Злокачественные новообразования сальных желез

Содержание

Определение

Злокачественные новообразования сальных желез (ЗНСЖ), или карциномы сальных желез — это редкие, но агрессивные злокачественные эпителиальные опухоли, происходящие из клеток сальных желез. Чаще всего они локализуются в области головы и шеи. ЗНСЖ чаще диагностируют у пациентов в возрасте старше 60 лет, преимущественно в 70 лет. ЗНСЖ века может быть ошибочно принята за воспалительные поражения, такие как халязион или блефароконъюнктивит, что приводит к задержке диагностики и ухудшению прогноза (Tai P. et al., 2025).

Согласно данным за 2020 г., ежегодная заболеваемость ЗНСЖ составляет 1–2:1 млн человек. У мужчин ЗНСЖ диагностируют чаще, чем у женщин (соотношение мужчин к женщинам — 1,4:1) (Torres-Laboy P. et al., 2024). ЗНСЖ — это самая распространенная злокачественная опухоль века после базальноклеточной карциномы (БКК) и плоскоклеточной карциномы (ПКК) (Tai P. et al., 2025).

Классификация и локализация ЗНСЖ

Согласно классификации Всемирной организации здравоохранения (ВОЗ), различают 2 клинических варианта ЗНСЖ:

• периокулярная форма — около 75% случаев, преимущественно поражает веки. Обладает высокой способностью к метастазированию и часто характеризуется инвазивным ростом с вовлечением орбиты, что ухудшает прогноз. В странах Азии периокулярная форма ЗНСЖ составляет 40–60% всех опухолей век, тогда как в экономически развитых странах — лишь около 1% опухолей этой локализации;
• экстраокулярная форма — локализуется на коже вне области глаз. Составляет около 25% всех случаев и преимущественно локализуется в области головы и шеи, особенно на лице. Может быть ассоциирована с внутренними (висцеральными) злокачественными новообразованиями (Torres-Laboy P., et al., 2024).

Причины ЗНСЖ

ЗНСЖ развивается из эпителиальных клеток сальных желез и может развиваться в любой анатомической области, где эти железы находятся. Сальные железы анатомически и эмбрионально связаны с волосяными фолликулами, апокриновыми протоками и мышцами, поднимающими волосы (arrector pili). Они располагаются преимущественно в области головы и шеи, где достигают наибольшей плотности. С возрастом происходят снижение продукции кожного сала, замедление миграции себоцитов и увеличение времени их удержания в железах.

Развитие ЗНСЖ связано со множеством факторов, включая воздействие ультрафиолетового (УФ)-излучения, состояния после трансплантации органов, а также иммунодепрессию, особенно при применении циклоспорина. Кроме экзогенных факторов, ЗНСЖ тесно ассоциирована с наследственными онкологическими синдромами, в частности с синдромами Муира — Торре I (Muir — Torre syndrome (MTS)-I) и II типа (MTS-II).

В более чем 50% случаев ЗНСЖ развиваются после установления диагноза висцерального злокачественного новообразования, но у 22% пациентов ЗНСЖ предшествуют развитию внутренних злокачественных новообразований — иногда на протяжении до 25 лет.

В патогенезе ЗНСЖ участвуют множественные сигнальные пути и молекулярные нарушения:

• TGF-β (Transforming Growth Factor-β) — дисрегуляция этого цитокина может приводить к опухолевой трансформации и инвазии;
• PTEN (Phosphatase and TENsin homolog) — инактивация PTEN — частый механизм, обусловливающий неконтролируемый клеточный рост;
• NF-κB (Nuclear Factor kappa-light-chain-enhancer of activated B cells) — активация этого фактора транскрипции связана с выживанием опухолевых клеток и воспалительной микросредой;
• p53 — потеря функции этого супрессора опухолей выявлена в ряде случаев ЗНСЖ;
• HER2 (Human Epidermal Growth Factor Receptor 2) — повышенная экспрессия HER2 зарегистрирована в некоторых сальных опухолях, что стимулирует интерес к таргетной терапии с использованием ингибиторов тирозинкиназы;
• Wnt/β-катениновый путь — аномалии в этом сигнальном каскаде тесно связаны с гиперплазией и злокачественным ростом клеток сальных желез;
• PI3K/AKT/mTOR-сигнальный путь — его аномальная активация приводит к пролиферации опухолевых клеток, сопротивлению апоптозу и развитию устойчивости к медикаментозной терапии. Это делает путь PI3K/AKT/mTOR перспективной терапевтической мишенью. Применение ингибиторов компонентов этого каскада в доклинических исследованиях может быть полезным для пациентов с распространенной или резистентной формой ЗНСЖ (Tai P. et al., 2025).

К основным факторам риска развития ЗНСЖ относят:

• мужской пол;
• европеоидная, азиатская и индийская этническая принадлежность;
• воздействие ионизирующего и УФ-излучения;
• наличие невуса сальных желез;
• иммунодефицитные состояния
• синдром Муира — Торре. Чаще всего у пациентов с этим синдромом диагностируют опухоли желудочно-кишечного тракта (преимущественно колоректальные), эндометрия и мочеполовой системы.

Общие оценки частоты диагностики наследственного неполипозного колоректального рака (ННКР) или синдрома Муира — Торре среди пациентов с ЗНСЖ варьируют в диапазоне 18,8–33,3%, что подчеркивает важность проведения генетического скрининга и активного поиска сопутствующих новообразований у этой категории больных (Torres-Laboy P. et al., 2024).

Симптомы ЗНСЖ

На ранних стадиях ЗНСЖ часто проявляется в виде безболезненной телесного цвета папулы, которая постепенно увеличивается в размерах. На поверхности опухоли может появляться желтоватый оттенок, связанный с накоплением липидов. ЗНСЖ также может представлять собой педункулированное образование, неровную узловую массу или диффузное утолщение кожи. В около 80% случаев ЗНСЖ развивается на коже головы или шеи, и в около 40% случаев — поражает веки.

Периокулярная форма

Около 75% всех случаев ЗНСЖ приходятся на периокулярную область, причем верхнее веко поражается в 2–3 раза чаще, чем нижнее. Эта локализация часто затрудняет диагностику, поскольку опухоль может имитировать более распространенные поражения, такие как халязион, блефарит или БКК.

Второй по частоте клинической формой является диффузное одностороннее утолщение века, сопровождающееся воспалительной реакцией, что может быть ошибочно интерпретировано как блефароконъюнктивит. В таких случаях диагноз часто устанавливается с опозданием, особенно при отсутствии настороженности в отношении онкопатологии.

Проявления одностороннего блефароконъюнктивита:

• утолщение века;
• потеря ресничек;
• диффузная эритема;
• утолщение конъюнктивы;
• поверхностная васкуляризация роговицы — может свидетельствовать о педжетоидном распространении опухоли, при котором карцинома проникает в эпителиальный слой.

ЗНСЖ века может локально распространяться с вовлечением пальпебральной и бульбарной конъюнктивы, роговицы.

В литературе также описаны случаи первичной изолированной ЗНСЖ бульбарной конъюнктивы. Чаще поражение начинается в области края века и пальпебральной конъюнктивы. В запущенных случаях опухоль может инфильтрировать в мягкие ткани орбиты, костные структуры, а при дальнейшем прогрессировании — распространяться во внутричерепную полость (Tai P. et al., 2025).

Экстраокулярная форма

Экстраокулярные формы представляют собой плотные узлы желтого, розового или красного цвета, размеры которых варьируют. Несмотря на разнообразие внешнего вида, такие опухоли часто не вызывают подозрения на злокачественность на ранней стадии.

Экстраокулярная форма ЗНСЖ преимущественно локализуется на голове и шее, туловище, слюнных железах, половых органах, молочных железах, в слуховом проходе и полости рта.

Учитывая неспецифичность клинической картины, особенно при экстраокулярной форме, для установления диагноза необходимо высокое клиническое подозрение и проведение гистопатологического исследования (Torres-Laboy P. et al., 2024).

Диагностика ЗНСЖ

Неинвазивные методы визуализации ЗНСЖ:

• дерматоскопия;
• оптическая когерентная томография (ОКТ);
• отражательная конфокальная микроскопия in vivo.

Основные дерматоскопические признаки ЗНСЖ — желтая окраска, молочно-красные участки, полиморфные сосуды, язвенные дефекты.

Для подтверждения диагноза необходимо проведение эксцизионной биопсии либо глубокой инцизионной биопсии. В случаях выраженного воспаления выполняются ориентировочную биопсию. При подозрении на периокулярную форму заболевания дополнительно применяют картографическую биопсию конъюнктивы. В случае рецидивирующего процесса или поражения как верхнего, так и нижнего века, также выполняют картографическую биопсию для определения степени интраэпителиального распространения.

При рутинной гистологической окраске гематоксилином и эозином диагностируют неопластические клетки — базалоидные, базосквамозные или эпидермоидные, с различной степенью дифференцировки, организованные в дольки или пласты, разделенные фиброваскулярной стромой. В области век часто диагностируют педжетоидное распространение опухолевых клеток в эпителий кожи или конъюнктивы.

Хорошо дифференцированные опухоли могут содержать клетки, напоминающие себоциты, с вакуолизированной, пенистой цитоплазмой. При замороженных срезах при окраске Oil Red O диагностируют внутриклеточные липиды.

Признаки высокой злокачественности:

• размер опухоли в периокулярной области >2 см;
• наличие регионарного или отдаленного метастазирования в лимфатические узлы и околоушную слюнную железу;
• выраженное изъязвление и нарушение зрения в запущенных случаях.

При неопределенных морфологических признаках, особенно в случае низкодифференцированных опухолей, целесообразно применение иммуногистохимического исследования для дифференциальной диагностики с БКК и ПКК.

Диагноз ЗНСЖ подтверждается иммуногистохимическим окрашиванием, положительным для следующих маркеров:

• nuclear factor XIIIa (AC-1A1);
• эпителиальный мембранный антиген (EMA);
• adipophilin, perilipin;
• андрогенный рецептор;
• цитокератин AE1/AE3.

Частота экспрессии adipophilin — 81%, Ber-EP4 — 58%, EMA — 45%. Отрицательными в ЗНСЖ обычно являются CEA, S100, HMB45, SOX10, CD5, GCDFP-15 и D2-40 (Utikal J. et al., 2024).

Хотя большинство случаев ЗНСЖ развиваются спорадически, у части пациентов опухоль может быть маркером синдрома Муира — Торре (MTS) — аутосомно-доминантного заболевания, связанного с герминативными мутациями в генах системы репарации неспаренных оснований ДНК (MMR) и рассматриваемого как вариант синдрома Линча (наследственный неполипозный колоректальный рак — ННКР).

Генетическое тестирование на MTS показано пациентам с экстраокулярной ЗНСЖ и/или при оценке ≥2 баллов по шкале Mayo Muir — Torre. Оценочная шкала Mayo MTS risk score, включает следующие критерии:

• возраст <60 лет на момент установления диагноза ЗНСЖ — 1 балл;
• наличие двух и более ЗНСЖ (включая себацeому (сальную эпителиому) и сальную аденому) — 2 балла;
• личный или семейный анамнез ННКР-ассоциированных опухолей (например колоректальный, эндометриоидный, яичниковый, опухоли тонкой кишки, мочевыводящих и желчеотводящих путей) — по 1 баллу за каждый фактор.

Суммарный балл по шкале составляет 0–5, при этом значение ≥2 баллов обладает чувствительностью 100% и специфичностью 81% в отношении выявления герминальной мутации в генах репарации неспаренных оснований (MMR), ассоциированных с ННКР.

Этот алгоритм может применяться у пациентов с различными сальными новообразованиями — сальными аденомами, себацeомами, сальными эпителиомами и сально-клеточной карциномой — с целью ранней диагностики потенциального синдрома Муира — Торре (Torres-Laboy P. et al., 2024).

У пациентов с подозрением на MTS, не соответствующих критериям Mayo (например <60 лет с одной экстраокулярной ЗНСЖ), целесообразно иммуногистохимическое исследование опухоли на экспрессию белков MMR для выявления кандидатов на генетическое тестирование.

Дифференциальная диагностика ЗНСЖ

При подозрении на ЗНСЖ, необходимо исключить доброкачественные воспалительные состояния:

• халязион;
• кисты;
• блефарит;
• блефароконъюнктивит;
• кератоконъюнктивит.

В случае экстраокулярной ЗНСЖ дифференциальную диагностику необходимо проводить с:

• пиогенной гранулемой;
• контагиозным моллюском;
• базально-клеточной карциномой;
• плоскоклеточной карциномой;
• опухолями придатков кожи — сальноклеточная аденома (Torres-Laboy P. et al., 2024).

Лечение ЗНСЖ

Золотым стандартом лечения ЗНСЖ является полное циркулярное периферическое и глубокое оценивание краев резекции (complete circumferential peripheral and deep margin assessment — CCPDMA), которое включает модифицированную микрографическую хирургию по Моосу и технику «Тюбингенского торта». Микрографическая хирургия по Моосу характеризуется более низкими показателями локального рецидива (11%) и регионарных метастазов (6–8%).

Альтернативным методом является широкое хирургическое иссечение, при котором стандартными считаются края резекции в 5–6 мм. Однако широкое хирургическое иссечение связано с 5-летним летальным исходом до 18%, частотой рецидивов 30–37% и регионарными метастазами в 28% случаев. Добавление адъювантной лучевой терапии (ЛТ) не показало значительного улучшения прогноза.

При невозможности хирургического вмешательства пациентам с ЗНСЖ показаны ЛТ и системная терапия. Первичная ЛТ демонстрирует эффективность, которая коррелирует с применяемой дозой облучения. Согласно результатам исследований 5-летняя безрецидивная выживаемость составляет 57–93%, при этом наилучшие результаты достигаются при дозах более 55 Гр, несмотря на ограниченное количество наблюдений.

Данные об эффективности ЛТ при экстраокулярных формах ЗНСЖ ограничены. Тем не менее облучение применяется в следующих ситуациях:

• невозможность проведения хирургического вмешательства;
• наличие остаточной опухоли;
• метастатический процесс.

Рекомендуемый режим: фракционированное облучение в дозе 2 Гр/сеанс, суммарной дозой 50–70 Гр, с захватом поля до 2 см за пределами видимой опухоли. При периокулярной локализации размеры поля определяются с учетом анатомических особенностей.

Облучение регионарных лимфатических узлов может служить эффективной альтернативой полной лимфодиссекции:

• у пациентов с положительным сигнальным лимфатическим узлом;
• после проведения терапевтической лимфаденэктомии при наличии подтвержденных метастазов.

Такой подход позволяет достичь адекватного локорегионарного контроля при меньшей инвазивности по сравнению с хирургическим вмешательством.

Паллиативная ЛТ играет ключевую роль в лечении запущенных форм заболевания и метастазов кожи. Оно способствует уменьшению выраженности болевого синдрома, уменьшению размеров опухоли и улучшению качества жизни пациентов.

Адъювантная терапия

В качестве дополнительного лечения после хирургического удаления периокулярной ЗНСЖ с педжетоидным распространением на конъюнктиву и/или метастатическим поражением регионарных лимфатических узлов возможны:

• криотерапия — особенно эффективна при педжетоидной инвазии конъюнктивы. Побочные эффекты — симблефарон, эрозии роговицы;
• топическая терапия митомицином-С. Возможные осложнения — персистирующий кератоконъюнктивит, эпифора вследствие стеноза слезных точек, аллергические реакции, дефицит лимбальных стволовых клеток;
• адъювантная (послеоперационная) ЛТ — применяют при положительных краях резекции, неполном удалении опухоли, наличии периневральной инвазии. Применение адъювантного облучения способствует улучшению общей выживаемости, особенно у пациентов с метастазами в регионарные лимфатические узлы и/или положительными краями резекции. 5-летняя общая выживаемость в этих группах колеблется в пределах 57—80%.

Неоадъювантная терапия

Системная химиотерапия в неоадъювантном режиме эффективна при локально-распространенных формах ЗНСЖ век. В небольших сериях клинических случаев применялись режимы на основе флуороурацила с цисплатином или карбоплатином. Согласно результатам исследования неоадъювантная химиотерапия уменьшает объем опухоли в среднем на 65%, что облегчает последующее хирургическое вмешательство.

У пациентов с опухолью, ассоциированной с дефицитом системы репарации неспаренных оснований (MMR), возможно применение иммунотерапии ингибиторами PD-1. В единственном зарегистрированном случае двусторонней MMR-дефицитной ЗНСЖ век, применение пембролизумаба (2 дозы по 400 мг с интервалом в 6 нед) привело к существенному уменьшению опухолевой массы, что позволило провести менее травматичную резекцию методом Мооса и добиться лучшего реконструктивного результата (Tai P. et al., 2025).

Наблюдение и онкологический скрининг

Пациенты должны проходить клиническое обследование с визуализацией лимфатических узлов каждые 6 мес в течение первых 3 лет после лечения. Рекомендовано делать ультразвуковое исследование (УЗИ), компьютерную томографию (КТ), а при распространенном процессе — позитронно-эмиссионную томографию (ПЭТ-КТ).

Скрининг на синдром Муира — Торре и ННКР рекомендован при:

• экстраокулярной форме ЗНСЖ;
• Mayo MTS risk score ≥2;
• возрасте <50 лет с выявлением MMR-мутации в опухоли.

Учитывая, что в 60% случаев ЗНСЖ предшествует висцеральным опухолям, важно проводить тщательный онкологический мониторинг:

• колоноскопия — с 25-летнего возраста, каждые 1–2 года, либо за 5 лет до возраста, в котором был диагностирован колоректальный рак у ближайшего родственника;
• эндоскопическое обследование желудочно-кишечного тракта (ЖКТ) — ежегодно с 25 лет;
• общий анализ крови — ежегодно;
• мужчины — ежегодные осмотры предстательной железы и яичек при наличии показаний;
• женщины — ежегодные гинекологические осмотры, включая обследование молочных желез, органов малого таза, УЗИ матки и эндометриальную биопсию по показаниям (Torres-Laboy P. et al., 2024).

Осложнения ЗНСЖ

ЗНСЖ способны к агрессивному местному росту, приводя к деструкции окружающих тканей и развитию отдаленных метастазов. Даже при проведении радикального лечения сохраняется риск рецидива, особенно при положительных краях резекции или наличии периневральной инвазии.

Послеоперационные осложнения включают:

• рецидив опухоли;
• рубцевание;
• инфекционные осложнения;
• кровотечение;
• диспигментацию.

При локализации опухоли в области век существует риск развития эктропиона как результата хирургического вмешательства. Особенно это касается резекции с участием нижнего века.

Из-за частой периокулярной локализации опухоли следует учитывать риск повреждения височной ветви лицевого нерва при операциях в области латерального угла глазницы или боковой части брови, что может привести к денервации лобной мышцы и, как следствие, нарушению мимики.

Дополнительно возможны сосудистые осложнения. При вмешательствах в височной области необходимо соблюдать осторожность во избежание повреждения поверхностной височной артерии. У пациентов с повышенным риском кровотечений после микрографической хирургии по Моосу требуется тщательный гемостаз и послеоперационный мониторинг (Torres-Laboy P. et al., 2024).

Прогноз ЗНСЖ

Течение ЗНСЖ у пациентов с синдромом Муира — Торре (MTS) имеет более агрессивный характер. Так, специфическая 5-летняя выживаемость составляет 52,5% у пациентов с MTS по сравнению с 78,2% у пациентов без этого синдрома. Более низкие показатели выживаемости могут быть связаны с наличием дополнительных, не диагностированных при первичном обследовании злокачественных новообразований, типичных для ННКР.

В одном из исследований установлено, что у 19% пациентов с ЗНСЖ развивалось как минимум одно дополнительное злокачественное новообразование, ассоциированное с ННКР. У 29% из них вторичные опухоли диагностировали в течение 2,3 года после установления диагноза ЗНСЖ. Наиболее частыми локализациями были колоректальный рак, опухоли тонкой кишки, верхних мочевыводящих путей и слюнных желез.

По данным из Великобритании, 5-летняя выживаемость пациентов с ЗНСЖ составляет 78,2%, при этом средняя продолжительность жизни после установления диагноза — около 3 лет. Тем не менее показатели летального исхода при ЗНСЖ составляют 9–50%, что отражает гетерогенность биологического поведения опухоли и вариативность подходов к ее лечению.

Периокулярная форма ЗНСЖ характеризуется рецидивами в 11–30% случаев и отдаленными метастазами в 3–25%. Экстраокулярная форма также проявляет значительную злокачественность. Согласно результатам исследования 91 случая экстраокулярной формы ЗНСЖ, частота рецидивов составила 29%, при этом у 21% пациентов диагностировали метастазы (Torres-Laboy P. et al., 2024).