Легенева гіпертензія

Визначення. Згідно з ЄТК 2015 р. та наказом МОЗ України від 2016 р. № 614, Легенева гіпертензія — це гемодинамічний та патофізіологічний стан, який характеризується підвищенням середнього тиску в легеневій артерії >25 мм рт. ст., за даними катетеризації правих відділів серця.

Найчастіше для визначення середнього тиску в легеневій артерії використовується формула Хікема: Pm = Ф/3 = Pd, де Pm — середній динамічний АТ у мм рт. ст., Ф — пульсовий АТ у мм рт. ст., Pd — мінімальний або діастолічний АТ у мм рт. ст. Його досить часто визначають за допомогою розповсюдженої формули: Pm = 0,42 Ф + Pd, де Ф — пульсовий тиск, Pd — діастолічний тиск (в мм рт. ст.). Нині середній тиск в легеневій артерії визначається за допомогою ехоКГ-дослідження, але він вищий, ніж отриманий при катетеризації правих відділів серця.

Легенева гіпертензія — це захворювання або ускладнення іншого захворювання, яке має прогресуючий перебіг і суттєво знижує якість життя пацієнта та скорочує його тривалість, тож своєчасна діагностика та адекватне лікування ЛГ мають дуже велике значення. За даними літератури, підвищення середнього тиску в легеневій артерії спостерігається в 78% випадків захворювань серця, в 10% — захворювань легень та 1,5% — при ТЕЛА. У США ЛГ розвивається приблизно в 100 000 людей. Сімейну ЛГ виявляють у 3,9%. В Україні даних про ЛГ і смертність від ЛГ немає; нещодавно при ДУ «ННЦ «Інститут кардіології імені академіка М. Д. Стражеска» НАМН України» створено Центр легеневої гіпертензії.

Клінічна класифікація ЛГ оновлена відповідно до 5^th WSPH (World Symposium on Pulmonary Hypertension, Nice, 2015) та наказу МОЗ України від 2016 р. № 614.

І. Легенева АГ.

1.1. Ідіопатична ЛГ.

1.2. Спадкова:

• 1.2.1. мутація гена, що кодує рецептори морфогенетичного протеїну кісткового мозку ВМRRP2;
• 1.2.2. мутація гена активін-рецептороподібної кінази ALK1 та ін.;
• 1.2.3. невідомої етіології.

1.3. ЛГ, асоційована з ліками або токсинами.

1.4. ЛГ, асоційована з:

• 1.4.1. захворюваннями сполучної тканини;
• 1.4.2. ВІЛ-інфекціями;
• 1.4.3. портальною гіпертензією;
• 1.4.4. вродженими вадами серця;
• 1.4.5. шистосомозом.

ІІ. ЛГ, асоційована з ураженнями лівої половини серця.

2.1. Систолічна дисфункція.

2.2. Діастолічна дисфункція.

2.3. Захворювання клапанів.

2.4. Вроджена/набута обструкція притоку/відтоку та вроджена кардіоміопатія.

ІІІ. ЛГ, асоційована із захворюваннями легенів та/або гіпоксією.

3.1. При ХОЗЛ.

3.2. При інтерстиціальних хворобах легенів.

3.3. При інших захворюваннях легенів зі змішаними обструктивно-рестриктивними причинами.

3.4. При порушеннях дихання під час сну.

3.5. При гіповентиляційній патології альвеол.

3.6. При хронічному перебуванні на високогір’ї.

3.7. При вадах розвитку легенів.

IV. Хронічна посттромбоемболічна ЛГ.

V. ЛГ із невідомими та/або багатофакторними механізмами.

5.1. Гематологічні захворювання: хронічна гемолітична анемія, спленектомія.

5.2. Системні захворювання, саркоїдоз, гістіоцитоз, лімфангіолейоміоматоз.

5.3. Метаболічні порушення: хвороби накопичення глікогену, хвороба Гоше, захворювання щитоподібної залози.

5.4. Інші причини: пухлинна обструкція, фіброзуючий медіастиніт, ХНН, сегментарна ЛГ.

Функціональні класи легеневої АГ

І ФК — немає значного обмеження звичайної фізичної активності (безсимптомна ЛГ).

ІІ ФК — помірне зниження фізичної активності.

ІІІ ФК — значне зниження фізичної активності (задишка, слабкість, біль в грудній клітці, пресинкопе).

IV ФК — задишка та/або слабкість у спокої; можуть з’являтися ознаки правошлуночкової недостатності.

Патогенез ЛГ складний і недостатньо вивчений [17, 31]. У розвитку АГ визначають такі патогенетичні ланки:

1. Підвищення концентрації найсильнішого вазопресора — ендотеліну; активація тромбоцитів (супроводжується виділенням активних речовин: серотоніну, факторів згортання крові, тромбоцитарного фактора росту, що сприяє прокоагуляції крові).

2. Порушується ендотеліальна функція з розвитком вазоконстрикції, ремоделювання судин та тромбоутворення.

3. Генетичні, молекулярні та системні механізми. Сімейну легеневу АГ може спричиняти мутація гена BMPR2, що має спадкоємну аутосомно-домінантну властивість.

4. Кожна із нозологічних форм має свої нейрогуморальні та гемодинамічні особливості, які призводять до підвищення тиску в легеневій артерії з розвитком у майбутньому хронічної, рідше гострої правошлуночкової недостатності.

5. При ідіопатичній ЛГ можуть мати значення поліморфізм генів, що кодують NO-синтазу, карбамоїлфосфатсинтетазу, синтез переносників серотоніну тощо.

6. Дисбаланс між тромботичними, мітогенними, вазоконстрикторними факторами та механізмами зворотної дії (антикоагулянтами і вазодилататорами) зумовлює вазоконстрикцію та тромбози і запальні зміни у легеневих судинах, що призводить до розвитку та прогресування патологічних обструктивних процесів у легеневих судинах, підвищення легеневого судинного опору, перевантаження та декомпенсації ПШ і смерті хворих.

Діагностику ЛГ розглянуто в складеному нами алгоритмі 3.20.

Ускладнення легеневої АГ [31]:

1. Загострення легеневої АГ (легенево-гіпертензивний криз) супроводжується посиленням правошлуночкової недостатності, гіпотензією, слабкістю, запамороченням, можливою втратою свідомості. При цьому постнавантаження ПШ знижують за допомогою максимально селективних вазодилататорів легеневої артерії та застосовують позитивні інотропні засоби і/або периферичні вазодилататори. В/в вводять простаноїди — епопростенол або ілопрост. Початкова доза ілопросту — 0,5 мг/кг/хв; її підвищують через 30–60 хв на 0,1–0,2 мг/кг/хв до досягнення бажаного ефекту. Можна застосовувати інгаляційний ілопрост, а іноді бозентан або силденафіл.

2. Синкопальні стани. Синкопе (серцева непритомність) виникає у хворих з легеневою АГ під час фізичних навантажень чи емоційних стресів. При цьому відбувається збільшення легеневого судинного опору і різке розширення ПШ зі зсувом міжшлуночкової перетинки в порожнину ЛШ. У результаті цих патогенетичних змін УО ЛШ різко зменшується, що призводить до ішемії головного мозку. Вказані зміни можна оцінювати як симптом легенево-гіпертензивного кризу.

3. Кровохаркання та легенева кровотеча виникають найчастіше в результаті розриву бронхолегеневих анастомозів. У таких хворих кровохаркання рідко буває значним і припиняється самостійно. Часте і тривале кровохаркання призводить до анемії та загрози виникнення кровотечі. У цих випадках застосовується гемостатична терапія. Легенева кровотеча часто буває смертельною на тлі виникнення розшарування аневризми легеневої артерії. При ТЕЛА кровохаркання виникає на фоні інфаркту легень. Часто причиною легеневої кровотечі стають деструктивні процеси в легенях (рак, туберкульоз) або бронхоектази.

4. Аневризма та розрив легеневої артерії відбуваються за рахунок аневризми основного стовбура легеневої артерії та її гілок. Клінічно це проявляється патологічною пульсацією в ділянці ІІІ–IV міжребер’я ліворуч; у 30% випадків спостерігається протодіастолічний шум Грехема — Стілла внаслідок відносної регургітації клапанів легеневої артерії. Ускладненнями аневризми легеневої артерії є розшарування та розрив.

5. Парез голосової зв’язки зумовлений тиском розширеного стовбура і лівої гілки легеневої артерії на поворотний нерв. У таких хворих виникає зміна тембру голосу від легкої хрипоти чи осиплості до повної афонії. Зміна цього симптому зумовлена коливанням легеневого АТ. Хворі у цьому випадку часто безуспішно лікуються у ЛОР-спеціаліста.

6. Регургітація тристулкового клапана виникає внаслідок значного розширення ПШ, якому передує його гіпертрофія. У хворих із хронічним легеневим серцем (ураження паренхіми легень) часто виникає відносна недостатність тристулкового клапана на тлі гіпоксії міокарда і ЛН. Клінічно це проявляється позитивним венним пульсом і систолічним шумом, який вислуховується у місці прикріплення мечоподібного відростка до груднини, що підсилюється при вдиханні (симптом Ріверо-Корвалло). Зазначений діагноз підтверджується ехоКГ-дослідженням. У таких хворих проводиться лікування основного захворювання.

7. ТЕЛА характеризується утворенням тромбу в легеневій артерії. Діагноз ґрунтується на таких симптомах, як посилення задишки, ціаноз, ознаки правошлуночкової недостатності. Більш детально діагностику і лікування захворювання представлено в наступному підрозділі.

8. Порушення ритму і провідності серця характеризується виникненням синусової тахікардії, суправентрикулярної екстрасистолії та ФП, неповної або повної БПНПГ, які часто виникають в результаті гіпоксії та кардіоміопатії міокарда.

9. Правошлуночкова недостатність супроводжується підвищенням центрального венозного тиску, що клінічно проявляється набряканням шийних вен, збільшенням розмірів печінки, позитивним симптомом Плеша та виникненням набряків на ногах (табл. 3.14).

Таблиця 3.41. Оцінка ступенів ризику смерті при легеневій АГ (ЄТК, 2015)

Примітки. SvO₂ — ситуація змішаної венозної крові; ПП — праве передсердя; СІ — серцевий індекс.

Лікування легеневої гіпертензії [17, 31]

Метою лікування ЛГ є уповільнення прогресування та зменшення симптомів легеневої АГ шляхом підвищення якості життя та збільшення його тривалості. Лікування здійснюється з урахуванням досягнень РКД. АК, антикоагулянти, серцеві глікозиди та оксигенотерапія застосовуються, незважаючи на відсутність даних РКД. Згідно з Наказом МОЗ України № 614 від 21.06.2016 «Легенева гіпертензія у дорослих — 2016» хворим на ЛГ надається первинна, вторинна та третинна медична допомога.

Первинна медична допомога передбачає збір анамнезу, фізикальне обстеження, лабораторне обстеження (загальний аналіз крові, загальний аналіз сечі, визначення рівня креатиніну), ЕКГ, рентгенографію органів грудної порожнини.

Вторинна (спеціалізована) амбулаторна допомога надається лікарями в діагностичних центрах, поліклініках міста та району, де проводиться консультація спеціалістів з метою уточнення клінічного діагнозу та призначення медикаментозного і немедикаментозного лікування пацієнтам із ЛГ. У разі необхідності хворих на ЛГ направляють до закладів, що надають вторинну стаціонарну медичну допомогу, для остаточного встановлення діагнозу та корекції (або призначення) терапії. Правильне встановлення діагнозу ЛГ сприяє вибору оптимальної терапії, що сприяє зменшенню інвалідизації пацієнтів та подовжує тривалість життя. Усім пацієнтам бажано надати інформаційні матеріали (друковані, аудіо, в електронному вигляді тощо) стосовно захворювання, його ускладнень, тактики поведінки при раптовому погіршенні перебігу захворювання. За необхідності у стаціонарних умовах виконується консервативне та невідкладне хірургічне лікування. Тактика призначення медикаментозної терапії залежить від причини АГ та функціонального стану пацієнта. Виконується планова специфічна терапія ЛГ з урахуванням рекомендацій консультантів.

Третинна (спеціалізована) стаціонарна медична допомога надається лікарями у республіканських, обласних та спеціалізованих центрах. Забезпечуються доступне надання екстреної та планової медичної допомоги, застосування необхідних лабораторних та інструментальних методів досліджень, консультації лікарів (кардіолога, кардіохірурга, ревматолога, пульмонолога, інфекціоніста, трансплантолога тощо), координація лікувальних та діагностичних заходів між спеціалістами з наданням консультативної допомоги та застосуванням високотехнологічних методів обстеження, встановлення остаточного діагнозу, оцінка ефективності специфічної терапії, комплексне лікування, в тому числі оперативні втручання з використанням сучасних високоефективних технологій, та відновлення працездатності.

Загальні рекомендації хворим на ЛГ: забороняються фізичні навантаження після їди; при несприятливому температурному режимі хворим слід уникати різких змін положення тіла, оскільки можуть з’являтися ортостатичні реакції та синкопе.

Антикоагулянти призначають для профілактики виникнення тромбоемболій при СН, тромбофлебітах, малорухливому способі життя на фоні розвитку легеневої АГ. З цією метою використовують інгібітори вітаміну К (варфарин в оптимальних дозах, МНВ 2,0–3,0 од) та НПАК (ривароксабан 20 мг/добу, апіксабан 10 мг/добу), прямий інгібітор тромбіну (дабігатран по 150 мг 2 рази на добу), які не потребують лабораторного контролю.

Діуретики рекомендуються для лікування набрякового синдрому. Застосовують петльові діуретики: фуросемід (40–120 мг/добу), торасемід (5–10 мг/добу). Антагоністи альдостерону (спіронолактон та еплеренон по 25–50 мг/добу) використовуються при розвитку СН ІІІ–IV ФК.

Оксигенотерапія підтримує насичення крові киснем на рівні не менше 90%. Застосування оксигенотерапії знижує легеневий судинний опір, але при високих дозах інгаляцій кисню може призвести до легеневої вазоконстрикції та погіршення стану хворого. Неефективне лікування при вроджених вадах серця із шунтуванням крові праворуч-ліворуч. Ефективність тривалої оксигенотерапії протягом 12–15 год/добу (2 л/хв) визначається у хворих на ХОЗЛ.

Серцеві глікозиди застосовують тільки при виникненні ФП; вони суттєво знижують концентрацію норадреналіну в крові.

Специфічна терапія передбачає застосування АК при легеневій АГ з позитивним гострим вазореактивним тестом. Рекомендується застосовувати дигідропіридинові АК (амлодипін, ніфедипін) та інколи дилтіазем, коли визначається виражена синусова тахікардія та суправентрикулярна екстрасистолія. Слід підкреслити, що амлодипін є препаратом вибору.

Простагландини розглядають як перспективний напрямок лікування легеневої АГ. Ці препарати мають вазодилатуючу властивість. Використовують зареєстрований в Україні інгаляційний ілопрост. Ілопрост — селективний легеневий вазодилататор, що розширює судини та вентильовані альвеоли. Водночас він чинить антитромботичну, протизапальну, антипроліферативну та фібринолітичну дію і покращує гемодинаміку. Ці дані підтверджені результатами РКД. Препарат вводиться в/в та в інгаляційній формі за допомогою небулайзера. Тривалість дії ілопросту становить 60–120 хв, тому протягом доби необхідно 6–9 інгаляцій.

Епопростенол (в Україні не зареєстрований). Препарат вводиться в/в у початковій дозі 2 мг/кг/хв з подальшим її підвищенням (якщо пацієнт добре переносить лікування) до 20–40 мг/кг/хв протягом 12 тиж. Епопростенол поліпшує гемодинамічні показники та клінічні симптоми, підвищує виживаність хворих у порівнянні зі стандартною терапією легеневої АГ. Ця терапія ефективна при ідіопатичній легеневій АГ, дифузних захворюваннях сполучної тканини, синдромі Ейзенменгера ІІІ–IV ФК. Слід уникати різкої відміни інфузії епопростенолу через можливе виникнення синдрому рикошету, погіршення гемодинамічних показників і смерті.

Трепростиніл (в Україні не зареєстрований) застосовується як в/в, так і п/ш (п/ш може вводитися за допомогою мікроінфузійної помпи та маленьких підшкірних катетерів). Під впливом трепростинілу поліпшуються толерантність до фізичного навантаження та клінічний стан хворих. Побічний ефект — біль у місці введення препарату, тому у 8% випадків обмежується підвищення дози препарату.

Антагоністи рецепторів ендотеліну, до яких належать бозентан, амбризентан, таксентан, меситентан, застосовуються перорально. Фармакологічна дія препаратів полягає у пригніченні синтезу ендотеліну, який збільшує ГЛШ, проліферацію фібробластів, підвищує агрегацію тромбоцитів. Препарат бозентан дозволений в США, Канаді, Японії, країнах Європи. Його застосовують при дифузних захворюваннях сполучної тканини. При підвищенні активності АсАТ, АлАТ в 3 рази дозу препарату знижують або його відміняють.

Інгібітори фосфодіестерази-5 застосовують для лікування хворих із легеневою АГ. Препарати мають вазодилатуючі, антипроліферативні та проапоптотичні властивості; є поодинокі дані, що ці препарати можуть підвищувати скоротливу здатність ПШ.

Силденафіл — єдиний представник інгібіторів фосфодіестерази-5, зареєстрований в Україні. Препарат знижує легеневий судинний опір та перевантаження ПШ, він добре переноситься хворими з легеневою АГ різної етіології. У клінічних дослідженнях силденафіл застосовують у разовій дозі 20–100 мг 3 рази на добу, що сприяє поліпшенню гемодинаміки та підвищенню толерантності до фізичних навантажень. Побічні ефекти: головний біль, закладеність носа, припливи, раптова втрата слуху, порушення сприйняття кольору та диспепсія. Силденафіл рекомендується у тих випадках, коли інші медикаментозні засоби неефективні.

Тадалафіл. При легеневій АГ тадалафіл застосовують у дозі 40 мг/добу. Препарат збільшує дистанцію тесту з 6-хвилинною ходьбою. Побічні ефекти препарату: головний біль, міалгія, назофарингіт, біль у кінцівках, спині, нудота, диспепсія, раптова втрата слуху.

Стимулятори розчинної гуанілатциклази пройшли клінічні випробування і готуються до реєстрації в Україні. Препарати розширюють легеневі судини.

Ріоцигуат — перший і єдиний препарат цієї групи. Він підвищує чутливість розчинної гуанілатциклази до ендогенного синтезу NO, регулює судинний опір, позитивно впливає на зменшення проліферації, розвиток фіброзу та зниження активності запалення.

Таблиця 3.42. Рекомендації щодо застосування специфічної терапії при легеневій АГ (ЄТК, 2015) [29]

Примітка. У хворих із легеневою АГ використання іАПФ, БРА, ББА та івабрадину не рекомендується, за винятком випадків, коли наявні такі супутні захворювання: АГ, ІХС та СН ЛШ (!).

Таким чином, застосування традиційних і нових препаратів для лікування при легеневій АГ поліпшує якість життя, клінічну симптоматику, знижує тиск у легеневій артерії, опір легеневих судин, підвищує толерантність до фізичного навантаження, а в деяких випадках подовжує термін життя. Однак, попри деякі досягнення у цьому напрямку, перед лікарями стоїть завдання суттєво підвищити ефективність лікування та подовжити термін життя при легеневій АГ.