Хлорталідон: лікування пацієнтів з артеріальною гіпертензією на пізніх стадіях хронічної хвороби нирок

Артеріальна гіпертензія (АГ) — частий фактор ризику розвитку серцево-судинних захворювань (ССЗ), який погано контролюється, особливо у пацієнтів з пізніми стадіями хронічної хвороби нирок (ХХН). Тіазидні чи тіазидоподібні діуретики — важлива частина антигіпертензивної терапії (АГТ). Хлорталідон, тіазидоподібний діуретик, знижує ризик ССЗ (інсульт, серцева недостатність), а також летальність внаслідок ССЗ.

Клінічне дослідження хлорталідону: методи

Дослідження можливості застосування хлорталідону при ХХН (Chlorthalidone in Chronic Kidney Disease — CLICK) було подвійним сліпим рандомізованим плацебо-контрольованим дослідженням хлорталідону у пацієнтів на пізніх стадіях ХХН з АГ, яка погано піддається стандартній терапії.

У включених у дослідження пацієнтів було діагностовано ХХН 4-ї стадії (розрахункова швидкість клубочкової фільтрації (ШКФ) 15-< 30 мл/хв/1,73 м² площі поверхні тіла) та неконтрольована АГ.

Неконтрольована АГ визначалася як середній 24-годинний артеріальний амбулаторний тиск (АТ) 130 мм рт. ст. або вище (систолічний — САТ) або 80 мм рт. ст. або вище (діастолічний — ДАТ) при прийомі хоча б одного гіпотензивного препарату.

Пацієнтам призначали хлорталідон або плацебо на додаток до стандартної АГТ: лізиноприл замість інгібітора ангіотензинперетворюючого ферменту; лозартан замість блокатора рецепторів ангіотензину (якщо пацієнту протипоказані інгібітори ангіотензинперетворюючого ферменту); амлодипін замість дигідропіридинового блокатора кальцієвих каналів; атенолол замість блокатора β-адренорецепторів.

Контрольні точки дослідження

Первинною контрольною точкою була зміна добового амбулаторного САТ через 12 тиж (порівняно з вихідним рівнем). Вторинні контрольні точки: зміна через 12 тиж (порівняно з вихідним рівнем) відношення альбуміну до креатиніну в сечі, рівня NT-proBNP (N-термінальний промозковий натрійуретичний пептид — специфічний маркер серцевої недостатності), рівнів реніну та альдостерону в плазмі крові та маси тіла.

Спостереження після закінчення курсу лікування

Протягом періоду спостереження тривалістю до 3 років, який розпочинався через 2 тиж після відміни призначеного режиму, у 49 пацієнтів (29 у групі плацебо та 20 у групі хлорталідону) спостерігалося зниження розрахункової ШКФ до нижче 10 мл/хв/1 73 м².

Результати дослідження CLICK

У цьому дослідженні за участю пацієнтів з ХХН нирок 4-ї стадії та погано контрольованою АГ різниця між групою хлорталідону та групою плацебо полягала у зниженні середнього 24-годинного САТ. Зниження САТ протягом 12 тиж становило -10,5 мм рт. ст. на користь групи хлорталідону, а відповідне значення ДАТ було -39 мм рт. ст. на користь групи хлорталідону. Динаміка змін АТ дозволяє припустити, що максимальна динаміка зниження АТ спостерігалася протягом 4 тиж після початку терапії. Протягом цього періоду відзначалася також максимальна динаміка зниження маси тіла, рівнів реніну, альдостерону та NT-proBNP в плазмі крові. Передбачається, що така динаміка пов’язана зі зменшенням затримки рідини в організмі на фоні терапії хлорталідоном. Через 2 тиж після припинення терапії хлорталідоном у 44% пацієнтів зберігався досягнутий рівень САТ і у 53% пацієнтів — досягнуті максимальні значення зниження маси тіла, що спостерігалися наприкінці 12-тижневого періоду лікування. Стійкий терапевтичний ефект узгоджується з тривалістю дії хлорталідону або модифікувальною дією препарату на захворювання нирок.

Оборотні зміни розрахункової ШКФ, які були зафіксовані в групі хлорталідону, ймовірно, були пов’язані зі зниженням АТ. Через 2 тиж після припинення терапії хлорталідоном АТ залишався нижчим за вихідне значення, але розрахункова ШКФ знизилася до вихідного рівня, що передбачає механізм тубулогломерулярного зворотного зв’язку. У довгостроковому дослідженні III фази (дослідження гіпотензивного та гіполіпідемічного лікування для запобігання серцевому нападу — Antihypertensive and Lipid Lowering to prevent Heart Attack Trial — ALLHAT) прогресування та ускладнення ниркової недостатності у пацієнтів, які були рандомізовані для прийому хлорталідону, були аналогічні тим, що спостерігалися у хворих, яким було призначено хлорталідон разом з амлодипіном або лізиноприлом. У дослідженні ALLHAT не виявлено клінічно значущого підвищення ризику погіршення функції нирок, виникнення потреби в діалізі або летального результату. Інші побічні ефекти, що спостерігалися у дослідженні CLICK, були аналогічні тим, про які повідомлялося у пацієнтів без ХХН, які отримували хлорталідон в інших дослідженнях.

Зниження ступеня альбумінурії в групі хлорталідону відбулося протягом 4 тижнів після початку застосування і може бути пояснено гемодинамічним ефектом або потенціюванням антиальбумінуричних ефектів інгібіторів ренін-ангіотензинової системи, що спричинене діуретиками. Збільшення відношення альбуміну до креатиніну сечі через 2 тиж з моменту припинення терапії хлорталідоном дає підстави припустити, що механізм зниження ступеня альбумінурії принаймні частково опосередкований гемодинамікою. Стійке зниження ступеня альбумінурії при застосуванні хлорталідону може свідчити про те, що препарат може перешкоджати розвитку ускладнень з боку серцево-судинної системи та нирок у пацієнтів із ХХН. Передбачається, що серед діуретиків тіазидного типу хлорталідон може бути особливо ефективним для зменшення серцево-судинних ускладнень у пацієнтів без ХХН.

Хлорталідон слід застосовувати з обережністю у хворих, які отримують петльові діуретики, особливо через ризик підвищення рівня креатиніну у сироватці крові. Найнижча доза хлорталідону дає найбільший ефект зниження САТ, і це може бути найбезпечніша доза для терапевтичного застосування. Також під час вибору комплексної терапії може знадобитися зниження дози петльового діуретика.

За матеріалами www.nejm.org