Системная энзимотерапия в ревматологии (5000163645)

(В.Н. Коваленко, Г.В. Дзяк, О.В. Синяченко, Н.М. Шуба, В.В. Бережной, О.П. Борткевич, А.П. Кузьмина)

Одним из основных свойств СЭТ является ее влияние на разрешение отека и воспаление [194, 234], а также участие в модификации иммунного ответа [208, 232, 233, 235, 242]. Это обеспечило широкое внедрение метода в лечение ряда ревматических болезней, в основе патогенеза которых лежит воспаление, отек, иммунные нарушения [53, 57, 103, 203, 230, 236].

В разных странах мира (Германия, Ав­стрия, Чехия и др.) накоплен достаточный опыт применения СЭТ при ревматоидном артрите, остеоартрозе, анкилозирующем спондилоартрите (болезни Бехте­рева), реактивных артритах, сис­темной красной волчанке, системной склеродермии [196, 198, 217, 218, 231, 246, 263, 264]. Научные исследования по оценке эффективности вобэнзима проводили C. Steffen и соавторы (1985), J. Hörger и соавторы (1988), K. Miehlke (1989), G. Klein (1991). В последние годы СЭТ активно внедряется в практику ревматологии в странах СНГ — Украине, России и др. [57, 59, 60, 62, 138, 139, 226, 227]. Проведены многоцен­тровые открытые исследования [60, 62, 68, 71] эффективности и переносимости вобэнзима при лечении ряда ревматических болезней.

Наиболее широкое применение в ревматологии нашли препараты СЭТ (вобэнзим) в лече­нии ревматоидного артрита (РА). По-видимому, это обусловлено тем, что в ос­нове патогенеза РА лежат нарушения иммунитета (ауто­иммунный и иммунокомплексный механизмы развития), которые сопровож­даются отеком и воспалением с последующим развитием деструктивных процессов в суставах [57, 59, 104, 105]. Bобэнзим оценивали в качестве средства базисной терапии РА. В частности, G. Klein (1991) провел 12-месячное исследование клинической эффективности вобэнзима и препаратов золота. Клинический и лабораторный контроль про­водили через 1, 3, 6 и 12 мес. По завершении лечения в обеих группах больных были получены одинаковые по клинической эффективности результаты, од­нако число побочных действий у больных, получавших препараты зо­лота, было достоверно больше.

На базе Украинского ревматологического центра В.Н. Коваленко и соавторы в 1996–1999 гг. проводили апробацию эффективности и переносимости препарата вобэнзим в открытом исследовании [59, 68, 226, 227]. Выполнялись две научные программы: курсовое назначение вобэнзима на протяжении 4 нед, и ба­зисная терапия РА вобэнзимом на протяжении 36 мес (1996–1999 гг.).

Первая программа предусматривала сравнительную оценку эффективности НПВП (дик­лофенака натрия) и комбинации диклофенака натрия с вобэнзимом. В каждую группу включали по 25 больных РА с I–II степенью активности, медленно прогрессирующим течением, I–II рентгенологической стадией, лечение которых в тот момент не предполагало назначения средств базисной терапии. Обе группы были сравнимы по клинико-лабораторным показателям и длительности заболевания. Вобэнзим назначали по 7–10 драже на прием 3 раза в сутки до наступления четких клинико-лабораторных критериев регресса бо­лезни (в среднем 2 нед), а затем дозу снижали до 5–7 драже на прием 3 раза в сутки до окончания курса лечения. В основной и кон­трольной группе одновременно назначали диклофенак натрия в суточной дозе 150 мг, дозу которого снижали по мере уменьшения активности ревматического процесса.

Оценку эффективности лечения проводили по клинико-лабораторным показателям (СОЭ, С-реактивный белок, белковые фракции, показатели кле­точного и гуморального иммунитета, Стэнфордская анкета состояния здоровья, суставной и болевой индексы, визуальная шкала боли, и др.). Результаты приведены в табл. 16.

В целом пациенты оценили результаты лечения как хорошие: 70% по­лучавших вобэнзим и 60% получавших диклофенак натрия. У всех принимавших вобэнзим побочные эффекты не выявлены. Более того, у больных основной группы не отмечено отрицательного влияния диклофенака натрия, в то время как в контрольной группе у 8% пациентов наблюдались побочные реакции со стороны пищеварительного тракта.

Целью второй программы было изучение эффективности вобэнзима в качестве базисной терапии РА. Провели сравнительный анализ с препаратом золота тауредо­ном на протяжении 12-месячного лечения. Больные были разделены на 3 группы. В 1-ю (основную) группу вошли 25 больных, которые принимали в ка­честве средства базисной терапии вобэнзим; в начале курса лечения (2–3 нед) по 7–10 драже 3 раза в сутки, затем по 5 драже 3 раза в сутки до конца 6-го месяца лечения, и затем по 3 драже 3 раза в сутки до конца 12-ме­сячного лечения. Впоследствии эти пациенты продолжали курс базисной те­рапии еще на протяжении 36 мес. Во 2-ю группу вошли 20 больных, которые на протяжении 12 мес принимали парентерально препарат золота тауредон по обще­принятой схеме насыщающей и поддерживающей терапии. Для оценки кли­нико-лабораторного, суставного и функционального статуса использовали показатели, представленные выше. Клиническую ремиссию оценивали по критериям Американской ревматологической ассо­циации — АРА (1987). Анализ клинико-лабораторных данных прово­дили каждый месяц. В группы сравнения были включены больные РА со ІІ степенью активности, ІІ рентгенологической стадией, серопозитивным вариантом, без четкой клинической манифестации системных проявлений на момент лечения. Группы были сопоставимы по полу, возрасту, клинико-лабораторному, рентгенологическому и функциональному статусу. При наличиии показаний в начале лечения больным коротким курсом внутривенно назначали кортикостероиды (3–7 инфузий) в дозе 60–90 мг на эквивалент преднизолона. Одновременно всем больным назначали НПВП в высоких дозах (при отсутствии противопоказаний), которые снижали по мере уменьшения активности ревматического воспалительного процесса. Первоначально пациенты проходили курс лечения в стационаре (3–4 нед), а затем лечились амбулаторно с ежемесячным клинико-лабораторным и функциональным контролем. Во всех случаях курс лечения в стационаре не обеспечивал полной ремиссии в соответствии с критериями АРА. Анализ изучаемых показателей дает основание считать, что четкие клинико-лабораторные критерии ремиссии появляются после 2–4 мес лечения. Причем, у больных 1-й группы ряд показателей стабилизируется в более ранние сроки по сравнению с больными 2-й группы.

Оценка результатов 36-месячного лечения во­бэнзимом и тауредоном показала (рис. 35–38), что четкие признаки ремиссии РА определяют по совокупности показателей в 1-й группе на 2–3-м месяце, во 2-й группе на 3–4-м месяце лечения. К 6-му месяцу лечения в обеих группах была до­стигнута полная клиническая ремиссия (около 80% больных 1-й группы и около 70% 2-й группы). При достижении полной клинической ремиссии больные продолжали принимать поддерживающую терапию по 3 драже вобэнзима 3 раза в сутки и по 25–75 мг в сутки диклофенака натрия. В отдельных случаях, когда возникали признаки обострения болезни, дозу вобэнзима на 2–3 нед повышали до 5 драже на прием, а диклофенака натрия до 75–150 мг в сутки.

К трехлетнему сроку наблюдения у 2 больных отмечено обострение процесса, поэтому дополнительно к вобэнзиму и диклофенаку назначен мето­трексат, что стабилизировало состояние больных. Необходимо отметить, что неправильные представления некоторых врачей о динамике регресса иммуновоспалительного синдрома при РА приводят к разочарованию больных в успехе терапии после курса лечения в стационаре. Кроме того, в подобных случаях часто необоснованно прибегают к назначению кортикостероидов или несвоевременно переходят на другие средства базисной терапии.

Полученные результаты применения вобэнзима в качестве базисной терапии РА на протяжении непрерывного трехлетнего клинико-лабораторного мониторинга позволяет сделать следующие выводы:

1. Вобэнзим может быть использован как базисный препарат для лечения РА.

2. Клиническая ремиссия у больных РА при комбинированном использовании вобэнзима и диклофенака натрия достигается в 70–80% случаев.

3. При высокой активности ревматического процесса у больных РА лечение необходимо начинать с коротких инфузионных курсов кортикостероидов в дозе 60–120 мг на эквивалент преднизолона, а последующую поддерживающую терапию проводить вобэнзимом в сочетании с диклофенаком натрия.

4. В случаях резистентных форм РА возможна комбинированная терапия метотрексатом или другими базисными средствами с вобэнзимом, которая способствует повышению эффективности лечения, улучшает переносимость препаратов и позволяет снизить их дозы.

5. Препараты СЭТ при РА можно комбинировать с кортикостероидами, цитостатическими иммуносупрессорами, препаратами золота, НПВП, включая мовалис.
А.П. Кузьмина (1999) изучала влияние одного из препаратов СЭТ — фло­гэнзима — на деформируемость (флаксибильность) эритроцитов (ДЭ) у больных РА. Автор обследовала 47 больных РА в возрасте от 15 до 54 лет с дос­товерным серопозитивным РА с системными проявлениями — поражением сердца и сосудов, почек, ретикулоэндотелиальной сис­темы (РЭС). Диагноз РА был верифицирован по критериям АРА. У 23 больных установлена II, 24 — III степень активности, II рентгенологическая стадия установлена у 29, III — у 11, IV — у 27 обследованных. Состояние гемокоагуляции оценивали по данным динамической функции тромбоцитов и эритроцитов. Больные наряду с препаратами базисной терапии получали флогэнзим по 6 таблеток в сутки в течение 1 мес.

В результате обследования больных РА были отмечены клинические признаки гипервязкого синдрома (табл. 17).

У больных РА отмечены нарушения исходных показателей функционального состояния тромбоцитов. Так, степень агрегации тромбоцитов при II степени активности воспалительного процесса составила 0,414±0,01 усл. ед., III — 0,392±0,01 усл. ед., что отличается от аналогичных показателей у здоровых (0,301±0,018 усл. ед., P < 0,001). У больных с III степенью РА активности некоторое снижение агрегации тромбоцитов связано с начальными признаками дисфункции тромбоцитов. Одновременно изменялась дезагрегационная способность тромбоцитов. Результаты исследования тромбоцитарной цепи первичного гемостаза показывают, что функциональные способности тромбоцитов повышаются, причем свертывающий потенциал увеличивается при II, и уменьшается при III степени активности. Агрегационные способности эритроцитов изменяются в зависимости от активности воспаления и составляют 1,19±0,06 при II, и 1,52±0,13 при III степени активности (P < 0,05). Одновре­менно изменялась ДЭ, составившая при II степени активности 47,05±4,6 усл. ед., а при III — 35,6±3,63 усл. ед. (у здоровых лиц — 76±4,5 усл. ед., P < 0,05). Как видно из приведенных данных, у больных РА актив­ность воспаления обратно пропорциональна ДЭ, что позволяет учитывать этот фактор в качестве одного из основных в развитии синдрома гипервязко­сти. Установлена также корреляционная связь между ДЭ и показателями им­мунного статуса (табл. 18).

Как видно из приведенных данных, изменения ДЭ обусловлены гипер­продукцией макроглобулинов, ЦИК, а также некоторыми коагуляционными факторами свертывания и фибринолиза. Прогрессирующее снижение ДЭ способство­вало развитию системных проявлений — кардита, нефрита (табл. 19).

Включение полиэнзимных препаратов в терапию РА способствовало снижению дозы кортикостероидов, что свидетельствует о снижении фармакорезистентности к последним. Существенно изменялись также суставной индекс Ричи, СОЭ, фибриноген, уровень ЦИК, С-реактивного белка, ДЭ. Под влиянием корриги­рующей терапии наблюдалось улучшение клинической симптоматики, позитивная динамика системных проявлений (см. табл. 19), кото­рые коррелировали с положительной динамикой реологических показателей крови. Так, отмечено снижение агрегационных свойств тромбоцитов в 1,4 раза при II, и в 1,2 раза при III степени активности с одновременным повышением их дезагрегации. Наибольшие изменения наблюдали в функциональном эритроцитов. В динамике корригирующей терапии агрегационные свойства эритроцитов нормализовались, а ДЭ сокращалась в 1,5–2 раза. Следовательно, включение флогэнзима в терапию РА способствует улучшению реологических свойств крови и препятствует развитию системных проявлений заболевания. Установлена обратно пропорциональная зависимость между выраженностью ДЭ и активностью воспалительного процесса.

Таким образом, данные отечественных исследователей и опыт лечения РА в других странах позволяют сделать заключение, что СЭТ (вобэнзим, флогэнзим) может быть использована в качестве базисной терапии РА.

Наиболее оптимальной является комбинация СЭТ и средних или индивидуально подобранных доз НПВП. При начальной высокой степени активности ревматического процесса целесообразно коротким курсом использовать кортикостероиды. При обострении процесса на фоне базисной СЭТ можно повысить дозу вобэнзима (до 7–10 драже на прием) и дозу НПВП, а в отдельных случаях на короткий период парентерально назначить кортикостероиды. В тех случаях, когда при системном ревматическом воспалительном процессе у больного наблюдается ремиссия (по клинико-лабораторным данным), а обострение возникает в одном или двух суставах, рекомендуется применять различные кремы, содержащие НПВП, а при необходимости 1–2-разовое введение в сустав пролонгированных кортикостероидов (кеналог, дипроспан, депо-медрол и др.).

В России исследование эффективности СЭТ при РА проводили В.И. Ма­зуров и соавторы (1996), подтвердившие способность вобэнзима снижать иммуновоспалительную активность у больных РА, и возможность использования этого препарата как базисного средства [138].

В современной детской ревматологии одной из актуальной проблем является лечение хронических воспалительных заболеваний суставов — ювенильного ревматоидного артрита (ЮРА), ювенильного анкилозирующего спондилоартрита, псориатического артрита и др. Наличие длительного воспалительного процесса в элементах опорно-двигательного аппарата нередко приводит к ранней инвалидизации больных детей, кроме того, нередки поражения внутренних органов с развитием в них амилоидоза, являющегося одной из основных причин смерти пациентов. Общепринятая терапия с включением НПВП, кортикостероидов и базисных средств, являясь агрессивной как по отношению к самому заболеванию, так и к организму ребенка, в ряде случаев не позволяет достичь желаемого эффекта. Следовательно, разработка новых методов лечения этих заболеваний имеет исключительную важность.

Заслуживает внимание исследование В.В. Бережного, И.В. Лаврик [5] по изучению эффективности СЭТ при ЮРА, проведенное на базе отделения кардиоревматологии 1-й детской больницы г. Киева совме­стно с кафедрой педиатрии КМАПО. Авторами установлены дозы вобэнзима в зависимости от возраста и степени активности воспалительного процесса. Минимальная суточная доза составила 6 драже, максимальная — 30. Возраст 30 обследованных детей с ЮРА — от 2 до 15 лет; форма заболевания — преимущественно суставная и суставно-висцеральная; давность заболевания от 3 мес до нескольких лет; степень активно­сти I–III. Больные получали также НПВП в обычных дозах.

При применении вобэнзима в максимальной дозе в течение 10 дней был отмечен быстрый положительный эффект у больных с I сте­пенью активности процесса. Это выражалось в уменьшении утренней скованности, ис­чезновении периартикулярного отека, улучшении общего состояния больных. В сыво­ротке крови уменьшались СОЭ, показатели сиаловых кислот и серомукоида. Уровень ЦИК сыворотки крови снижался значительно медленнее. У больных с высокой степенью активности улучшение наступало не ранее 3–4-й недели от начала лечения. Повышение хелперной активности коррелировало с уровнем ЦИК.

Переходя на поддерживающую дозу препарата, авторы пришли к вы­воду, что целесообразней назначать больному эту дозу до 6 мес.
После лечения вобэнзимом ремиссия была более длительной (1–1,5 года), а если случались рецидивы, как правило, проявляющиеся обострением суставного синдрома без выраженного снижения

СОЭ и повышения уровня ЦИК, то протекали они значительно легче.

Следовательно, вобэнзим эффективен при лечении различных форм ЮРА и может быть рекомендован для широкого использования в детской ревматологии.

Следовательно, вобэнзим эффективен при лечении различных форм ЮРА и может быть рекомендован для широкого использования в детской ревматологии.

СЭТ применяют также и при других ревматических болезнях. Опыт использования вобэнзима у больных системной красной волчанкой (СКВ) в отделении клиниче­ской ревматологии Украинского ревматологического центра (Коваленко В.Н. и соавт., 1996–1999) показал, что полиэнзимные препараты повышают эффективность лечения этих больных при включении в различные программы комплексной терапии, в том числе в сочетании с кортикостерои­дами и цитостатическими иммуносупрессантами.

А.П. Кузьмина [82] провела обследование и лечение 47 больных с диа­гнозом СКВ, верифицированным по критериям АРА. Больные были распределены на 2 группы, сопоставимые по активности и тяжести течения воспалительного процесса. В контрольной группе больных проводили общепринятую фармакотерапию базисными препаратами (ГКС, аминохинолины, иммунодепрессанты). В основной группе наряду с традиционной фармакотерапией назначали СЭТ (вобэнзим в суточной дозе 24 драже на протяжении 2 мес). Больных обследовали до и после лечения, в комплекс исследования включали показатели иммунного статуса: иммуноглобулины классов G, A, M; ЦИК; природные клетки-киллеры (большие гранулосодержащие лимфоциты — БГЛ); фагоцитарную активность клеток (фагоцитарный индекс ФИ и фагоцитарное число ФЧ).

Результаты подтвердили положительное влияние СЭТ на состояние иммунной системы (табл. 20)

Выраженное и статистически достоверное снижение содержания ЦИК отметили в обеих группах, однако у больных основной группы динамика показателя была более значимой по сравнению с таковой в контрольной. После лечения у больных основной группы уровень ЦИК существенно отличался от аналогичного показателя у пациентов контрольной группы, достигая значений, характерных для здоровых (52,4±4,7 усл. ед.; Р > 0,005). После завершения курса СЭТ выявлено достоверное повышение содержания БГЛ, что свидетельствовало об увеличении активности естественных клеток-киллеров. Исходно сниженная в обеих группах фагоцитарная активность лейкоцитов после курса СЭТ практически нормализовалась: ФИ и ФЧ достигали значений аналогичных показателей у здоровых лиц (P>0,005). В контрольной группе статистически значимых изменений всех приведенных показателей не выявлено. Отмечали также существенное снижение IgA, IgM и IgG у больных основной группы и лишь тенденцию к их снижению в контрольной.

Оптимизация иммунологических показателей у больных СКВ после курса СЭТ свидетельствует о ее корригирующем действии как на клеточное, так и на гуморальное звено иммунитета. Использование СЭТ имеет существенные преимущества в сравнении с общепринятым лечением: в основной группе положительный клинический эффект достигнут у 77,3% больных, в контрольной — у 54,3%. Клиническое улучшение проявлялось уменьшением боли в суставах (у 72,7% больных), очаговых высыпаний (у 40,9%), дискоидных высыпаний на коже (у 18,2%), нормализацией температуры тела (у 63,6%), исчезновением лихорадки (у 22,7%). У больных с поражением нервной системы (нейролюпус) в результате лечения уменьшилась выраженность головной боли, исчезли головокружения и парестезии, нормализовался сон, улучшилось настроение. У больных с общетрофическим синдромом прекратилось выпадение волос, зажили язвы в полости рта, у 54,5% пациентов с синдромом Рейно улучшилась микро­циркуляция. У 18,2% больных значительно снизилась выраженность лимфаденопатии; у 54,5% — исчезли признаки кардита; у 33,3% — персистирующая протеинурия и эритроцитурия.

Наряду с клиническим улучшением отмечена положительная динамика показателей свертывающей системы крови. В основной группе наблюдали достоверное увеличение времени ретракции кровяного сгустка (P < 0,05): с 45–64% (в среднем 54%) до 56–72% (в среднем 64,5%) после лечения; спонтанного фибринолизиса — с 0,4–14% (в среднем 6,5%) до 2,6–17,8% (в среднем 13,3%). У больных контрольной группы эти показатели не изменились. Кроме того, у больных основной группы отмечалось более выраженное (почти вдвое) улучшение со стороны таких лабораторных показателей, как СОЭ, СРБ, сиаловые кислоты, фибриноген, глобулины, что свидетельствовало о выраженном влиянии СЭТ на течение аутоиммунного процесса.

В период обострения болезни дозы составляют 7–10 драже на прием 3 раза в сутки, поддерживающие дозы подбирают ин­дивидуально — по 3–5 драже на прием 3 раза в сутки. Перспек­тивными представляются данные о возможности снижения побочного дейст­вия патогенетических средств лечения СКВ на фоне приема полиэнзимных препаратов.

В.И. Мазуров и соавторы (1996) также сообщают о позитивных результатах применения вобэнзима в комплексном лечении больных СКВ [138].

Особого внимания заслуживает использование препаратов СЭТ при волчаночном нефрите (ВН). Исследования проводили в Днепропетровской медицинской академии [93].

Известно, что цитостатическая терапия не влияет на состояние гемокоагуляции, которая осложняет течение ВН [273]. Поэтому целесообразным представляется включение в схемы СЭТ эфферент­ных методов и препаратов, влияющих на показатели гемокоагуляции. Были проанализированы непосредственные и отдаленные результаты цито­статической терапии у 37 больных в возрасте от 16 до 62 лет с различными клиническими вариантами заболевания и длительностью процесса до 6 лет. У 19 больных диагностирован хронический активный ВН с нефротическим синдромом, у 18 — подострый ВН. Диагноз СКВ устанавливали в соответствии с крите­риями АРА. ВН считался установленным при протеинурии не менее чем в двух анали­зах мочи. Больные были разделены на 2 группы. В 1-ю группу вошли 19 больных, которых лечили только цитостатиками, кортикостероидами, дезагрегантами, ан­тикоагулянтами. Во 2-ю — вошли 18 больных, которым в программу лечения кроме вышеупомянутой терапии включали плазмаферез и СЭТ (вобэнзим по 24 драже в сутки). Перед каждым плазмаферезом использо­вали десмопрессин для высвобождения фактора Виллебранда (ФВ) из эндо­телия сосудов. За один сеанс плазмафереза извлекали 600–1000 мл плазмы.

Все пациенты в течение 3 мес получали цитостатическую терапию, из них 9 больных — 6-меркаптопурин и 18-циклофосфан (дозы соответственно 1,5–2 и 1,5–3 мг/кг в сутки). Использование цитостатиков комбинировали с применением преднизолона в умеренных дозах. О функциональной активно­сти ФВ судили по агглютинации тромбоцитов, с оценкой ристоцетинкофак­торной активности плазмы (ФВ VIII коф.). Концентрацию ФВ VIIIАГ определяли методом «ELISA».

Исходный показатель ФВ VIIIАГ плазмы крови у больных обеих групп был достоверно выше, чем у здоровых (соответственно 254,6±11,2; 276,4±13,4 и 86,9±7,4%; P < 0,001), что свидетельствует о тяжести воспалительного процесса. Подтверждением этому было также повышение функциональной активности ФВ VIII коф. до 176,4±15,4% в 1-й группе и 181,4±14,7% во 2-й группе наблюдения (у здоровых лиц 73,9±8,9%; P < 0,001). Показатели уровня и активности ФВ свидетельствовали о напряженности иммуновоспалительных и коагуляционных процессов, взаимодействие которых осуществляется через эндотелий сосудов. Эффективность примене­ния терапии в обеих группах представлена в табл. 21.

На фоне проведенного лечения общее состояние улучшилось у 31,6% больных 1-й группы и у 77% — 2-й группы, у которых также от­мечено достоверное снижение ФВ VIIIАГ и VIII коф. Одновременно повышался уровень АТIII, тогда как в 1-й группе аналогичные показатели имели лишь тенденцию к улучшению.

Результаты исследования свидетельствуют о необходимости проведения программного лечения (цитостатики, кортикостероиды, СЭТ) у больных ВН. Полиэнзимные препараты в комбинации с общепринятой фармакотерапией должны назначать с учетом уровня и активности ФВ. Такое лечение способствует позитивным изменениям в цепи патогенеза ВН. Очевидно, что такие изменения активности механизмов повреждения способствуют снижению степени деструктивных процессов в почках.

Изучали также влияние СЭТ (вобэнзим) на гемокоагуляцион­ные нарушения у больных системными васкулитами [84, 92]. Це­лью исследования А.П. Кузьминой и Е.Я. Марковой (1997) явилось изучение эффективности СЭТ (вобэнзим) в комплексе с кортикостероидами и имму­но­депрессантами при системных васкулитах (СВ). Под наблюде­нием находились 33 больных СВ с исходно повышенным содержанием ФВ. Bобэнзим назначали в суточной дозе 24–30 драже в течение 3 мес (1 я группа­); во 2-ю (контрольную) вошли 19 больных, которым назначали только общепринятую базисную терапию.

Улучшение функционального состояния больных, принимав­ших вобэнзим, наблюдалось в 63,6%, а в контрольной группе — в 36,8% случаев. Отмечено снижение частоты поражения кожи на 87,5%, мышечной системы — на 80%, почек — на 55%, сердечно-сосудистой системы — на 45,8%, легких — на 88,8%, нервной системы — на 51,6%. Авторы установили, что вобэнзим также положительно влияет на реологические свойства крови. Под его влиянием нормализуются коагуляционный индекс, индекс тромбопластиче­ской активности, АТІІІ, коагуляционная и антикоагуляционная активность. Вобэнзим способствует снижению адгезивности и агрегационных свойств клеток крови, увеличению фибринолиза.

Гемокоагуляци­онные показатели улучшались, как правило, после курсового лечения. Побочные эффек­ты на фоне лечения вобэнзимом не обнаружены. Авторы считают, что включение препарата в традиционный комплекс терапии позволит существенно оптимизировать лечение СВ. В зависимости от клинических ситуаций, связанных с выраженностью гемокоагуляционных изменений, авторы рекомендуют назначать вобэнзим в дозе от 5 до 10 драже на прием 3 раза в сутки, впоследствии возможно длительное назначение поддерживающих доз (по 3–5 драже 3 раза в сутки).

Получены также положительные результаты лечения вобэнзимом больных системной склеродермией (ССД) в сочетании с общепринятыми схемами ле­чения [83, 169]. Р.И. Яцишин (1997) отмечает, что эффективность лечения ССД существенно возрастает при назначении вобэнзима в дозе 7 драже 3 раза в сутки с последующим снижением до 5 драже 3 раза в сутки. При этом удается существенно снизить дозу НПВП, тем самым уменьшая выраженность побочных действий.

Была также проведена клиническая оценка вобэнзима в сочетании с лазеротерапией при ССД, осложненной легочной артериальной гипертензией [83]. На протяжении 3 мес пациенты получали вобэнзим в дозе 24–30 драже в сутки на фоне стандартной терапии антифиброзными, противовоспалительными и сосудистыми препаратами. Исходные данные эходопплеркардиографии у обследованных больных с легочной артериальной гипертензией указывали на повышение легочного артериального давления (АД) до 21,8±1,3 мм рт. ст. при длительности заболевания до 5 лет; до 28,3±2,1 мм рт. ст. — от 5 до 10 лет; 37,4±1,8 мм рт. ст. — более 10 лет. У больных ССД без легочной артериальной гипертензии среднее АД колебалось от 14 до 18 мм рт. ст.

Под влиянием комбинированного лечения отмечалось достоверное улучшение показателей АД: снижение легочного АД до 17,6±1,1 мм рт. ст. (P < 0,05) у больных с длительностью заболевания до 5 лет; до 22,4±1,4 мм рт. ст. (P < 0,05) — от 5 до 10 лет; и до 29,9±1,6 мм рт. ст. (P < 0,01) — более 10 лет.

Таким образом, применение вобэнзима в сочетании с лазеротерапией способствует улучшению микроциркуляции и устранению легочной артериальной гипертензии у больных ССД.

Применение СЭТ улучшает состояние больных с дегенеративными болезнями суставов (артрозами), особенно в тех случаях, когда они осложня­ются реактивным синовитом. Эти исследования были проведены I. Hцrger еще в 1983 г. [207]. В 1990 г. F. Singer [260] дважды провел слепые рандомизированные исследования с участием 80 больных остеоартрозом. При этом сравнивали эффек­тивность вобэнзима и диклофенака натрия. Итоги исследования показали одинаковую эффективность лечения при отсутствии побочных явлений при назначении вобэнзима, что очень важно у больных с противопоказа­ниями к назначению НПВП [54].

Положительные результаты при лечении остеоартроза и полиостеоар­троза получены также C. Steffen (1985), F. Rainer и соавторами (1986), K. Miehlke (1989), G. Gallacchi (1990) [196, 236, 246, 264].

Наш опыт лечения больных остеоартрозом с применением вобэнзима основан на использовании различных программ [63, 64, 68, 71]: моноте­рапия вобэнзимом, сочетание вобэнзима и НПВП, сочетание вобэнзима и местной терапии кремами и спреями, содержащими НПВП, а также с физио­процедурами, и одновременное применение вобэнзима, НПВП и местной терапии. В зависимости от клинического течения остеоартроза и противопо­казаний к приему НПВП можно использовать все перечисленные программы лечения. Однако в случаях остеоартроза, ослож­ненного синовитом, наиболее эффективным является одновременное ис­пользование в начальный период приема НПВП (2–3 нед) в сочетании с вобэнзимом (по 5 драже 3 раза в сутки), местной терапией (долгит крем, фас­тум гель, мазь индометациновая и др.) в сочетании с фонофо­резом (8–12 процедур). Затем начиная с 3-й по 5-ю неделю лечения больные принимают минимальные дозы НПВП, вобэнзим по 5 драже 3 раза в сутки и местную терапию кремами с НПВП. Поддерживающая терапия за­ключается в назначении вобэнзима по 3 драже 3 раза в сутки и местной терапии. В отдельных случаях назначают низкие дозы диклофенака натрия (25 мг в сутки) или других НПВП прерывистыми курсами.

В последнее время новым направлением в лечении остеоартроза явля­ется сочетанное применение хондропротекторов (алфлутоп, румалон и др.) и лекарственных средств СЭТ (вобэнзим, флогэнзим).

Алфлутоп является новым хондропротектором (зарегистрирован в Украине­ в 1996 г.) и может использоваться как внутрисуставно, так и внутри­мышечно. В случаях преимущественного поражения крупных суставов пре­парат назначают по 2 мл внутрисуставно 2 раза в неделю (5–6 процедур), затем вво­дят внутримышечно (10 раз по 1 мл). При необходимости проводят 2–3 курса в год. При полиостеоартрозах препарат назначают внутримышечно еже­дневно по 1 мл (20–21 инъекция). Одновременно такие больные получают вобэнзим по 5 драже 3 раза в сутки на протяжении всего курса лечения. Возможны также аппликации крема и спрея с НПВП на пораженные сус­тавы, что повышает эффективность лечения. Впоследствии по окончании курса хондропротекторной терапии назначают поддерживающие дозы вобэнзима (по 3 драже 3 раза в сутки) и местную терапию. При обострении рекомендуется проводить кратковременные курсы (5–10 дней) НПВП (таблетки или свечи). Указанный курс лечения исключает внутрисуставное введение кортикостероидов, которые первоначально высокоэффективны, однако систематическое их применение вызывает прогрес­сирование деструктивных изменений в суставах.

Одно из последних исследований, посвященных проблеме использо­вания СЭТ при остеоартрозах, проводили на базе Украинского ревматологического центра [71]. Целью данного исследования было сравнение эффективности, переносимости и отдаленных результатов (через 3 и 6 мес после лечения) следующих схем лечения остеоартроза:

• монотерапия диклофенаком;
• диклофенак + СЭТ (флогэнзим);
• диклофенак + СЭТ (флогэнзим) + алфлутоп.

В исследование были включены больные остеоартрозом, соответст­вующим критериям АРА. У 10 больных ди­агностирован моноартроз коленного сустава, у 19 — билатеральное пораже­ние коленных суставов, у 29 — полиостеоартроз с преимущественным поражением коленных суставов. Были сформированы 3 группы, сопоставимые по основным клинико-демографическим показателям. Больные 1-й группы получали флогэнзим по 9 таблеток в сутки и диклофенак по 100 мг/сут в течение 20 дней, по мере стихания воспалительных явлений в суставе в схему лечения добавляли алфлутоп внутрисуставно по обычной схеме (всего на курс 20 инъекций) (группа А + Ф + Д). Больные 2-й группы (группа Ф + Д) в течение 20 дней получали флогэнзим и диклофенак в той же дозе, что и в 1 й группе. Больные 3-й (контрольной) группы получали дикло­фенак по 100 мг/сут 20 дней (группа Д). Пациенты всех трех групп дополни­тельно получали физиотерапевтические процедуры.

Протокол исследования был разработан авторами и соответствует рекомен­дациям рабочей группы OMERACT III по дизайну и проведению клиниче­ских исследований у пациентов с остеоартрозом и соответствующим рекомендациям Osteoarthritis Research Society.

Наблюдение за больными осуществляли на протяжении 6 мес: оценивали индекс Лекена, визуальные шкалы боли и скованности, потребление НПВП определяли до и после лечения, затем 1 раз в месяц, остальные показатели определяли до и после лечения, затем через 3 и 6 мес.

Результаты исследования показали, что в процессе курсового лечения у больных трех групп отмечали положительную динамику всех показателей: достоверно улучшился альгофункциональный индекс Лекена для гонартроза, причем наилучший результат получен в группе Ф + Д, где альгофункциональный индекс снизился на 43% по сравнению с исходными данными; в группе А + Ф + Д — на 34%; в контрольной группе — на 26%. Обращает на себя внимание возможность длительного удерживания терапевтического эффекта на фоне приема препарата СЭТ в комбинации с НПВП (табл. 22).

Позитивно отреагировали на комплексную терапию с включением полиэнзимных препаратов такие показатели, как качество жизни пациента, оцениваемое с помощью анкеты EuroQol-5D (рис. 39), визуальной шкалы боли (рис. 40), визуальной шкалы утренней скованности (рис. 41). Кроме того, снизились показатели индексов Ричи и суточное потребление НПВП пациентами (рис. 42), увеличился объем движений в суставах, значительно уменьшились признаки синовита у 76% больных (в контрольной группе — у 18%).

Представляют интерес данные, полученные с помощью дистанционной компьютерной термографии коленных суставов (рис. 43), позволяющей косвенно оценить интенсивность кровотока в тканях над областью пораженного сустава, а следовательно интенсивность воспалительного процесса в нем. Для удобства оценки показателей термографии в группах сравнения отслеживали динамику количества точек, соответствующих температуре 36 °С. Она была наиболее выражена в группе А + Ф + Д, где на фоне лечения количество таких точек уменьшилось на 72%, а к 3-му месяцу наблюдения они вообще не определялись. В группе Ф + Д этот показатель уменьшился на 86%, а к 3-му месяцу наблюдения — еще на 9%. В контрольной группе количество точек уменьшилось на фоне монотерапии диклофенаком наполовину, а к концу наблюдения практически достигло исходного значения.

Из лабораторных показателей на фоне курсового лечения отмечалось статистически достоверное уменьшение СОЭ во всех сравниваемых группах, содержания СРБ и α₁-глобулинов в группах А + Ф + Д и Ф + Д, глобулиновой фракции белков, 2-глобулинов и А/Г коэффициента в группе А + Ф + Д. В этой же группе обнаружено статистически достоверное снижение α₁— и α₂-глобулинов через 3 мес после лечения.

Результаты лечения (табл. 23) получили высшую оценку от пациентов во 2-й группе: здесь 48% больных оценили результат лечения как значительное улучшение (4 балла), а 38% — как умеренное улучшение (3 балла). В группе А + Ф + Д 15% дали оценку 4 и 65% — 3. Лишь 12% пациентов контрольной группы оценили результат лечения как значительное, а 35% — как умеренное улучшение.
Во время лечения ни в одной из сравниваемых групп не наблюдалось побочных эффектов, потребовавших отмены того или иного препарата.

Следовательно, наилучшие кратковременные результаты достигнуты в группе Ф + Д, в группе А + Ф + Д показатели улучшились в меньшей степени, а в группе сравнения наблюдались менее значительные изменения. При длительном наблюдении за пациентами после лечения были получены иные результаты: в группах больных, в комплекс лечения которых входили полиэнзимные препараты, в течение следующих 1–2 мес показатели не изменялись или даже улучшались, а к 6-му месяцу они мало отличались от исходных, т.е. в этих группах сохранение клинического эффекта было оптимальным на протяжении всего времени наблюдения. В контрольной группе практически не наблюдали удерживания достигнутого лечебного эффекта: показатели на 6-м месяце наблюдения почти не отличались от исходных.

Полученные результаты позволили авторам сделать следующие выводы:

• «Тройная» терапия при остеоартрозе (флогэнзим, алфлутоп и НПВП) является оптимальным выбором лечения.
• Результаты курсового лечения с помощью «тройной» схемы несколько уступают «двойной» терапии (флогэнзим и НПВП), однако отдаленные результаты «тройной» терапии значительно выше.
• «Тройная» терапия позволила у большинства больных остеоартрозом добиться ремиссии болевого и воспалительного синдрома в течение 6 мес наблюдения. Сохранение терапевтического эффекта в группе, получавшей «двойную» терапию, было менее выражено по всем показателям. При монотерапии диклофенаком сохранения эффекта не наблюдалось.
• В комплексе с НПВП флогэнзим является эффективным средством лечения синовитов при остеоартрозе. Препарат особенно показан пациентам с патологией почек или пищеварительного тракта, при которых возможность повышения дозы НПВП ограничена.
• Высокая эффективность и хорошая переносимость «тройной» и «двойной» терапии позволяют рекомендовать их к широкому применению в практике ревматологов и врачей смежных специальностей.

Эффективным, согласно полученным в Украине данным, является использование СЭТ при реактивных артритах, особенно с рецидивирующим течением.

Представляют значительный интерес данные исследований, проведенных С.Л. Афониным и И.М. Романенко (1997–1998) на базе Луганского государст­венного медицинского университета [3]. Под наблюдением находились 11 паци­ентов с болезнью Рейтера. Из них 5 получали традиционную при этой пато­логии терапию — антибактериальные средства групп тетрациклинов, макро­лидов, фторхинолонов, НПВП, детоксиканты, десенсибилизирующие сред­ства, витамины и т.д. У 6 пациентов общая терапия была дополнена полиэнзимными препаратами: вобэнзим назначали по 5 драже 3 раза в сутки на протяжении 1–1,5 мес за 30 мин до еды. Одновременно всем пациентам назначали индуктор интерферона акридонового ряда циклоферон двумя курсами по такой схеме: 1-я инъекция 0,5 г, а затем 3 — по 0,25 г через 48 ч, всего на курс — 1250 мг.

Клинические наблюдения показали высокую эффективность предло­женного метода лечения. Следует особо отметить его противорецидивный эффект. Отдаленные результаты прослежены у 4 больных, до конца ис­следования (включая 1999 г.) рецидивы у них не зарегистрированы. В процессе лечения отмечали быстрое уменьшение суставного синдрома, улучшение функциональных характеристик предстательной железы (включая лабора­торные параметры), а также общетоксических явлений. При сочетанной те­рапии циклофероном и вобэнзимом значительно улучшилась переносимость антибактериальных средств, а также их эффективность, что, по мнению ав­торов, можно связать со специфическими эффектами СЭТ. Подобные ре­зультаты не удалось получить при изолированном применении циклоферона. Отмечена также более быстрая, чем в контрольной группе, нормализация биохимических показателей, а именно: снижение уровня сиаловых кислот, серомукоида, исчезновение СРБ и тенденция к нормализации коагулограммы.

Таким образом, предварительная оценка эффективности СЭТ при болезни Рейтера позволяет сделать вывод о целесообраз­ности ее применения при этой патологии. Отчетливое клиническое улучшение и более быстрая нормализация лабораторных показателей обусловливают необходимость исследования метода сочетанного ис­пользования СЭТ (вобэнзима) и циклоферона в целях уста­новления тонких механизмов, лежащих в основе его эффективности. Весьма важным является отсутствие рецидивов у 4 больных при длительном (3-летнем) наблюдении.

На основании проведенного исследования авторы предполагают, что на­значение вобэнзима вместе с циклофероном при бо­лезни Рейтера потенцирует интерферониндуцирующие эффекты последнего за счет более многогранных интегративных механизмов иммунокорриги­рующего действия СЭТ.

Известны положительные результаты при включении вобэнзима в про­граммы лечения подагры и псориатического артрита. Так, под наблюдением В.Н. Коваленко, О.В. Синяченко и соавторов (1998) находились 36 мужчин с первичной подагрой, которым назначали на предыдущих этапах лечения НПВП (диклофенак натрия, мовалис, фелден, индометацин) и аллопуринол (милурит) в среднесуточных дозах [65]. Доза урикодепрессанта зависела от уровня мочевой кислоты и оксипуринола в крови, а также показателей функции почек (100–800 мг/сут, в среднем 360 мг/сут).

Методом случайной выборки пациенты были распределены на 2 группы: в 1-ю включены 19 больных, получавших традиционное лечение; во 2-ю — 17 больных, которым к комплексному лечению добавляли вобэнзим (в течение 7 дней по 5 драже 3 раза в сутки за 30–40 мин до еды, 7 дней — по 4 драже, 1 мес — по 3 драже 3 раза в сутки). Обе группы были сопоставимы по основным клинико-анамнестическим данным.

Лечение суставного синдрома оказалось эффективным у 94,1% больных 2-й группы и у 47,3% контрольной группы (χ²=10,66; P < 0,01); еще более значимы различия результатов терапии почечного синдрома — соответственно у 49,4 и 15,8% (χ²=79,57; P < 0,001). Общепринятая терапия подагры способствовала снижению в крови только концентрации мочевой кислоты и активности ксантиноксидазы, при включении в лечение вобэнзима выявляли уменьшение изначально повышенного содержания оксипуринола, активности 5-нуклеотидазы и аденозиндезаминазы. Активность ферментов под влиянием СЭТ изменялась параллельно повышению (восстановлению) уровня предшественников метаболизма пуринов — глицина, глутамина и аспарагиновой кислоты.

При одинаковой исходной урикемии у больных обеих групп концентрация мочевой кислоты в крови через 3 нед от начала применения вобэнзима статистически достоверно различалась. В настоящее время преждевременно говорить о наличии у вобэнзима урикодепрессивного либо урикозурического эффекта, так как для подтверждения этой гипотезы требуются дополнительные исследования по применению у больных подагрой изолированной СЭТ с оценкой клиренса мочевой кислоты и суточной урикурии. Вместе с тем можно предположить, что вобэнзим потенцирует действие аллопуринола, о чем свидетельствует более низкая активность ксантиноксидазы в крови к концу курса лечения с применением полиэнзимных препаратов.

Определенный интерес представляют данные изучения динамической межфазной тензиометрии сыворотки крови до и после лечения у больных обеих групп. Применение аллопуринола и НПВП способствовало уменьшению поверхностного натяжения крови (коротких, средних и больших времен жизни поверхности), что может быть следствием появления либо накопления в крови веществ, обладающих сурфактантными свойствами. Включение в комплекс лечения вобэнзима обусловливало нормализацию параметров тензиограмм, что свидетельствовало о клинической эффективности СЭТ при подагре. Побочных реакций и осложнений СЭТ авторы не наблюдали.

Проведенное исследование позволило сделать следующие выводы:

1. Назначение вобэнзима больным подагрой значительно повышает эффективность лечения как суставного, так и почечного синдрома.
2. СЭТ способствует улучшению пуринового обмена, чего не наблюдается в те же сроки после применения общепринятых методов лечения (урикодепрессантов и НПВП).
3. Применение вобэнзима при подагре обусловливает восстановление параметров динамической межфазной тензиометрии сыворотки крови, что свидетельствует о клинической эффективности препарата.

Одним из последних исследований, проведенных в Украине и посвя­щенных динамике клинических проявлений при применении вобэнзима у больных с гипермобильностью суставов, явилась работа Н.А. Золотаревой-Анд­реевой (1999). Приведенные автором результаты демонстрируют положительную ди­намику клинических проявлений при включении в традиционно применяемый лечебный комплекс препарата вобэнзим [42].

Изложенные в этом разделе результаты дают основание считать, что препараты СЭТ могут эффективно использоваться в ревматологии и вклю­чаться в различные программы терапии.