Спинальная мышечная атрофия

Содержание

Спинальная мышечная атрофия (СМА) — это медленно прогрессирующее заболевание нервной системы вследствие мутаций в гене SMN1. Этот ген кодирует белок выживаемости мотонейронов (survival of motor neuron protein — SMN). Снижение экспрессии SMN приводит к потере α-мотонейронов, мышечной слабости (миастении) тяжелой степени и часто раннему летальному исходу (Mercuri E. et al., 2022).

При СМА характерна совокупность наследственных клинических синдромов, которые вызывают дегенерацию клеток передних рогов спинного мозга с сопутствующим разрушением альфа-моторных клеток и клинически проявляется характерной проксимальной миастенией и атрофией.

Существует 4 основных типа СМА, определяемых возрастом начала развития патологии и степенью тяжести: тип 0 проявляется внутриутробно и приводит к летальному исходу в течение первых месяцев жизни; тип I — проявляется в первые 6 мес жизни и летальный исход наступает в возрасте младше 2 лет; тип II — в возрасте 6—18 мес, летальный исход наступает в возрасте младше 30 лет; тип III — проявляется в возрасте старше 18 мес и не влияет на продолжительность жизни; а тип IV — во взрослом возрасте, характеризуется миастенией легкой степени (Burr P. et al., 2023).

Частота заболеваемости СМА — 1:6000–11 000, с частотой носительства мутаций гена SMN1 2–3% в общей популяции. Заболеваемость варьирует в зависимости от этнической принадлежности. Согласно результатам исследования, заболеваемость составляет 8:100 000 для лиц европеоидной расы по сравнению с 0,89:100 000 для лиц негроидной расы и 0,96:100 000 для лиц смешанной этнической принадлежности (Zaldívar T. et al., 2005).

Причины СМА

В 95% случаев причина СМА — гомозиготная делеция SMN1, «основного гена» на хромосоме 5q13. Ген SMN1 отвечает за создание «инструкции» для выработки белка SMN. Он влияет на выживаемость и функционирование мотонейронов. Вследствие мутации или делеции этого гена происходит дефицит белка SMN. Без белка SMN мотонейроны погибают, что приводит к миастении и атрофии.

У людей также имеется «резервный ген», называемый SMN2, который вырабатывает белок SMN (в небольшом количестве — около 10%). Когда ген SMN1 нефункционален (вследствие мутации или делеции), ген SMN2 становится единственным источником белка SMN.

Количество копий SMN2 различается у разных людей и определяет степень тяжести СМА. При СМА I типа характерны 1–2 копии SMN2, при СМА II, III типа — 2–3 копии SMN2, при СМА III типа — 3–4 копии SMN2.

Также существуют редкие формы СМА, которые вызваны изменениями в других генах, — IGHMBP2 на хромосоме 11, MORC2 на хромосоме 22, UBA1 на X-хромосоме, DYNC1H1 на хромосоме 14, BICD2 на хромосоме 9, TRPV4 на хромосоме 12.

СМА наследуется по аутосомно-рецессивному типу. У носителей (лица с одной дефектной копией SMN1) обычно симптомы отсутствуют, но они могут передать мутацию гена SMN1 своим детям (Burr P. et al., 2023).

Типы СМА

Существует 4 основных типа СМА:

• 0 (тип Ia, врожденная или пренатальная СМА);
• I (болезнь Верднига — Гоффмана, тяжелая форма СМА);
• II (также известный как болезнь Дубовица, промежуточная форма СМА);
• III (также известный как болезнь Кугельберга — Веландера, легкая форма СМА);
• IV (взрослая форма СМА).

Симптомы СМА

Тип 0 СМА

Проявляется в неонатальный период гипотонией, ранней дыхательной недостаточностью, общей слабостью тяжелой степени и, как правило, сниженной активностью движений плода с сопутствующим артрогрипозом. Летальный исход обычно наступает при рождении или в течение 1-го мес жизни; это редкий фенотип.

Тип I СМА

Проявляется в первые 6 мес жизни с ограниченной способностью контролировать положение головы, гипотонией и арефлексией. Тип I определяется как «не сидящий» с позой «лягушки» в положении лежа. Слабость межреберных мышц и сохранная диафрагмальная функция приводят к парадоксальному типу дыхания и колоколообразной грудной клетке. Затрудненное глотание — типичная особенность с фасцикуляциями языка и сопутствующими осложнениями, такими как аспирация. В ходе заболевания часто развивается слабость лицевого нерва. Когнитивные способности остаются сохранными, и пациентов с СМА часто описывают как бодрых и сообразительных. Без респираторной поддержки большинство больных умирают от болезни в возрасте младше 2 лет.

Тип II СМА

Проявляется в возрасте 6–18 мес. Ребенок может сидеть, но характерны гипотония, арефлексия, прогрессирующая проксимальная миастения, которая непропорционально поражает ноги над руками. Прогрессирующий сколиоз и слабость межреберных мышц приводят к рестриктивному заболеванию легких. Другие заметные характеристики — полимиоклонус рук, анкилоз нижней челюсти и контрактуры суставов. Около 70% всех пациентов доживают до 25 лет, некоторые — до 30 лет. Основная причина летального исхода — респираторная недостаточность.

Тип III СМА

Проявляется у ребенка в возрасте старше 18 мес, аналогично типу II, с прогрессирующей проксимальной общей слабостью, непропорциональным поражением ног и рук, однако пациенты могут ходить. По мере прогрессирования патологии больному может потребоваться инвалидная коляска. Продолжительность жизни пациента не уменьшается. Тип III иногда подразделяется на тип IIIA: проявляется в возрасте 18 мес — 3 лет и тип IIIB: развивается в возрасте старше 3 лет (Arnold W.D. et al., 2016).

Тип IV СМА

Проявляется в возрасте старше 21 года и является легким фенотипом СМА. Для пациентов характерна легкая слабость ног и прогрессирующая проксимальная слабость.

Во всех типах СМА когнитивные функции не затронуты, и больные имеют средний или выше среднего уровень интеллекта.

У лиц с рестриктивным заболеванием легких характерны незначительно выраженный кашель, повышенный риск респираторных нарушений в виде закупорки дыхательных путей слизью, аспирации, рецидивирующих инфекций и последующей гипоксемии.

Вследствие сопутствующей миастении больные склонны быстро уставать и испытывают трудности с глотанием. Для больных СМА характерны желудочно-кишечные симптомы — запор, задержка опорожнения желудка и гастроэзофагеальный рефлюкс.

Диагностика СМА

Если врач клинически подозревает СМА после изучения истории болезни и обследования, для подтверждения диагноза обычно достаточно провести генетическое тестирование. Выявить гомозиготную делецию экзона 7 в гене SMN1 можно с помощью полимеразной цепной реакции (ПЦР) или мультиплексной амплификации лигационного зонда. Этот тест имеет 95% чувствительности и около 100% специфичности.

Если при первоначальном генетическом тестировании не выявлено гомозиготной делеции экзона 7 гена SMN1, рекомендованы другие диагностические тесты, такие как:

• определение креатининкиназы в плазме крови — показатель может быть повышен, поскольку повреждение мышечных клеток сопровождается выходом фермента креатинкиназы в кровь;
• исследования нервной проводимости — возможны сниженные двигательные потенциалы действия от двигательных нервов;
• игольчатая электромиография (ЭМГ). При СМА I типа — изменения денервации без реиннервации. СМА II и III типов — нейрогенные паттерны (потенциалы действия с увеличенными продолжительностью, амплитудой и сниженным набором);
• биопсия мышц — в основном устарела как диагностический инструмент из-за достижений генетического тестирования (Han J.J. et al., 2008).

Лечение СМА

До недавнего времени терапия СМА в основном была поддерживающей с ранним привлечением специалистов по паллиативной помощи детям, особенно для типов 0, I и II. На сегодня разработаны новые методы терапии с низким летальным исходом при СМА I и II типов.

Лечение респираторных проявлений при СМА

Для СМА 0, I и II типов характерно развитие рестриктивного заболевания легких, что вызывает дыхательную недостаточность и в конечном итоге является причиной летального исхода.

Как способ повышения качества жизни рекомендована:

• неинвазивная вентиляция, обычно в форме BiPAP (двухуровневое положительное давление в дыхательных путях);
• физиотерапия грудной клетки — комплекс упражнений, улучшающих работу легких и облегчающих дыхание;
• когда неинвазивной вентиляции недостаточно — необходимо провести трахеостомию и постоянную инвазивную вентиляцию.

Лечение желудочно-кишечных проявлений при СМА

Для больных СМА I типа для улучшения питания и снижения частоты аспирации рекомендовано раннее рассмотрение лапароскопической гастростомии и фундопликации по Ниссену.

Пациентам с СМА II типа рекомендована консультация диетолога, поскольку у больных этого типа характерна тяжелая форма ожирения.

Лечение опорно-двигательной системы при СМА

У больных СМА диагностируют такие ортопедические осложнения, как сколиоз, подвывих бедра и подверженность переломам. Чтобы оптимизировать и сохранить функции опорно-двигательной системы, рекомендовано делать упражнения с физиотерапевтом. Также показаны упражнения на растяжку и пассивного движения суставов (чтобы избежать контрактуры суставов).

Терапевтическое лечение СМА

Для пациентов с СМА рекомендовано применять:

• вальпроевую кислоту — это противоэпилептический препарат, который также действует как ингибитор гистондеацетилазы. Согласно результатам исследования, вальпроевая кислота увеличивает количество полноразмерного белка SMN в фибробластах у больных СМА. Также она способствует транскрипции SMN2 и корректирует сплайсинг экзона 7 гена SMN2. У взрослых с СМА III и IV типов, которые принимали вальпроевую кислоту в течение 8 мес, фиксировали увеличение мышечной силы.
• сальбутамол — это β-адренергический агонист, бронходилататор, который часто назначают при бронхиальной астме. Согласно результатам исследования, бета-адренергические агонисты увеличивают мышечную силу у здоровых добровольцев и у больных с нервно-мышечной слабостью. Применение сальбутамола способствует улучшению функции легких у пациентов с СМА II и III типов после 6 мес лечения. Кроме того, у больных СМА II типа диагностировано повышение моторных функций после 1 года приема сальбутамола; у лиц с СМА III типа — повышение двигательной функции. Механизм действия сальбутамола связан с повышением транскрипции SMN2 и корректировкой сплайсинга экзона 7 гена SMN2 (Nishio H. et al., 2023).

Новые методы лечения СМА

К новым методам терапии СМА относят:

• нусинерсен (nusinersen) — интратекально доставляемый антисмысловой олигонуклеотид (antisense oligonucleotide — ASO), который способствует выработке функционального SMN2 путем ингибирования ISS-N1 (сплайсера экзона 7 SMN2) и тем самым увеличивает количество вырабатываемого белка SMN. Нусинерсен получил одобрение Управления по контролю качества пищевых продуктов и лекарственных средств (Food and Drug Administration — FDA) для применения в США, Европе, Японии, Австралии;
• онасемноген абепарвовек (оnasemnogene abeparvovec) — эта генная терапия с однократным внутривенным введением препарата, которая использует свойства аденоассоциированного вируса серотипа 9 и доставляет ген SMN1 в клетки, тем самым позволяя организму вырабатывать функционирующий белок SMN. Согласно результатам исследования, отмечено значительное улучшение двигательных функций: 11 из 15 больных смогли сидеть без дополнительной помощи в когорте исследуемых больных СМА. Онасемноген абепарвовек в настоящее время лицензирован для применения в США;
• рисдиплам (risdiplam) — этот препарат представляет собой пероральное лекарственное средство, которое действует посредством модификации сплайсинга SMN2 и таким образом повышает уровень функционального белка SMN (Nishio H. et al., 2023).

Прогноз СМА

Прогноз зависит от типа СМА, при этом тип 0 является прогностически наименее благоприятным. Дети умирают в течение первых месяцев жизни. Тип IV имеет легкое течение заболевания, которое не влияет на продолжительность жизни.

С появлением агентов, изменяющих течение болезни, таких как онасемноген абепарвовек, прогноз для пациентов с СМА I типа начал меняться. Уже зарегистрированы случаи, когда такие больные жили дольше, чем представлено в данных исторических когорт. Это открывает возможности для значительного улучшения прогноза. Данный феномен стал источником активных исследований (Burr P. et al., 2023).