НЕБИВОЛОЛ (NEBIVOLOLUM) Действующее вещество
небиволол ([2R*[R*[R*(S*)]]]-α,α-иминобис-(метилен)бис6-флюоро-3, 4-дигидро-2Н-1-бензопиран-2-метанол) представляет собой рацемат, состоящий из двух энантиомеров: SRRR-небиволола (или D-небиволола) и RSSS-небиволола (или L-небиволола). Является высокоселективным конкурентным блокатором β1-адренорецепторов (этот эффект связан с D-энантиомером) и обладает умеренным вазодилатирующим эффектом за счет метаболического взаимодействия с L-аргинином/оксидом азота (NO) (этот эффект связан с L-энантиомером). Не обладает ВСА. В терапевтических дозах не обладает мембраностабилизирующей и α-адреноблокирующей активностью. Уменьшает ЧСС и понижает уровень АД в состоянии покоя и при нагрузке как у пациентов с нормальным давлением, так и с АГ. Гипотензивный эффект сохраняется при длительном лечении. Не оказывает существенного влияния на толерантность к физической нагрузке.
После перорального приема оба энантиомера небиволола быстро всасываются в пищеварительном тракте. Прием пищи не оказывает влияния на всасывание препарата. Метаболизируется в организме с образованием активных гидроксиметаболитов. Метаболизм небиволола осуществляется путем алициклического и ароматического гидроксилирования, N-деалкилирования и глюкуронирования; кроме того, образуются глюкурониды гидроксиметаболитов. Метаболизм небиволола путем ароматического гидроксилирования связан с генетическим окислительным полиморфизмом, зависящим от CYP 2D6. Биодоступность небиволола при пероральном применении составляет в среднем 12% у пациентов, в организме которых он быстро метаболизируется, и является почти полной у лиц, в организме которых небиволол метаболизируется медленно. При достижении равновесного состояния при использовании равных доз Cmax неизмененного небиволола у лиц с медленным метаболизмом приблизительно в 23 раза выше, чем у лиц с быстрым метаболизмом; учитывая это, лицам с медленным метаболизмом назначают небиволол в более низких дозах. У лиц с быстрым метаболизмом T½ энантиомеров небиволола составляет в среднем 10 ч, у пациентов с медленным метаболизмом — в 3–5 раз больше. У лиц с быстрым метаболизмом концентрация RSSS-небиволола в плазме несколько выше, чем SRRR-небиволола. У лиц с медленным метаболизмом эта разница больше. Состояние равновесной концентрации в плазме крови для небиволола у большинства пациентов (лица с быстрым метаболизмом) достигается в течение 24 ч, а для гидроксиметаболитов — через несколько суток. Фармакокинетика одинакова у пациентов различного возраста. Оба энантиомера связываются с белками плазмы крови, преимущественно с альбумином. Связывание с белками плазмы крови для SRRR-небиволола составляет 98,1%, а для RSSS-небиволола — 97,9%. Через 1 нед после введения около 38% дозы небиволола выводится с мочой и 48% — с калом. В неизмененном виде с мочой выводится не более 0,5% небиволола.
эссенциальная АГ.
взрослым обычно назначают 5 мг 1 раз в сутки. Оптимальный гипотензивный эффект развивается через 1–2 нед лечения, в некоторых случаях — через 4 нед. Небиволол можно применять как для монотерапии, так и в комбинации с другими гипотензивными средствами, в частности с гидрохлоротиазидом (12,5–25 мг/сут).
Больным с почечной недостаточностью, пациентам в возрасте 65 лет и старше назначают в начальной дозе 2,5 мг/сут; при необходимости дозу повышают до 5 мг/сут. Опыт применения небиволола у детей отсутствует. Лица в возрасте старше 75 лет во время лечения должны находиться под наблюдением врача, поскольку опыт применения небиволола в этой возрастной группе недостаточен.
повышенная чуствительность к небивололу, тяжелые заболевания печени и печеночная недостаточность, период беременности и кормления грудью, кардиогенный шок, декомпенсированная сердечная недостаточность, синдром слабости синусного узла, AV-блокада II и III степени, БА и бронхоспазм в анамнезе, нелеченная феохромоцитома, метаболический ацидоз, брадикардия (ЧСС <50 уд./мин), артериальная гипотензия, тяжелые формы нарушения периферического кровообращения.
обычно слабо или умеренно выражены. Наиболее часто отмечаются головная боль, головокружение, повышенная утомляемость, парестезии, диарея, запор, тошнота, одышка, периферические отеки; реже (менее чем в 1% случаев) — брадикардия, замедление AV-проводимости или AV-блокада, артериальная гипотензия, проявления сердечной недостаточности, усиление перемежающейся хромоты, нарушение зрения, импотенция, депрессия, ночные кошмары, диспепсия, метеоризм, рвота, бронхоспазм, кожные реакции. Применение блокаторов β-адренорецепторов в некоторых случаях может вызывать галлюцинации, психоз, спутанность сознания, ощущение похолодения и цианоз конечностей, синдром Рейно, сухость слизистой оболочки глаз.
небиволол следует отменить за 24 ч до вводного наркоза и хирургического вмешательства.
Перед назначением небиволола пациентам с застойной сердечной недостаточностью следует провести соответствующее лечение до полной компенсации состояния. Прекращать терапию препаратом у пациентов с ИБС следует постепенно, в течение 1–2 нед.
Блокаторы β-адренорецепторов могут вызывать брадикардию. Если ЧСС в состоянии покоя уменьшается до 50–55 уд./мин, дозу небиволола необходимо снизить.
Следует соблюдать осторожность при назначении небиволола пациентам с выраженными нарушениями периферического кровообращения (болезнь Рейно, перемежающаяся хромота), у пациентов с AV-блокадой, сахарным диабетом (может маскировать симптомы гипогликемии), тиреотоксикозом (может устранять тахикардию), с ХОБЛ (возрастает риск бронхообструкции). Назначать блокаторы β-адренорецепторов пациентам с псориазом в анамнезе следует только после тщательного сопоставления возможного риска и предполагаемой пользы от применения препарата. Блокаторы β-адренорецепторов могут повысить чувствительность к аллергенам и увеличить выраженность анафилактических реакций.
Блокаторы β-адренорецепторов уменьшают кровоснабжение плаценты, что может привести к внутриутробной гибели плода и самопроизвольному аборту или преждевременным родам. Кроме того, возможно появление негативных эффектов (гипогликемии и брадикардии) у плода и новорожденного. Существует повышенный риск развития осложнений со стороны сердца и легких у новорожденного, поэтому не следует применять препарат в период беременности.
Большинство блокаторов β-адренорецепторов, особенно липофильные субстанции, проникают в грудное молоко, поэтому прием небиволола в период кормления грудью противопоказан.
Небиволол не влияет на психомоторные реакции, однако при управлении транспортными средствами или работе с потенциально опасными механизмами следует учитывать, что его прием иногда может вызывать головокружение и ощущение усталости.
с осторожностью сочетают с некоторыми антагонистами ионов кальция (верапамил или дилтиазем) в связи с их отрицательным действием на сократимость миокарда и AV-проводимость. При лечении небивололом в/в введение верапамила противопоказано. При комбинированном применении небиволола с никардипином концентрация обеих субстанций в плазме крови несколько повышалась, при этом терапевтическая эффективность оставалась без изменения.
Блокаторы β-адренорецепторов повышают риск развития синдрома отмены препарата у пациентов с АГ после внезапного прекращения длительного лечения клонидином.
Следует соблюдать осторожность при комбинации блокаторов β-адренорецепторов с антиаритмическими препаратами I класса и амиодароном в связи с возможным усилением их действия на проведение возбуждения и развитием отрицательного инотропного эффекта.
Препараты наперстянки в сочетании с блокаторами β-адренорецепторов могут замедлять AV-проводимость.
Симпатомиметики могут снижать активность небиволола при одновременном назначении.
Одновременное применение блокаторов β-адренорецепторов и анестетиков может подавлять рефлекторную тахикардию и повышать риск развития артериальной гипотензии. Анестезиолога следует проинформировать о том, что пациент принимает небиволол.
Осторожность требуется при использовании некоторых средств для наркоза (циклопропан, эфир или трихлорэтилен); возникновение вагусных реакций у пациента можно предупредить премедикацией с применением атропина.
Небиволол не потенцирует действие инсулина и пероральных сахароснижающих средств, однако может маскировать некоторые симптомы гипогликемии (тахикардия).
Одновременное применение НПВП не уменьшает гипотензивного действия небиволола.
При одновременном назначении циметидина концентрация небиволола в плазме крови повышается, однако его фармакологическая активность при этом не изменяется. Одновременное назначение ранитидина не влияло на фармакокинетику небиволола. При условии, что небиволол принимают во время еды, а антацидное средство — между приемами пищи, оба лекарственных средства можно назначать одновременно.
Одновременный прием алкоголя, фуросемида или гидрохлоротиазида не оказывал влияния на фармакокинетику небиволола. Небиволол не влияет на фармакокинетику и фармакодинамику варфарина.
Одновременное назначение трициклических антидепрессантов, барбитуратов и производных фенотиазина может усиливать гипотензивный эффект небиволола.
Поскольку в процессе метаболизма небиволола принимает участие изофермент CYP 2D6, то сочетанное медикаментозное лечение ингибиторами обратного захвата серотонина или другими препаратами, которые метаболизируются преимущественно этим же путем, может способствовать тому, что фармакокинетика небиволола у лиц с его быстрым и медленным метаболизмом становится одинаковой.
данные о передозировке отсутствуют. Обычно симптомами передозировки блокаторов β-адренорецепторов являются брадикардия, артериальная гипотензия, бронхоспазм и острая сердечная недостаточность.
В случае передозировки проводят промывание желудка, назначают активированный уголь и слабительные средства, по показаниям — проводят ИВЛ. При выраженной брадикардии вводят атропин или метилатропин. При артериальной гипотензии и шоке вводят препараты плазмы или плазмозаменители, при необходимости — катехоламины. Блокаду β-адренорецепторов можно устранить медленным в/в введением изопреналина гидрохлорида, начиная с дозы 5 мкг/мин, или добутамина, начиная с дозы 2,5 мкг/мин, до получения терапевтического эффекта, или (при резистентности к терапии) — комбинацией этих препаратов. При отсутствии эффекта в/в вводят глюкагон из расчета 50–100 мкг/кг; при необходимости введение повторяют через 1 ч и, если эффект недостаточен, — дополнительно в дозе 70 мкг/кг каждый час. В экстремальных случаях (при брадикардии, не поддающейся медикаментозной терапии) используют временный водитель ритма.