Мофетилу мікофенолат як препарат першої лінії в терапії імунної тромбоцитопенії

Імунна тромбоцитопенія — рідкісне захворювання, яке відмічають у дорослих з частотою 2,9 на 100 000 людино-років. Це аутоімунна патологія, яка може проявлятися кровотечею і гематомами, що пов’язано зі зменшенням кількості тромбоцитів. При імунній тромбоцитопенії підвищується деструкція та знижується утворення тромбоцитів через аутоімунні реакції, спрямовані проти тромбоцитів та мегакаріоцитів. Ці реакції опосередковані дисрегульованими аутореактивними Т- і В-лімфоцитами. Імунна тромбоцитопенія класифікується залежно від тривалості захворювання як вперше встановлена ​​(<3 міс), персистуюча (3-12 міс) або хронічна (>12 міс). Імунну тромбоцитопенію також можна розділити на первинну (коли вона проявляється ізольовано) або вторинну (коли розвивається як ускладнення іншого захворювання).

Лікування першої лінії для дорослих з імунною тромбоцитопенією — високі дози глюкокортикоїдів, але у цього підходу є недоліки. У більшості пацієнтів спостерігаються побічні ефекти, у тому числі перепади настрою, проблеми зі сном, збільшення маси тіла, високий артеріальний тиск, цукровий діабет, гастропатії, стоншення шкіри та остеопороз. Опубліковані результати опитування пацієнтів з імунною тромбоцитопенією продемонстрували, що у 98% відзначався хоча б один побічний ефект, а 38% припинили прийом препарату або знизили дозу через побічні ефекти, поява яких була неприпустимою. Іншим недоліком терапії високими дозами глюкокортикоїдів є неоднорідність клінічних відповідей, при цьому у близько 20–30% пацієнтів не спостерігається клінічної відповіді (рефрактерне захворювання). Тривала ремісія спостерігається лише у 20% хворих, які приймали тільки глюкокортикоїди.

Хоча у деяких дослідженнях були протестовані альтернативні підходи, безпечний, ефективний і надійний препарат першої лінії остаточно не схвалений. Таким чином, високі дози глюкокортикоїдів, як і раніше, рекомендуються для лікування.

Мофетилу мікофенолат широко застосовується в лікуванні другої лінії при імунній тромбоцитопенії і є більш доступним за ціною, ніж багато альтернативних методів терапії. Хоча дані рандомізованих контрольованих досліджень не були опубліковані, ретроспективні дані демонструють, що мофетилу мікофенолат ефективний (з частотою відповіді 50–80%). При цьому клінічна тромбоцитарна відповідь відзначається зазвичай через 4–6 тиж лікування. Мофетилу мікофенолат активний проти аутореактивних Т- і В-клітин, а також продемонстрував ефективність при резистентній до глюкокортикоїдів імунній тромбоцитопенії.

Метою дослідження FLIGHT було перевірити гіпотезу про те, що мофетилу мікофенолат у поєднанні з глюкокортикоїдами є більш ефективним методом лікування першої лінії, ніж монотерапія глюкокортикоїдами у пацієнтів з імунною тромбоцитопенією.

Дослідження FLIGHT представляло собою багатоцентрове відкрите рандомізоване контрольоване дослідження мофетилу мікофенолату в поєднанні з глюкокортикоїдами у порівнянні з монотерапією тільки глюкокортикоїдами в якості терапії першої лінії імунної тромбоцитопенії.

У дослідження включили пацієнтів віком старше 16 років, якщо їм встановлено діагноз імунної тромбоцитопенії (первинної або вторинної) і якщо у них кількість тромбоцитів менше 30•10⁹/л і була необхідна терапія першої лінії. Оскільки мофетилу мікофенолат підвищує ризик викидня та вроджених дефектів у дитини, жінки і чоловіки дітородного віку повинні були використовувати надійні засоби контрацепції перед початком лікування, під час терапії і протягом 6 тиж після припинення лікування.

Пацієнти, які надали письмову інформовану згоду, були випадковим чином розподілені на групи для прийому або мофетилу мікофенолату з глюкокортикоїдом, або тільки глюкокортикоїду. У якості глюкокортикоїду хворі отримували преднізолон або дексаметазон перорально згідно зі стандартною схемою.

Первинною кінцевою точкою дослідження FLIGHT була неефективність лікування, визначена як кількість тромбоцитів <30•10⁹/л, і час початку лікування другої лінії. Вторинними кінцевими точками були побічні ефекти препаратів, кровотечі, необхідність в екстреній терапії, клінічна відповідь (відповідь — кількість тромбоцитів >30•10⁹/л; повна відповідь — кількість тромбоцитів > 100•10⁹/л), а також показники якості життя, про які повідомляють пацієнти.

У дослідженні встановлено, що в порівнянні з лікуванням тільки глюкокортикоїдами додавання в терапевтичну схему мофетилу мікофенолату призводило до зниження ризику рефрактерної тромбоцитопенії або рецидиву імунної тромбоцитопенії приблизно на 50%. Додавання мофетилу мікофенолату до глюкокортикоїдів також призвело до збільшення кількості пацієнтів, у яких було досягнуто стійкої клінічної відповіді на терапію першої лінії. Частота кровотеч була однаковою в двох групах і відносно нечастою, без небезпечних для життя випадків. Під час подальшого спостереження жодному пацієнтові не потрібна була спленектомія.

Автори дослідження відзначають, що мофетилу мікофенолат можна застосовувати у пацієнтів, лабораторні та клінічні маркери яких дозволяють припустити, що монотерапія глюкокортикоїдами не дасть клінічного ефекту. Раннє застосування мофетилу мікофенолату також може бути оптимальною тактикою для тих пацієнтів, у яких пріоритетним є ранній контроль захворювання із запобіганням рецидиву, наприклад, при сильній кровотечі або додаткових факторах ризику розвитку кровотечі (антикоагулянтна чи антитромбоцитарна терапія).

За матеріалами www.nejm.org