Риноцеребральный мукормикоз

Риноцеребральный мукормикоз — это инвазивное грибковое заболевание с поражением слизистой оболочки полости носа, быстрым распространением инфекционного процесса на околоносовые пазухи и структуры головного мозга. Основным патогенетическим механизмом является ангиоинвазия — прорастание гифов грибов порядка Mucorales в стенки сосудов с последующим тромбозом, ишемией и некрозом тканей. На ранних этапах риноцеребральный мукормикоз может имитировать синусит, риносинусит или другие распространенные воспалительные заболевания респираторного тракта с проявлениями в виде заложенности носа, боли в области синусов, повышением температуры тела и локальным отеком (отсутствие специфических симптомов затрудняет диагностику, приводя к быстрому прогрессированию инфекционного процесса и поражению центральной нервной системы).

Исторические данные

История клинического изучения заболеваний, вызываемых представителями порядка Mucorales, началась в конце XIX в. В 1876 г. немецкий врач Пауль Фюрбрингер (Paul Fürbringer) описал характерные для грибковой инфекции поражения легких. В 1885 г. Артур Пальтауф (Arthur Paltauf) опубликовал работу под названием «Mycosis mucorina» — первый детальный клинический разбор случая легочного мукормикоза.

В середине XX в. группа исследователей (Gregory et al., 1943) установила, что у пациентов с неконтролируемым сахарным диабетом частота развития риноцеребрального мукормикоза значительно выше по сравнению с общей популяцией.

На протяжении 1980–1990-х годов заболеваемость риноцеребральным мукормикозом начала повышаться параллельно с увеличением:

• количества пациентов после трансплантации и онкологического профиля;
• лиц с ВИЧ/СПИДом.

В XXI в. была зафиксирована волна COVID-ассоциированного мукормикоза — крупные вспышки риноцеребральной и легочной форм заболевания, во многом связанные с сочетанием сахарного диабета, тяжелого течения SARS-CoV-2 и широкого применения системных глюкокортикоидов.

Эпидемиология

Оценить истинную распространенность риноцеребральной формы грибковой инфекции в мире сложно из-за недостатка информации. В целом годовая заболеваемость мукормикозом, согласно данным портала Leading International Fungal Education (LIFE), составляет:

• без учета Индии — около 10 тыс. случаев;
• с учетом Индии — более 900 тыс. случаев.

В Европе показатели заболеваемости варьируют от 0,2 на 1 млн человек в Дании до 95 на 1 млн человек в Португалии.

Риноцеребральный мукормикоз наиболее часто регистрируют в регионах с теплым и влажным климатом. Например, в Индии и странах Ближнего Востока показатели заболеваемости значительно выше по сравнению с развитыми странами умеренного климата.

Среди других эпидемиологических особенностей инфекции можно выделить следующие:

• пик заболеваемости — у пациентов в возрастной группе 40–60 лет;
• мужчины и женщины болеют с примерно одинаковой частотой;
• в последние годы большинству случаев грибковой инфекции предшествовал COVID‑19 с применением системных глюкокортикоидов.

Этиология и факторы риска

Причина риноцеребрального мукормикоза — различные мукоровые грибы (порядок Mucorales) — быстрорастущие, аэробные, сапрофитные микроорганизмы, обитающие в окружающей среде. Наиболее часто возбудителями являются:

• Rhizopus spp.;
• Mucor spp.;
• Rhizomucor spp.;
• Lichtheimia spp.;
• Apophysomyces spp.;
• Saksenaea spp.

Значительно реже в биологическом материале выявляют представителей родов Cunninghamella, Syncephalastrum и Actinomucor.

Грибы Mucorales широко распространены в природе — их споры постоянно находятся:

• в почве, особенно богатой органическими веществами;
• в гниющих растительных остатках, компосте, навозе;
• в пищевых продуктах (хлеб, фрукты, овощи);
• в помещениях с повышенной влажностью и запыленностью (вентиляционные системы, кондиционеры, больничные палаты, склады).

Концентрация спор Mucorales в воздухе варьирует в зависимости от климата и сезона, достигая пиков в теплое и влажное время года.

Заражение происходит аэрогенным путем — при вдыхании спор, содержащихся в пыли и аэрозолях. У здорового человека врожденный иммунитет эффективно устраняет споры, осевшие на слизистой оболочке респираторного тракта. Ключевую роль в этом процессе играют фагоциты. Развитие инвазивной инфекции становится возможным только при нарушении фагоцитарной функции (у лиц из группы высокого риска).

Факторы риска риноцеребрального мукормикоза:

• сахарный диабет (с кетоацидозом или неконтролируемой гипергликемией) — один из главных факторов риска развития грибковой инфекции. В условиях кетоацидоза и гипергликемии снижается функция фагоцитов, повышается доступность железа и усиливается экспрессия эндотелиального рецептора GRP78, что облегчает ангиоинвазию грибов Mucorales;
• иммуносупрессия и нарушения фагоцитарного звена (нейтропения, макрофагальная дисфункция);
• трансплантация органов или костного мозга;
• лечение злокачественных новообразований;
• длительное или высокодозовое применение глюкокортикоидов;
• избыток доступного железа;
• терапия дефероксамином;
• повреждение слизистых оболочек носовой полости и пазух — травмы, операция на придаточных пазухах, стоматологические процедуры, стационарное кислородное лечение, вентиляция легких;
• COVID-19;
• сопутствующие заболевания и состояния — хроническая почечная недостаточность, болезни печени, длительный прием антибиотиков, недоедание.

Наиболее рискованной является комбинация нескольких факторов: например неконтролируемый сахарный диабет + кетоацидоз + стероидная терапия + COVID-19.

Риноцеребральный мукормикоз не передается от человека к человеку, источником инфекции всегда является окружающая среда.

Преимущественное поражение слизистой оболочки носовой полости объясняется сочетанием анатомических и физиологических факторов:

• постоянный контакт с вдыхаемым воздухом, в котором находятся споры Mucorales;
• большое количество кровеносных сосудов, что облегчает ангиоинвазию грибов после прорастания гифов.

Патогенез

В развитии грибковой инфекции можно выделить несколько ключевых этапов, начиная от вдыхания спор и заканчивая проникновением возбудителя в ткань головного мозга (таблица).

Классификация

В зависимости от анатомического распространения инфекции выделяют 4 стадии риноцеребрального мукормикоза:

• I — ограниченное воспаление слизистой оболочки носовой полости;
• II — распространение воспалительного процесса на околоносовые пазухи;
• III — вовлечение орбиты (глазницы);
• IVa — переходный этап между орбитальной и полноценной церебральной стадией инфекции. Грибковые гифы разрушают костную пластинку и распространяются в субдуральное и эпидуральное пространство;
• IVb — вовлечение ткани головного мозга, формирование абсцессов, тромбоз кавернозного синуса;
• IVc — поражение головного мозга с множественными очагами, локализованными в несмежных областях.

Клинические проявления

Клиническая картина риноцеребрального мукормикоза очень разнообразна. Симптомы развиваются остро, особенно у пациентов с диабетическим кетоацидозом или иммуносупрессией.

Ранние проявления

Ранние симптомы риноцеребрального мукормикоза неспецифичны и часто напоминают банальные воспалительные заболевания носа и околоносовых пазух:

• односторонняя заложенность носа и затруднение носового дыхания, которые не проходят при обычной терапии;
• ощущение давления и дискомфорт в области пазух, глазниц, лба или верхней челюсти;
• серозно-гнойные или кровянистые выделения из носа, иногда с неприятным запахом;
• повышение температуры тела, общее недомогание.

Прогрессирующие проявления

По мере прогрессирования заболевания появляются более специфичные признаки риноцеребрального мукормикоза:

• отек лица, конъюнктивы;
• инъекция склер;
• интенсивная боль в области орбиты, которая не купируется анальгетиками;
• парестезии, онемение в области щеки или верхней губы — результат поражения ветвей тройничного нерва;
• деструкция костных структур — носовой перегородки, твердого неба, орбитальных стенок.

Неврологические проявления

О вовлечении в патологический процесс структур центральной нервной системы свидетельствуют:

• постоянная интенсивная головная боль;
• нарушения сознания (от спутанности сознания или коматозного состояния);
• офтальмоплегия, паралич мышц глаза;
• нарушение функции IV, V и VI пар черепных нервов;
• менингеальные симптомы (ригидность затылочных мышц, симптом Кернига, светобоязнь) — менее выраженные, чем при менингите бактериальной природы;
• очаговый неврологический дефицит;
• эпилептические приступы.

Специфические клинические синдромы

В клинической картине риноцеребрального мукормикоза можно выделить несколько специфических синдромов:

• синдром орбитального целлюлита (отек век, хемоз конъюнктивы, ограничение подвижности глаза, экзофтальм). Пациенты предъявляют жалобы на выраженный дискомфорт и боль при движениях глаза, снижение остроты зрения вплоть до слепоты;
• синдром «черного неба» — классический признак запущенного мукормикоза. При осмотре полости рта видна черная некротизированная ткань на твердом небе, часто со зловонным запахом и отделяемым;
• синдром поражения кавернозного синуса — смертельно опасное проявление грибковой инфекции. Симптомы (двусторонний птоз, офтальмоплегия с невозможностью отвести глаз кнаружи и кверху, выраженный хемоз, экзофтальм) развиваются быстро, в течение 24–48 ч, на фоне фебрильной лихорадки и нарушения сознания.

Системные проявления

Возможные системные проявления грибковой инфекции:

• слабость, разбитость;
• анорексия и уменьшение массы тела;
• тошнота и рвота (появляются при повышенном внутричерепном давлении или токсическом поражении ствола головного мозга);
• интоксикационный синдром — повышение температуры тела, повышенное потоотделение, озноб. У пациентов с тяжелой иммуносупрессией лихорадка отсутствует;
• артериальная гипотензия, тахикардия, тахипноэ при сепсисе;
• полиорганная недостаточность.

Временная динамика симптомов

Динамика развития симптомов значительно варьирует по времени. У пациентов с диабетическим кетоацидозом заболевание часто развивается стремительно: от появления первых симптомов риносинусита до развития менингита или кавернозного синус-тромбофлебита проходит 3–5 дней. У пациентов с относительно стабильным иммунным статусом длительность перехода от стадии I до стадии IV составляет 2–4 нед. Однако в любом случае при отсутствии лечения инфекция неизбежно заканчивается летальным исходом.

Диагностика риноцеребрального мукормикоза

Заболевание характеризуется агрессивным течением и неспецифичными начальными проявлениями, что нередко затрудняет установление диагноза.

Ключевое значение имеют:

• данные анамнеза — необходимо уточнить наличие факторов риска: сахарного диабета, иммуносупрессивной терапии, перенесенной COVID-19-инфекции, злокачественных новообразований и др.;
• жалобы — на ранних стадиях риноцеребрального мукормикоза пациенты жалуются на заложенность носа, выделения из носовых ходов (серозные, гнойные или кровянистые). По мере прогрессирования заболевания появляются проптоз, офтальмоплегия, хемоз конъюнктивы, снижение остроты зрения до полной слепоты, нарушение сознания, судороги, парезы и параличи;
• данные физикального обследования — выявление специфических синдромов, характерных для грибковой инфекции;
• микробиологическое исследование — биологический материал у пациентов с подозрением на риноцеребральный мукормикоз получают путем биопсии некротизированной или видимо инфицированной ткани. Поверхностный мазок со слизистой оболочки часто недостаточен для выявления инвазивного грибкового мицелия в глубоких слоях тканей. Отрицательный результат мазка не исключает мукормикоза. Полученный материал окрашивают по Граму и выполняют люминесцентную микроскопию. Гифы мукоровых грибов неправильной формы, широкие (6–30 мкм), с нечеткими контурами, зачастую бесцветные или слегка светло-коричневые, не имеют перегородок, ветвятся под прямым или тупым углом;
• культуральное исследование — культивирование осуществляют на средах Сабуро, Чапека при температуре 25–37 °С. Грибы Mucorales растут довольно быстро, пушистые разноцветные колонии обычно появляются в течение 24–48 ч;
• полимеразная цепная реакция (ПЦР) — разработаны специфические праймеры для идентификации различных видов возбудителей риноцеребрального мукормикоза. Стоит помнить, что определение ДНК патогена не всегда указывает на активное размножение грибов или инвазивное заболевание, поэтому результаты ПЦР необходимо интерпретировать в контексте клинической и морфологической картины;
• гистологическое исследование биопсийного материала — ключевой патоморфологический признак — ангиоинвазия гриба с тромбозом сосудов, ишемическим некрозом окружающих тканей. При PAS-реакции гифы окрашиваются в интенсивно фиолетовый цвет, окраска метенамин-серебром по Гомори позволяет получить черно-коричневое окрашивание гифов на светло-зеленом фоне;
• в общем и биохимическом анализах крови изменения, патогномоничные для риноцеребрального мукормикоза, отсутствуют. Лабораторные показатели отражают тяжесть воспалительного процесса, наличие некроза, степень системного поражения, а также основное заболевание (например сахарный диабет), которое создает фон для грибковой инфекции;
• компьютерная томография (КТ) придаточных пазух носа и полости черепа является неотъемлемой частью диагностического алгоритма при подозрении на риноцеребральный мукормикоз. При КТ выявляют признаки синусита, часто с инфильтрацией мягких тканей и областями некроза, при прогрессировании — деструктивные изменения костей (разрушение стенок гайморовых пазух, перегородки носа, основания черепа), увеличение объема мягких тканей орбиты, отек орбитальной клетчатки, смещение глазного яблока, признаки менингита, абсцесса головного мозга, кавернозного синус-тромбоза;
• магнитно-резонансная томография (МРТ) — метод позволяет более точно определить границы и масштаб очага поражения в мягких тканях, орбите и структурах головного мозга при риноцеребральном мукормикозе. На Т1-взвешенных изображениях с контрастным усилением отмечается гетерогенное накопление контраста в пораженных участках (неравномерное кровоснабжение и наличие зон некроза). На Т2-взвешенных изображениях некротические очаги характеризуются снижением интенсивности сигнала, что помогает дифференцировать их от участков воспалительного отека. При кавернозном синус-тромбозе характерные изменения — расширение кавернозного синуса, снижение интенсивности кровотока. Метод используют не только для первичной диагностики, но и для оценки динамики заболевания, планирования хирургического вмешательства и контроля эффективности терапии;
• рентгенография придаточных пазух носа в прямой и боковой проекциях (для диагностики риноцеребрального мукормикоза в последнее время используется редко) — определяются рентген-признаки синусита (затемнение пазух жидкостью, утолщение слизистой оболочки), деструктивные изменения костей;
• результаты офтальмологического обследования с определением остроты зрения, оценкой светового восприятия, проверкой объема движений глаза, исследованием зрачков и глазного дна.

Дифференциальная диагностика

При первичном обращении пациента риноцеребральный мукормикоз часто расценивают как банальное воспалительное заболевание полости носа и придаточных пазух, что вызывает опасную задержку в начале антимикотической терапии. На этапе дифференциальной диагностики следует исключить патологию со схожими клиническими проявлениями:

• острый синусит бактериальной этиологии — отсутствуют признаки ишемического некроза тканей, антибактериальная терапия, как правило, дает положительный эффект в течение 48–72 ч;
• инвазивный аспергиллез придаточных пазух носа — как правило, имеет менее агрессивное течение. Морфологически гифы Aspergillus тоньше, септированные, разветвляются под углом около 45°;
• хронический грибковый синусит — хроническое течение инфекции, отсутствие выраженных системных признаков и инвазии в кровеносные сосуды;
• первичный бактериальный орбитальный целлюлит — медленное ухудшение остроты зрения, хороший ответ на антибактериальную терапию;
• новообразования придаточных пазух носа — при опухолях отсутствуют локальные признаки острого воспаления, лихорадка, усугубление симптомов происходит более медленно.

Лечение

Основу медикаментозного лечения риноцеребрального мукормикоза составляет системная противогрибковая терапия. Ее следует начинать незамедлительно при подозрении на заболевание, не ожидая подтверждения диагноза лабораторными методами. Особенность фармакотерапии — назначение высоких доз антимикотиков вследствие относительной резистентности возбудителя к противогрибковым препаратам и необходимости достижения высокой концентрации препарата в пораженных тканях (областях с некротическими изменениями и низкой перфузией).

Фармакотерапия

Препаратом первой линии является амфотерицин В. Он связывается с эргостеролом в клеточной мембране грибов, нарушая ее целостность. Начальная доза липосомального амфотерицина В обычно составляет 3–5 мг/кг массы тела внутривенно ежедневно. В зависимости от клинического ответа и переносимости ее можно повысить до 5–10 мг/кг массы тела ежедневно. При тяжелом течении и поражении центральной нервной системы доза достигает 10–15 мг/кг массы тела в сутки. Вводят амфотерицин В медленно, в течение 2–4 ч для снижения вероятности развития побочных реакций. Препарат оказывает нефротоксическое действие, поэтому рекомендуют регулярный (2–3 раза в неделю) мониторинг уровня креатинина, мочевины в плазме крови, показателей анализа мочи. Длительность курса терапии составляет не менее 4–6 нед. После достижения клинического улучшения и стабилизации состояния осуществляют переход на пероральный прием противогрибковых препаратов.

Позаконазол чаще применяют как компонент комбинированной терапии на начальном этапе (сочетанно с амфотерицином В) и для продолжительной супрессивной терапии после завершения интенсивного лечения амфотерицином В. При пероральном приеме доза составляет 200 мг 3 раза в сутки с приемом пищи для оптимального всасывания. При внутривенном введении начальная доза — 300 мг в течение 30 мин 2 раза в сутки в 1-й день лечения, затем 300 мг 1 раз в сутки. Длительность терапии позаконазолом варьирует в зависимости от течения инфекции, но обычно достигает нескольких месяцев до полного разрешения клинических признаков заболевания. Позаконазол ингибирует цитохром P450 и может повышать концентрацию других препаратов в плазме крови (циклоспорин, такролимус и др.), поэтому необходима коррекция их доз.

Хирургическое лечение

Хирургическое удаление некротизированной ткани с недостаточным кровоснабжением для доставки противогрибковых препаратов и высокой концентрацией спор и гифов грибов Mucorales значительно улучшает прогноз заболевания. Объем оперативного вмешательства определяется локализацией патологического процесса:

• функциональная эндоскопическая синус-хирургия (FESS) с удалением некротизированной слизистой оболочки синусов, инфицированной костной ткани и прилежащих инфицированных мягких тканей;
• частичная или полная максиллэктомия при распространенном поражении верхней челюсти;
• вскрытие орбиты, дренирование абсцессов и удаление инфицированной ретробульбарной клетчатки;
• краниотомия и удаление инфицированного мозгового вещества, абсцессов и некротизированной ткани.

Первоначальное хирургическое удаление всех видимо некротизированных тканей выполняется в экстренном порядке. Такое оперативное вмешательство проводят в течение первых 24–48 ч после установления диагноза. По мере прогрессирования болезни и развития новых участков некроза могут потребоваться повторные операции. Некоторые авторы рекомендуют серию оперативных вмешательств в течение первых 2–3 дней для максимально полного удаления инфицированных тканей.

Коррекция иммунного статуса

Коррекция основной причины иммуносупрессии является неотъемлемой и часто определяющей частью лечения риноцеребрального мукормикоза:

• диабетический кетоацидоз — незамедлительное лечение сахарного диабета (инсулинотерапия, коррекция электролитов, гидратация и нормализация рН крови);
• гематологические опухоли — рассматривают вопрос об отмене некоторых цитостатических препаратов, модификации их схемы или интенсивности применения;
• пересадка органов — по возможности следует минимизировать дозу иммуносупрессивной терапии (необходим баланс между контролем инфекции и риском отторжения трансплантата).

Осложнения

Осложнения риноцеребрального мукормикоза в основном связаны с ангиоинвазией — прорастанием гиф в сосудистую стенку с последующим тромбозом, ишемией и некрозом тканей:

• некроз мягких тканей лица и слизистой оболочки ротовой и носовой полостей;
• офтальмологические осложнения — при переходе инфекции в орбиту развиваются отек, тромбоз офтальмических сосудов и ишемия зрительного нерва. Характерна постепенная или внезапная потеря зрения (вплоть до необратимой слепоты);
• орбитальный апекс-синдром и поражение черепных нервов — грибковая инвазия в область верхушки орбиты и канала зрительного нерва вызывает сочетанное поражение II, III, IV, V и VI пар черепных нервов (двойное/множественное нарушение движений глаз, потеря чувствительности лба и верхней челюсти, зрительный дефицит);
• тромбоз кавернозного синуса — гифы Mucorales могут прорастать в кавернозный синус напрямую через орбиту или попадать через верхнюю глазничную вену. Формируется кавернозный синус-тромбоз — острое угрожающее жизни состояние с выраженной офтальмопатией, двоением, болью и отеком;
• ишемический инсульт и окклюзия внутренних сонных/черепных артерий — сосудистые осложнения ассоциированы с очень высоким процентом летальных исходов;
• абсцессы головного мозга, менингоэнцефалит — формирование локальных гнойно-некротических очагов в мозговой ткани или распространенное воспаление оболочек и вещества головного мозга тяжело поддаются лечению и значительно ухудшают прогноз;
• внутричерепные кровоизлияния и разрывы артериальных аневризм — результат сосудистой деструкции с последующими субарахноидальными или паренхиматозными кровоизлияниями;
• сепсис с полиорганной недостаточностью — риск диссеминации инфекции повышается у пациентов с выраженной нейтропенией;
• остеомиелит костей лица и основания черепа (верхней челюсти, лобной кости и др.) — усложняет хирургическое лечение и повышает риск рецидива.

Профилактика

Основные направления первичной профилактики:

• контроль предрасполагающих состояний:
  • ранняя коррекция гипергликемии и кетоацидоза у пациентов с сахарным диабетом;
  • минимизация и рациональное применение системных глюкокортикоидов;
  • оптимизация иммуносупрессивной терапии (по возможности снижение дозы препаратов этой группы у пациентов с активным течением риноцеребрального мукормикоза);
• минимизация контакта с возбудителем:
  • избегание мест с повышенной концентрацией спор;
  • использование респираторов (N95/FFP2) во время земляных и строительных работ;
• контроль микроклимата и чистоты в медицинских учреждениях — в больницах необходимо следить за санитарно-техническим состоянием систем вентиляции, фильтрацией воздуха (HEPA в критических зонах).

Вторичная профилактика:

• супрессивная противогрибковая терапия лиц, имеющих высокий риск рецидива после первоначального лечения мукормикоза. Применяют позаконазол в дозе 200 мг 2–3 раза в сутки. Длительность супрессивной терапии зависит от динамики восстановления иммунной функции больного;
• периодическое обследование высокорисковых пациентов для раннего выявления симптомов грибковой инфекции.

Прогноз риноцеребрального мукормикоза

При вовлечении центральной нервной системы и выраженных сопутствующих факторах риска грибковая инфекция имеет крайне тяжелое течение, с высокой вероятностью летального исхода. В обзорах материалов, посвященных риноцеребральному мукормикозу, отмечается значительный разброс показателей летальности: 100% при отсутствии лечения, при своевременной терапии (хирургия + липосомальный амфотерицин B) — 30–50%.

Факторы, позитивно влияющие на прогноз:

• ранняя диагностика и начало высокодозной терапии амфотерицином В (в течение 48 ч от появления симптомов);
• локализованное поражение (только риносинусальная область);
• молодой возраст пациента;
• относительно сохраненный иммунный статус;
• возможность коррекции сахарного диабета, отмены иммуносупрессантов, восстановления уровня нейтрофилов;
• полное хирургическое удаление некротизированных тканей.

Часть пациентов достигает полного клинического излечения инфекции после:

• 4–6 и более нед интенсивной терапии амфотерицином В;
• нескольких хирургических вмешательств для удаления некротизированных тканей;
• адекватной супрессивной терапии позаконазолом;
• полной коррекции основной причины иммуносупрессии.

Более 40% пациентов после перенесенного риноцеребрального мукормикоза сталкиваются с психоэмоциональными последствиями (клинически значимой депрессией, тревожными расстройствами и др.), причинами которых являются:

• осознание угрозы жизни;
• страх повторного заболевания;
• физические дефекты после хирургического лечения (утрата глаза, деформация лица, рубцы);
• длительное пребывание в стационаре и изоляция;
• хроническая усталость и слабость после интенсивной противогрибковой терапии.

Такие пациенты нуждаются в психологической реабилитации:

• индивидуальной психотерапии (когнитивно-поведенческой, экзистенциальной, поддерживающей);
• групповой терапии (группы поддержки для пациентов с деформациями лица);
• обучении родственников стратегиям эмоциональной поддержки;
• поэтапному возвращению к социальной и профессиональной активности.