких рівень антитіл до гепатиту В ≥10 мМО/мл, становило 98,3% при одночасній вакцинації, та 100% — при вакцинації вакциною Твінрикс окремо. Подібні результати спостерігалися при одночасному застосуванні Церварикс з вакциною Енджерикс-В, коли 97,9% вакцинованих досягли рівня антитіл до гепатиту B ≥10 мМО/мл, порівняно зі 100% при вакцинації вакциною Енджерикс-В окремо.

Якщо Церварикс застосовують одночасно з іншими вакцинами для ін’єкцій, препарати обов’язково потрібно вводити в різні ін’єкційні ділянки.

Застосування з гормональними контрацептивами

Приблизно 60% жінок, які отримували Церварикс у клінічних дослідженнях, застосовували гормональні контрацептиви. Свідчень того, що гормональні контрацептиви можуть впливати на ефективність вакцини Церварикс, немає.

Застосування із системними імуносупресивними препаратами

Як і при застосуванні інших вакцин, може очікуватися, що у хворих, які лікуються імуносупресивними препаратами, адекватна реакція на вакцину може бути не отримана.

Несумісність. У зв’язку з відсутністю досліджень сумісності цей препарат не слід змішувати з іншими лікарськими засобами.

Передозування

повідомлень про випадки передозування не було.

Умови зберігання

при температурі 2–8 °С (в холодильнику). Зберігати в оригінальній упаковці, в захищеному від світла місці.

Не заморожувати. Не використовувати, якщо вакцина була заморожена.

Церварикс слід застосувати одразу після виймання з холодильника.

Однак у разі тимчасового зберігання вакцини поза холодильником експериментальні дані показали, що монодоза вакцини залишається стабільною, коли зберігається при температурі 8–25 °С до 3 діб, при температурі 25–37 °С — до 1 доби.

Вакцину Церварикс необхідно транспортувати згідно з правилами холодового ланцюга.

За сприяння ТОВ ««ГлаксоСмітКляйн Фармасьютікалс Україна». За додатковою інформацією звертайтеся до ТОВ «ГлаксоСмітКляйн Фармасьютікалс Україна»: 02152, Київ, проспект Павла Тичини, 1-В. www.ua.gsk.com

Повідомити про небажане явище Ви можете до ТОВ «ГлаксоСмітКляйн Фармасьютікалс Україна» за тел. (044) 585-51-85 або на e-mail oax70065@gsk.com, повідомити про скаргу на якість препарату Ви можете за тел. (044) 585-51-85 або +380 (050) 381-43-49, або на e-mail ua.complaints@gsk.com

Інформація для професійної діяльності медичних та фармацевтичних працівників.

Торгові марки належать або використовуються за ліцензією групою компаній GSK

©2019 група компаній GSK або їх ліцензіар

PM-UA-CER-BKLT-190001

Діагнози, при яких застосовують ЦЕРВАРИКС

Дата додавання: 05.08.2020 р.
© Компендиум 2019

Інструкція

Ціни на ЦЕРВАРИКС в містах України

Вінниця 1072.19 грн./уп.

«МЕД-СЕРВІС» Вінниця, вул. Соборна, 46, тел.: +380432509370941.30 грн./уп.

Дніпро 1030.91 грн./уп.

«АЛІСА. ЛІНІЯ ЖИТТЯ» Дніпро, вул. Янтарна, 79, тел.: +380567859690860.00 грн./уп.

Житомир 941.8 грн./уп.

«МЕД-СЕРВІС» Житомир, вул. Небесної Сотні, 16, тел.: +380412421636941.80 грн./уп.

Запоріжжя 1051.57 грн./уп.

«МЕД-СЕРВІС» Запоріжжя, просп. Металургів, 14, тел.: +380612133937974.80 грн./уп.

Івано-Франківск 952.72 грн./уп.

«МЕД-СЕРВІС» Івано-Франківськ, вул. Привокзальна, 9, тел.: +380342758002939.45 грн./уп.

Київ 1032.37 грн./уп.

«АПТЕКА БАМ» Київ, вул. Ревуцького, 12А, тел.: +380981699878917.99 грн./уп.

Луцьк 1029.49 грн./уп.

«ПОДОРОЖНИК» Луцьк, просп. Соборності, 42А, тел.: +3803327713751,028.99 грн./уп.

Львів 1149.76 грн./уп.

«ПУЛЬС» Львів, вул. Моршинська, 2, тел.: +3803223701541,133.59 грн./уп.

Одеса 934.37 грн./уп.

«АННУШКА» Одеса, вул. Філатова Академіка, 55, тел.: +380482649439860.00 грн./уп.

Полтава 976.86 грн./уп.

«МЕД-СЕРВІС» Полтава, вул. Європейська, 104, тел.: +380532597097973.45 грн./уп.

Тернопіль 952.99 грн./уп.

«АПТЕКА БАМ» Тернопіль, вул. Київська, 18, тел.: +380674292865952.99 грн./уп.

Ужгород 976.6 грн./уп.

«МЕД-СЕРВІС» Ужгород, вул. Капушанська, 21976.60 грн./уп.

Харків 972.68 грн./уп.

«МЕД-СЕРВІС» Харків, просп. Науки, 39, тел.: +380577730387933.10 грн./уп.

Чернігів 975.48 грн./уп.

«ПОДОРОЖНИК» Чернігів, просп. Мира, 50, тел.: +380676576001914.57 грн./уп.

geoapteka.ua
На нашому сайті застосовуються файли cookies для більшої зручності використання та покращенняя роботи сайту. Продовжуючи, ви погоджуєтесь з застосуванням cookies.
Developed by Maxim Levchenko