Белзутіфан — терапія при синдромі Пакака — Чжуанга

Інтеграція геномного тестування в клінічну практику дозволяє використовувати індивідуальні підходи до лікування пацієнтів з рідкісними захворюваннями.

За підтримки сімейного фонду Морін для лікування дитячих онкологічних захворювань (Morin Family Fund for Pediatric Cancer) та фонду Alex’s Lemonade Stand Foundation було проведено дослідження ефективності застосування белзутифану, потужного та селективного низькомолекулярного інгібітора індукованого гіпоксією фактора 2α (hypoxia-inducible factor 2α — HIF2α) у пацієнта з синдромом Пакака — Чжуанга (Pacak — Zhuang syndrome). Дослідження відбувалося у форматі індивідуального протоколу (single-patient protocol).

Синдром Пaкака — Чжуанга є рідкісним синдромом схильності до пухлин. Він розвивається за наявності амплітудно-функціональної мутації в гені, що кодує HIF2α (EPAS1, також відомий як HIF2A). У пацієнтів із цим синдромом у ранньому віці відзначається поліцитемія, а надалі розвиваються множинні, рецидивні, а іноді й метастатичні парагангліоми, які продукують норадреналін. На сьогодні існує не більше 25 офіційних повідомлень про виявлення синдрому Пакака — Чжуанга (який включає одночасне виникнення поліцитемії та парагангліоми або соматостатиноми). Однак зареєстровано набагато більше випадків ізольованої поліцитемії чи парагангліом, асоційованих з мутаціями EPAS1. Починаючи з дитячого та підліткового віку, хворі часто отримують комплексне лікування, включаючи серійну флеботомію при поліцитемії, прийом гіпотензивних препаратів та повторну хірургічну резекцію функціональних парагангліом. Ці втручання спрямовані на усунення наслідків активності HIF2α, що постійно підвищується, але терапевтичні можливості для впливу на генетичну причину синдрому, що лежить в основі, обмежені.

У результаті проведеного дослідження встановлено можливість застосування потужного селективного інгібітора HIF2α, белзутифану (MK-6482, раніше відомий як PT2977; Merck) у підлітка, у якого було виявлено синдром Пакака — Чжуанга з поліцитемією та парагангліомами.

Опис клінічного випадку

У пацієнтки з 6-річного віку відзначали неврологічні скарги, артеріальну гіпертензію, що потребувала постійної антигіпертензивної терапії, та тяжку поліцитемію. У віці 14 років їй було проведено операцію з видалення множинних надниркових та заочеревинних новоутворень, що секретують норметанефрин.

Після проведеного оперативного втручання антигіпертензивні препарати було відмінено. Рівні норметанефрину в плазмі крові залишалися трохи підвищеними (0,94–1,2 нмоль/л) і стали підвищуватися приблизно через 2 роки після операції.

У віці 16 років під час магнітно-резонансної томографії у пацієнтки було виявлено нове утворення надниркової залози зліва (1,5 см на 1,0 см) та ураження в аортокавальному просторі (<1 см у діаметрі). У хворої відзначали головний біль, рецидив артеріальної гіпертензії та прогресування поліцитемії (до 19,3 г/дл).

Враховуючи ризики та обмеження, пов’язані з повторною операцією з видалення множинних рецидивуючих парагангліом, було обрано варіант таргетної терапії. Розпочато лікування белзутифаном у дозі 120 мг на добу.

Отримані результати

Різке зниження рівнів норметанефрину в плазмі крові (з 16,2 до 5,7 нмоль/л) та хромограніну А (з 642 до 136 нг/л) було очевидним через 9 днів після початку терапії белзутифаном. Поліцитемія також швидко регресувала, рівень гемоглобіну знизився до нормального до 17-го дня терапії. Протягом 10 днів після початку прийому препарату спостерігалася відповідна клінічна реакція з припиненням щоденного головного болю та зниженням артеріального тиску до нормальних показників. Антигіпертензивні препарати було відмінено через 3 міс. На 56-й день під час магнітно-резонансної томографії виявлено значне зменшення всіх вогнищ ураження. Через 24 міс лікування белзутифаном ознак соматостатиноми не виявлено.

Висновок

Застосування таргетних молекулярних методів лікування, заснованих на геномному аналізі, займає важливе місце у сучасній онкологічній допомозі. Важливість виявлення схильності до пухлин вважається перспективним напрямом терапії, особливо у дітей. Виявлення спадкових факторів, які спричиняють виникнення раку, полегшує оцінку ризику та спостереження для раннього виявлення пухлин, на додаток до каскадного тестування для членів сім’ї.

За матеріалами www.nejm.org