Прогрессирующая мультифокальная лейкоэнцефалопатия

Содержание

Прогрессирующая мультифокальная лейкоэнцефалопатия (ПМЛ) — это прогрессирующее фатальное демиелинизирующее неврологическое заболевание, вызванное вирусом Human polyomavirus 2. Вирус Human polyomavirus 2 обычно называют вирусом Джона Каннингема, (John Cunningham virus — JC-вирус), который деструктивно инфицирует олигодендроциты центральной нервной системы (ЦНС). Эта тяжелая демиелинизирующая патология проявляется в виде поражений белого вещества головного мозга (ГМ). ПМЛ относится к оппортунистическим инфекциям (Weissert R., 2011).

У большинства людей вирусная инфекция остается латентной, однако она может реактивировать у пациентов с иммунодепрессивными состояниями. ПМЛ диагностируют у пациентов с ВИЧ-инфекцией, лимфоидными злокачественными новообразованиями, после трансплантации органов и стволовых клеток. Естественное течение ПМЛ приводит к летальному исходу в течение нескольких месяцев.

Согласно результатам исследования, вирус JC вызывает ПМЛ у пациентов, получающих антиретровирусную терапию. Эти случаи ПМЛ называются ПМЛ-синдромом воспалительного восстановления иммунитета (ПМЛ-СВВИ) (Progressive multifocal leukoencephalopathy — Immune Reconstitution Inflammatory Syndrome — PML-IRIS). СВВИ — это обострение уже имеющихся инфекционных процессов после начала высокоактивной антиретровирусной терапии (ВААРТ) (Saji A.M. et al., 2023).

Причины ПМЛ

Вирус JC — это ДНК-вирус семейства полиомавирусов. Считается, что передача вируса JC происходит через контакт от человека к человеку и загрязненные поверхности, пищу и воду; вирус проникает через ротоглотку.

Согласно результатам исследования in vitro, проникновение вируса в глиальные клетки ГМ упрощается с помощью рецептора серотонина 5-HT2A. Репликация вируса, синтез белка и сборка вирусных частиц зависят от клеточного аппарата хозяина. Вирус остается латентным у большинства иммунокомпетентных хозяев и редко проявляется патологически. Однако у хозяев с ослабленным иммунитетом сочетание слабого клеточного ответа хозяина и реактивации вируса вследствие рекомбинации генов приводит к активному заболеванию.

Конкретное место и механизм нейротропизма вируса JC неизвестны. Согласно результатам исследования, почки, костный мозг, циркулирующие лейкоциты (включая В-клетки и гемопоэтические клетки-предшественники CD34+) и ГМ были предложены в качестве мест, где может произойти вирусная реактивация, но окончательных доказательств нет.

На данный момент точные механизмы развития ПМЛ остаются невыясненными. Возможно, это связано с проникновением перестроенного вируса JC в ЦНС разными путями: через инфицированные лейкоциты, транспортировку на поверхности лейкоцитов. Другая гипотеза — ПМЛ возникает вследствие реактивации латентного вируса JC, который уже находился в ЦНС и адаптировался к ней.

ПМЛ может возникать в контексте СВВИ. У пациентов с ВИЧ, дефицитом Т-клеток CD4+, применяющих антиретровирусную терапию, с очаговыми неврологическими дефицитами или измененными психическими состояниями наряду с неконтрастными поражениями ГМ, следует рассмотреть диагноз ПМЛ СВВИ. Это состояние может проявиться в течение 1 нед — 26 мес после начала ВААРТ. Согласно результатам исследования in vitro, трансактиваторный белок ВИЧ Tat (HIV transactivator protein Tat) способствует транскрипции и репликации архетипа вируса JC и появлению вируса JCV из латентного состояния (Cortese I. et al., 2020).

ПМЛ развивается после лечения моноклональными антителами, в частности натализумабом, ритуксимабом, эфализумабом и экулизумабом. Эти препараты применяют для лечения аутоиммунных заболеваний, таких как рассеянный склероз, болезнь Крона, псориаз и системная красная волчанка.

Необходимо быть внимательными к выявлению новых неврологических нарушений у пациентов, принимающих эти препараты (Saji A.M. et al., 2023).

Симптомы ПМЛ

Проявление ПМЛ включает прогрессирующие мультифокальные подострые очаговые неврологические дефициты, которые различаются в зависимости от места поражения. Обычно поражаются подкорковое белое вещество ГМ, перивентрикулярные области и мозжечковые ножки ГМ. В большинстве случаев зрительный нерв и спинной мозг не поражаются (Saji A.M. et al., 2023).

Неврологические симптомы:

• гемипарез или квадрипарез;
• затруднения при ходьбе или потеря равновесия (атаксия);
• снижение когнитивных функций: потеря памяти, трудности с принятием решений, спутанность сознания или дезориентация;
• нарушения зрения: нечеткость зрения, гемианопсия, диплопия;
• нарушения речи: дизартрия, афазия;
• потеря чувствительности: онемение или покалывание, потеря чувствительности в частях тела;
• нарушения координации, неспособность выполнять задачи с мелкой моторикой;
• очаговые или генерализованные судороги;
• поведенческие и эмоциональные изменения: перепады настроения, раздражительность или апатия;
• головная боль (Weber T., 2008).

Симптомы ПМЛ обычно прогрессируют в течение недель или месяцев. ПМЛ может начинаться незаметно с легкого неврологического дефицита и постепенно привести к инвалидности или коме при отсутствии лечения.

Диагностика ПМЛ

Для диагностики ПМЛ рекомендовано провести лабораторные исследования — общий и биохимический анализы крови, тестирование методом полимеразной цепной реакции (ПЦР) на ВИЧ (для определения причины иммуносупрессивного состояния, которое привело к реактивации вируса JC).

Также рекомендовано провести инструментальные исследования:

• компьютерную томографию (КТ) ГМ без или с применением контрастного вещества. Признаки ПМЛ на КТ: можно диагностировать участки со сниженной плотностью в белом веществе ГМ. Эти изменения обычно двусторонние и асимметричные. Также характерно отсутствие эффекта массы (в отличие от опухолей или других поражений, ПМЛ обычно не вызывает отека или смещения мозговых структур). Очаги поражения редко накапливают контрастное вещество, что отличает ПМЛ от воспалительных или опухолевых процессов ГМ. Чаще всего на КТ можно диагностировать поражение белого вещества в лобных, теменных и затылочных долях ГМ. Также могут быть затронуты мозжечок и ствол головного мозга;
• магнитно-резонансную томографию (МРТ) ГМ без или с применением контрастного вещества. ПМЛ выглядят как области сниженного сигнала на T₁-взвешенных изображениях. На МРТ с контрастом можно диагностировать гиперинтенсивные поражения на T₂-взвешенных изображениях, особенно в подкорковых поражениях, перивентрикулярных областях и поражениях, ограниченных мозжечком ГМ (Cortese I. et al., 2020);
• ПЦР-тестирование ДНК вируса JC из спинномозговой жидкости. При ПМЛ-ВСВИ в условиях восстановления иммунитета в спинномозговой жидкости может не выявляться ДНК вируса JC. Это связано с тем, что иммунная система успешно подавляет репликацию вируса, делая его невидимым для вирусологического анализа.

При ПМЛ-ВСВИ у пациентов диагностируют:

• ухудшение неврологического статуса после начала ВААРТ или после снижения иммуносупрессивной терапии;
• воспалительные изменения, которые врачи могут зафиксировать как контрастное усиление, отек и масс-эффект на МРТ-изображениях (Saji A.M et al., 2023).

Лечение ПМЛ

Эффективной терапии ПМЛ не существует, но есть надежда на лучшее ведение пациентов путем отмены экзогенной иммуносупрессии и восстановления иммунной системы с прогнозом улучшения долгосрочной выживаемости. Поэтому важно диагностировать ПМЛ на самых ранних стадиях заболевания (Aksamit Jr A.J. et al., 2012).

ВИЧ-ассоциированная ПМЛ

У пациентов с ВИЧ рекомендовано быстрое начало ВААРТ. Это помогает подавить репликацию ВИЧ и позволяет восстановить иммунитет. Однако как побочный эффект быстрого восстановления иммунитета может возникнуть ВСВИ.

Что касается лечения ПМЛ-ВСВИ, при прекращении терапии ВААРТ отмечено улучшение неврологического статуса. Согласно результатам исследования, зафиксированы благоприятные результаты при лечении ПМЛ-ВСВИ кортикостероидами (например применение преднизона).

ПМЛ у пациентов после трансплантации

У пациентов с трансплантацией применение нескольких иммуносупрессивных терапий может быть ограничено с учетом рисков отторжения трансплантата. По возможности рекомендовано сократить или прекратить прием иммунодепрессантов.

ПМЛ вследствие приема моноклональных антител (например натализумаба) и активации вируса JC

При ПМЛ, вызванной применением натализумаба, рекомендовано прекращение терапии и начало плазмаферезной терапии или иммуносорбции (для ускорения выведения препарата).

Согласно результатам исследования, возможно усиление адаптивного иммунного ответа с применением вакцин на основе дендритных клеток.

Поддерживающая терапия

При ПМЛ рекомендована физиотерапия и трудотерапия для устранения двигательных дефицитов. При нарушении памяти и концентрации внимания рекомендована когнитивная реабилитация. При судорогах показано применение противоэпилептических препаратов (Saji A.M. et al., 2023).

Осложнения ПМЛ

Осложнения ПМЛ включают:

• неврологические нарушения (слабость в конечностях или гемипарез, квадрипарез; атаксия);
• когнитивные нарушения (потеря памяти, нарушение концентрации, спутанность сознания или дезориентация);
• сенсорные дефициты;
• нарушение зрения (диплопия, корковая слепота — при поражении затылочных долей ГМ, нарушение поля зрения);
• расстройства речи (афазия);
• возможны очаговые или генерализованные припадки;
• воспалительный синдром восстановления иммунитета (ВСВИ);
• обострение симптомов вследствие сверхактивного иммунного ответа после начала антиретровирусной терапии (у пациентов с ВИЧ) или снижения иммуносупрессивной терапии;
• депрессивные расстройства, беспокойство и эмоциональный стресс из-за прогрессирующего и изнурительного характера заболевания;
• повышенный риск инфекций — вторичные инфекции вследствие основной иммуносупрессии.

Без эффективного лечения ПМЛ часто заканчивается летальным исходом в течение нескольких месяцев после установления диагноза. Однако раннее вмешательство, восстановление иммунитета и поддерживающая терапия могут улучшить выживаемость и качество жизни в некоторых случаях.

Прогноз ПМЛ

ПМЛ является прогрессирующим заболеванием с летальным исходом. В настоящее время основной целью лечения является повышение шансов на выживание.

Факторы, которые улучшают показатели выживаемости, включают низкую вирусную нагрузку вируса JC в образцах спинномозговой жидкости при ПЦР, высокий уровень CD4 в плазме крови. Кроме того, у пациентов с ВИЧ начало антиретровирусной терапии улучшает показатели выживаемости.

У реципиентов трансплантатов, у которых развивается ПМЛ, пациенты с трансплантацией гемопоэтических стволовых клеток имеют лучшие прогнозы. У них ниже риск летального исхода и выше выживаемость по сравнению с теми, кто перенес трансплантацию солидных органов.

У пациентов с ПМЛ, вызванной приемом натализумаба, шансы на выживание выше при наличии таких благоприятных факторов, как молодой возраст, низкий уровень вируса JC в организме, минимальные неврологические нарушения до начала лечения и увеличение пораженных участков ГМ, выявляемых при контрастной визуализации.

У пациентов с ПМЛ-ВСИР, возникшей после антиретровирусной терапии, применение кортикостероидов и проведение МРТ с контрастом ГМ оказались факторами, связанными с более высоким шансом выживания (Saji A.M. et al., 2023).