Синдром Шегрена (СШ) — это системное аутоиммунное заболевание, чаще всего проявляющееся симптомами сухости глаз и ротовой полости. СШ назван в начале 1900-х гг. в честь шведского врача Генрика Шегрена, который впервые описал группу женщин, у которых хронический артрит сопровождался сухостью глаз (ксерофтальмией) и сухостью во рту (сиалоаденитом).

СШ часто развивается в сочетании с другими аутоиммунными заболеваниями, включая ревматоидный артрит (РА) и системную красную волчанку (СКВ) (Carsons S.E. et al., 2023).

СШ диагностируют у 400 тыс. — 3,1 млн взрослых. Это состояние может поражать людей любого возраста, но симптомы обычно появляются в возрасте 45–55 лет. Соотношение заболеваемости у женщин и мужчин составляет около 9:1.

Различают 2 типа СШ:

• первичная форма — если у пациента не диагностировано ревматическое заболевание;
• вторичная форма — если у пациента диагностировано ревматическое заболевание, например, РА, СКВ, склеродермия или полимиозит.

Причины развития СШ

Точная этиология СШ неизвестна. Генетическая предрасположенность, включающая главный локус гистосовместимости (major histocompatibility — MHC), вероятна, поскольку люди, имеющие общие гаплотипы в области HLA-DQA/DQB, имеют повышенный относительный риск. Предполагается, что эти основные гаплотипы гистосовместимости приводят к аберрантному иммунному ответу в сочетании с определенными триггерами окружающей среды. Результаты лабораторных исследований, а также некоторые косвенные эпидемиологические данные указывают на участие вирусов, в том числе вируса Эпштейна — Барр (ВЭБ), в патогенезе заболевания (Carsons S.E. et al., 2023).

Симптомы СШ

Классическими симптомами являются:

• сухость глаз. Пациент может жаловаться на зуд или ощущение песка в глазах. Иногда сухость обусловливает нечеткость зрения или чувствительность к яркому свету. Из-за воспаления могут возникнуть раздражение и зуд век;
• сухость во рту. Во рту может возникнуть ощущение мела, у пациента могут возникнуть нарушения глотания, речи и вкуса. Поскольку отсутствует защитное действие слюны, могут развиться кариес и инфекции полости рта, такие как кандидоз.

Диагноз СШ следует заподозрить, если симптомы ксеростомии и сиалоаденита сохраняются ежедневно в течение 3 и более месяцев.

Кроме того, следует обратить внимание на другие симптомы сухости, такие как сухой кашель при сухом трахеобронхите или симптомы сухости в носоглотке или половых путях, проявляющиеся повышенной восприимчивостью к инфекциям или диспареунией.

В некоторых случаях СШ поражает другие ткани и органы и оказывает более широкое воздействие на организм и вызывает:

• усталость;
• боль в суставах, мышцах;
• наличие сухой кожи и сыпи;
• сухость носовых ходов и горла, сухой кашель;
• гастроэзофагеальную рефлюксную болезнь (ГЭРБ);
• сухость влагалища;
• отек желез вокруг лица и шеи;
• нарушение сна, концентрации внимания;
• онемение, покалывание и слабость в конечностях;
• одышку или нарушение дыхания.

У около 34% пациентов с СШ сообщают об эпизодическом или хроническом, обычно двустороннем отеке околоушных желез. Здесь важно исключить злокачественную неходжкинскую лимфому (НХЛ) В-клеточной линии, которую диагностируют у около 5% пациентов со склеродермией, которые имеют значительно повышенный риск развития НХЛ по сравнению с общей популяцией.

Наиболее распространенными внежелезистыми проявлениями являются артралгии и обычно неэрозивный полиартрит, которые диагностируют у около 50% пациентов с СШ. Поражение легких обычно проявляется в виде интерстициального заболевания легких или фолликулярного бронхиолита, обычно после многих лет активности заболевания (9–12%). У около 10% больных фиксируют кожные поражения, у большинства в виде васкулита с поражением мелких и средних сосудов нижних конечностей. Кроме того, могут развиваться и другие, менее распространенные кожные проявления, такие как кольцевидная эритема, уртикарный васкулит или гипергаммаглобулинемическая пурпура. Поражение почек, которое выявляют у около 5% пациентов, обычно связано с тубулоинтерстициальными изменениями, которые часто сопровождаются дистальным почечным тубулярным ацидозом с гипокалиемической мышечной гипотонией.

Также клиническое значение имеет вовлечение периферической нервной системы, особенно на более поздних стадиях заболевания, что обычно проявляется в виде сенсорной нейропатии (10–25%) (Stefanski A.L. et al., 2017).

Диагностика СШ

Диагноз СШ может быть установлен лицам с объективным признаком ксерофтальмии и сиалоаденита, у которых есть существенные доказательства аутоиммунной основы экзокринной дисфункции желез.

Заболевание следует подозревать у лиц с постоянными симптомами ксерофтальмии и сиалоаденита, увеличением околоушных желез, необъяснимым увеличением количества случаев развития кариеса зубов или аномальными результатами специфических серологических тестов (например anti-Ro/SSA антитела, anti-La/SSB антитела, ревматоидный фактор и определить гиперглобулинемию).

Единого диагностического теста не существует. Клинический диагноз СШ устанавливается при наличии совместимых клинических и лабораторных признаков и после исключения других причин ксерофтальмии и сиалоаденита.

Физикальный осмотр

Врачу рекомендовано обратить внимание на увеличение слюнных желез и признаки гипофункции слюны, включая кариес в пришеечной и режущей частях зубов, на гипердольчатый язык с потерей нитевидных сосочков и отсутствие скопления слюны под языком.

Подъязычное скопление слюны можно оценить следующим образом: высушите подъязычное пространство марлевым тампоном, а затем в течение одной минуты наблюдайте за скоплением слюны. Обильное скопление слюны является сильным аргументом против гипофункции слюны, даже если пациент сообщает о симптомах сухости во рту.

Другие потенциальные признаки синдрома Шегрена включают пальпируемую пурпуру голеней, периферическую нейропатию и хронический эритематозный кандидоз полости рта.

Лабораторное тестирование

• общий анализ крови — лейкопения, тромбоцитопения и анемия;
• скорость оседания эритроцитов (СОЭ) повышена, общие глобулины, количественный анализ иммуноглобулинов — гиперглобулинемия;
• анализ мочи — протеинурия и/или гематурия; гипостенурия и pH мочи ≥7 на фоне метаболического ацидоза указывает на возможный почечный канальцевый ацидоз, вторичный по отношению к интерстициальному нефриту;
• иммунофлуоресцентный анализ — anti-Ro/SSA антитела, anti-La/SSB антитела, антинуклеарные антитела;
• определение ревматоидного фактора (РФ). РФ определяют у 40–60% пациентов;
• у пациентов с увеличением слюнных или слезных желез необходимо определить уровень IgG4 в плазме крови (Baer A.N. et al., 2022).

Офтальмологическое обследование

Офтальмологическая оценка наличия синдрома «сухого глаза» при официальном осмотре глаз включает проведение теста Ширмера.

Инструментальное исследование:

• ультразвуковое исследование (УЗИ) или магнитно-резонансная томография (МРТ) слюнных желез;
• сцинтиграфия околоушных желез и контрастная сиалография;
• сиалометрия;
• биопсия слюнной железы.

Диагностические критерии

Согласно результатам исследований, диагноз СШ устанавливают, если исключены другие причины ксерофтальмии и сиалоаденита и соблюдены следующие 2 критерия:

• объективные данные о сухости глаз или полости рта или повреждении железистой паренхимы. У пациента фиксируют объективный маркер сухости глаз (тест Ширмера в любом глазу <5 мм/5 мин или аномальное окрашивание поверхности глаза) или гипофункцию слюны (отклонения от нормы по тесту Саксона или общей сиалометрии). Альтернативно у пациента в результатах компьютерной томографии (КТ), магнитно-резонансной томографии (МРТ) или УЗИ отмечают значительные железисто-паренхиматозные аномалии, характерные для синдрома Шегрена;
• у пациента диагностируют anti-Ro/SSA антитела, anti-La/SSB антитела, положительную биопсию лабиальной слюнной железы (то есть очаговый лимфоцитарный сиалоаденит) или давно диагностированное системное ревматическое заболевание (например РА, СКВ, системный склероз (склеродермия) или идиопатическая воспалительная миопатия) (Baer A.N. et al., 2022).

Альтернативно у пациента могут быть антицентромерные антитела (при отсутствии системной склеродермии) или комбинация антинуклеарных антител (АНА) ≥1:320 с положительным ревматоидным фактором.

Лечение синдрома Шегрена

Терапия симптомов сухости:

• рекомендовано регулярно применять «искусственные слезы». Рекомендовано применять капли для глаз для увлажнения слизистой оболочки без консервантов в течение дня и гель или мазь без консервантов ночью;
• в более тяжелых случаях часто необходима закупорка слезной точки пробками или прижигание. Незначительные хирургические процедуры, такие как закупорка слезной точки, окклюзия слезной точки и тарзорафия, могут иметь положительные эффекты. Более инвазивные процедуры, такие как трансплантация крупных слюнных желез или использование подкожных резервуаров, следует назначать в самых тяжелых случаях (Bjordal О. et al., 2020);
• применение нестероидных противовоспалительных препаратов (НПВП) для устранения симптомов глазного дискомфорта у пациентов с системной склеродермией (ССД);
• для повышения слезоотделения рекомендованы глазные капли, уменьшающие выраженность воспаления желез вокруг глаз, с действующим веществом циклоспорин;
• глазные капли такролимуса для местного применения улучшают стабильность слез и состояние поверхности глаза в случаях воспалительного или связанного с ССД синдрома «сухого глаза»;
• рядом со слезной железой для повышения продукции слез рекомендованы инъекции обогащенной тромбоцитами плазмы крови;
• уменьшить выраженность сухости во рту может питьевая вода, жевательная резинка или применение заменителей слюны;
• некоторые пациенты могут принимать стимуляторы слюноотделения;
• уменьшить выраженность сухости носа можно с помощью увлажнителей воздуха, а также при промывании носа солевым раствором;
• первым подходом к экстрагландулярным (системным) заболеваниям основных органов и систем является пероральное/парентеральное введение кортикостероидов;
• для лечения воспалительного полиартрита рекомендован гидроксихлорохин (Carsons S.E. et al., 2023).

Терапией 1-й линии является применение слезозаменителей с последующим применением противовоспалительных глазных капель. Препараты различаются по вязкости и содержанию липидов, уровнем гидратации. Часто в состав действующих веществ входят гидроксипропилметилцеллюлоза, карбоксиметилцеллюлоза, поливиниловый спирт, гиалуроновая кислота и жидкие полиолы.

Согласно результатам исследований, искусственные слезы с более сильными мукоадгезивными свойствами оказывают лучший эффект у пациентов с СШ. Предпочтение отдается препаратам с большей вязкостью, которые закапывают реже и они действуют дольше. Более вязкие растворы обеспечивают более длительное уменьшение выраженности заболевания, но вызывают временную нечеткость зрения и дискомфорт.

Рекомендуются искусственные слезы, не содержащие консервантов. Известно, что распространенный консервант — бензалкония хлорид приводит к нестабильности слезной пленки, изменениям поверхности глаза, апоптозу эпителия, воспалению конъюнктивы и субконъюнктивальному фиброзу.

Здоровые естественные слезы содержат множество компонентов, таких как питательные вещества, витамины, факторы роста и фибронектин, которые также есть в плазме крови. Поэтому в форме глазных капель может быть приготовлена аутологичная плазма крови. Установлено, что она ингибирует высвобождение провоспалительных цитокинов и увеличивает количество бокаловидных клеток, а также муцина в конъюнктиве. Глазные капли, полученные из аутологичной плазмы крови, могут защитить поверхность глаза от повреждений у пациентов с СШ (Bjordal О. et al., 2020).

Прогноз СШ

В целом прогноз СШ благоприятный, однако качество жизни пациентов снижается из-за большого количества симптомов проявления этого заболевания. Основными причинами летального исхода являются сердечно-сосудистые заболевания, инфекции, солидные опухоли и лимфомы (Stefanski A.L. et al., 2017).