Затримка статевого дозрівання

Визначення

Затримка статевого дозрівання (ЗСД) — відсутність або уповільнення розвитку вторинних статевих ознак у встановлені вікові терміни.

Статеве дозрівання є складним біологічним процесом, який супроводжується активацією гіпоталамо-гіпофізарно-гонадної (ГГГ) осі та характеризується розвитком вторинних статевих ознак, статевим розвитком і досягненням репродуктивної зрілості. Статеве дозрівання є фізіологічним етапом переходу від дитячого до дорослого віку, нерідко супроводжується вираженими емоційними та фізичними змінами, що робить його стресовим як для підлітків, так і для їх сімей.

Під впливом гонадотропін-рилізинг-гормону (ГнРГ) гіпофіз починає секретувати лютеїнізувальний (ЛГ) та фолікулостимулювальний гормони (ФСГ), які стимулюють вироблення гонадами статевих стероїдів:

• у хлопчиків — ЛГ індукує дозрівання клітин Лейдіга, які секретують тестостерон та інсуліноподібний пептид 3 (INSL3). Ці речовини відіграють ключову роль в опущенні яєчок в пахвинну ділянку і забезпечують ріст статевого члена. Підвищення рівня ФСГ у плазмі крові стимулює проліферацію клітин Сертолі та герміногенних клітин, що становлять близько 90% об’єму яєчок;
• у дівчаток — ЛГ стимулює секрецію андрогенів фолікулярними тека-клітинами яєчників, тоді як під дією ФСГ у гранульозних клітинах відбувається трансформація андрогенів в естрогени, що є ключовим етапом у регуляції фолікулогенезу та становленні оваріальної функції (Abacı A. et al., 2024).

З підвищенням секреції андрогенів наднирниковими залозами (адренархе) у підлітка розвивається акне, пубертатне та пахвове оволосіння, а також з’являється характерний запах тіла.

Важливо, що адренархе відбувається незалежно від ГГГ-осі, тому наявність ознак адренархе (наприклад оволосіння) не виключає діагноз ЗСД, якщо ознаки гонадного дозрівання відсутні.

Статеве дозрівання зазвичай починається:

• у дівчаток — у віці 8–13 років;
• у хлопчиків — у віці 9–14 років.

У дівчаток першою ознакою істинного статевого дозрівання (телархе) є розвиток молочних залоз. У хлопчиків початком статевого дозрівання вважається збільшення яєчок до об’єму ≥4 мл або довжини 2,5 см.

У разі відхилень від цих термінів лікар-педіатр або ендокринолог повинен ретельно спостерігати розвиток підлітка для унеможливлення патологічних або оборотних причин порушення статевого дозрівання.

Про передчасне статеве дозрівання говорять, якщо в дівчат ознаки статевого дозрівання виникають до віку 8 років, у хлопчиків — до 9 років.

Діагностичні критерії ЗСД у дівчаток:

• відсутність розвитку молочних залоз до віку 13 років;
• інтервал >4 років між початком телархе та завершенням статевого дозрівання;
• відсутність менархе до віку 16 років.

Діагностичні критерії ЗСД у хлопчиків:

• відсутність збільшення яєчок до 14 років;
• інтервал >5 років між початком збільшення яєчок та завершенням статевого дозрівання (Tang C. et al., 2023).

Класифікація ЗСД

На сьогодні в науковій літературі немає єдиного консенсусу щодо класифікації ЗСД. Згідно з результатами досліджень, ЗСД умовно розподіляють на 3 категорії:

• гіпергонадотропний гіпогонадизм — вроджена чи набута форма, зумовлена первинною недостатністю статевих залоз;
• постійний гіпогонадотропний гіпогонадизм — вроджена або набута форма, пов’язана з порушенням функції гіпоталамо-гіпофізарної системи;
• транзиторний гіпогонадотропний гіпогонадизм, що включає конституційну затримку росту та статевого розвитку (КЗРСР) та функціональний гіпогонадотропний гіпогонадизм (ФГГ), які є тимчасовими, оборотними формами порушення регуляції ГГГ-осі (Abacı A. et al., 2024).

Причини ЗСД

ЗСД може бути наслідком як функціональних, так і органічних порушень регулювання ГГГ-осі. Однією з найпоширеніших причин є функціональний гіпогонадотропний гіпогонадизм — тимчасовий стан, що розвивається у відповідь на системні стреси та хронічні захворювання. Більш рідкісною, але клінічно значущою причиною є вроджений гіпогонадотропний гіпогонадизм, наприклад, при пангіпопітуїтаризмі, який супроводжується дефіцитом гормону росту та раннім розвитком низькорослості (табл. 1) (Abacı A. et al., 2024).

Симптоми ЗСД

ЗСД у хлопчиків

Найчастішою причиною ЗСД у хлопчиків є КЗРСР. Це самообмежений доброякісний стан, при якому характерно тимчасове уповільнення темпів росту та статевого дозрівання. КЗРСР частіше діагностують у хлопчиків (63%) порівняно з дівчатками (30%).

Пацієнти, як правило, фізично здорові, але відрізняються низькорослістю для свого хронологічного віку:

• при народженні їхній зріст відповідає віковій нормі, проте уповільнення темпів росту починається у віці 3–6 міс. До віку 3–4 років діти часто знаходяться нижче 3-го перцентилю росту, але продовжують рости паралельно цій кривій;
• у підлітковому віці, коли в однолітків починається пубертатний стрибок росту, у таких хлопчиків ріст залишається уповільненим (2–4 см/рік), а статевий розвиток запізнюється.

У здорових хлопчиків пубертатний стрибок росту зазвичай відбувається при об’ємі яєчок близько 10 мл (III–IV стадія Таннера, вік 13–15 років). При КЗРСР стрибок росту відзначається пізніше — в 15–17 років. Після початку пубертату ріст продовжується до досягнення генетично зумовленої висоти, зазвичай до 17–18 років.

Крім того, при ЗСД у хлопчиків кістковий вік відстає від хронологічного віку на ≥2 роки, що відображає ЗСД. Часто виявляється сімейний анамнез пізнього росту, наприклад, у батька пубертатний стрибок росту починався у 15–16 років.

КЗРСР є діагнозом виключення патологічних форм гіпогонадизму:

• гіпогонадотропний гіпогонадизм зумовлений стійким порушенням секреції ГнРГ гіпоталамусом або зменшенням вироблення ЛГ та ФСГ гіпофізом. Унаслідок розвивається дефіцит тестостерону. Стан може бути ідіопатичним чи вродженим;
• при поєднанні гіпогонадизму з аносмією (відсутністю нюху) діагностують синдром Каллмана — спадкове захворювання, спричинене мутаціями генів KAL1 або FGFR1. Порушення міграції нейронів ГнРГ під час ембріогенезу призводить до гіпоплазії нюхових структур та зменшення вироблення гонадотропінів. Супутні ознаки можуть включати заячу губу та вовчу пащу, гіподонтію, вади розвитку очей та слухового аналізатора;
• гіпергонадотропний гіпогонадизм — розвивається при первинній недостатності гонад, коли пошкодження яєчок призводить до зниження рівня тестостерону та компенсаторного підвищення рівнів ЛГ, ФСГ та ГнРГ. Набуті форми гіпергонадотропного гіпогонадизму розвиваються внаслідок опромінення яєчок, орхіту (у тому числі при паротиті), хірургічного видалення при крипторхізмі або перекруті. Найбільш поширена вроджена форма гіпергонадотропного гіпогонадизму — синдром Клайнфельтера (47,XXY). Клінічні ознаки: високий зріст, євнухоїдна статура, гінекомастія, щільні яєчка <4 мл, олігоспермія або азооспермія, можливі когнітивні та поведінкові порушення.

ЗСД у дівчаток

У дівчат значно рідше діагностують КЗРСР, ніж у хлопчиків. За наявності сімейного анамнезу пізнього пубертату стан, як правило, має доброякісний перебіг.

Причини ЗПС у дівчат:

• функціональний гіпогонадотропний гіпогонадизм Захворювання часто розвивається при нервовій анорексії, надмірних фізичних навантаженнях, хронічних захворюваннях та виснаженні. В основі функціонального гіпогонадотропного гіпогонадизму — зниження рівня лептину в плазмі крові, що призводить до пригнічення секреції ГнРГ, ЛГ та ФСГ і, як наслідок, зменшення вироблення естрогенів. Цей стан оборотний при нормалізації маси тіла та відновленні енергетичного балансу. Також поодинокою причиною ЗСД у дівчаток є синдром Каллмана;
• гіпергонадотропний гіпогонадизм. При первинній недостатності яєчників знижується рівень естрогенів у плазмі крові, а рівень гонадотропінів — підвищується. Причини гіпергонадотропного гіпогонадизму — променева та хімієтерапія при злоякісних новоутвореннях, а також аутоімунне руйнування яєчників (при полігландулярних синдромах І та ІІ типів).
• синдром Тернера (45,X) — найпоширеніша хромосомна причина затримки статевого дозрівання у дівчаток. Клінічні ознаки синдрому Тернера — низький зріст, крилоподібна шия, широка грудна клітка з широко розставленими сосками, лімфедема, кістозна гігрома у новонароджених. Синдром Тернера часто супроводжується вадами розвитку серця (двостулковий аортальний клапан, коарктація аорти), нирок (підковоподібна нирка), аутоімунними захворюваннями (целіакією, тиреоїдитом Хашимото).

Також КЗРСР необхідно виключити з числа пухлин головного мозку (ГМ) — аденоми або краніофарингіоми. Ці пухлини діагностують рідко, але частіше спричиняють ЗСД у хлопчиків, ніж дівчаток. Симптоми, що вказують на об’ємне новоутворення — головний біль, запаморочення, блювання, порушення зору (Abacı A. et al., 2024).

Діагностика ЗСД

Перед проведенням лабораторних та інструментальних досліджень для встановлення діагнозу ЗСД необхідно визначити прогнозований цільовий ріст пацієнта. Він розраховується виходячи з росту біологічних батьків і зіставляється з фактичними антропометричними даними (зріст, маса тіла, індекс маси тіла (ІМТ)) для виявлення відхилень від очікуваного зросту.

Збір анамнезу та оцінка ознак статевого дозрівання

Лікар повинен уточнити у пацієнта та/або його батьків, які ознаки статевого дозрівання вже проявилися:

• розвиток молочних залоз (у дівчаток);
• збільшення об’єму яєчок (у хлопчиків);
• поява запаху тіла, акне;
• ріст волосся в пахвових западинах та на лобку.

Слід розрізняти адренархе — активацію секреції андрогенів наднирковими залозами, і статеве дозрівання, пов’язане з активацією ГГГ-осі.

Загальноклінічне обстеження

Необхідно провести повний огляд усіх систем організму з метою виключення супутніх захворювань:

• зменшення маси тіла, стомлюваність можуть свідчити про хронічні захворювання (серповидноклітинну анемію, муковісцидоз, виразковий коліт, депресію, недостатнє харчування);
• головний біль, порушення зору, усе це необхідно для виключення внутрішньочерепних новоутворень (аденоми гіпофіза, краніофарингіоми).

Медичний та лікарський анамнез

Лікар повинен зібрати інформацію про:

• перебіг вагітності та пологів;
• статус вакцинації;
• наявність хронічних захворювань (наприклад бронхіальної астми, муковісцидозу);
• проведених раніше курсах променевої або хімієтерапії, які можуть спричинити пошкодження гонад та розвиток гіпергонадотропного гіпогонадизму;
• прийом глюкокортикостероїдів або інших препаратів, що впливають на ендокринну систему;
• перенесені хірургічні втручання, особливо через крипторхізм.

Генетична та ендокринна оцінка

Рекомендовано провести діагностику щодо спадкових синдромів, які супроводжуються ендокринними порушеннями, таких як:

• синдром Клайнфельтера;
• синдром Тернера;
• синдром Каллмана.

Психосоціальна оцінка

Необхідно оцінити соціальну та сімейну обстановку пацієнта. Наприклад, чи проживає він з обома батьками, чи є стресові фактори, ознаки тривожності, емоційної нестабільності чи депресії. У підлітків психогенні фактори нерідко сприяють розвитку функціонального гіпогонадотропного гіпогонадизму.

Діагностичний алгоритм при ЗСД:

• оцінка кривих росту — вивчення динаміки росту дитини з урахуванням віку, статі, маси тіла та ІМТ. За наявності кількох послідовних вимірів лікар повинен оцінити характер та швидкість росту;
• визначення кісткового віку за допомогою рентгенографії лівої кисті та зап’ястя, де можна визначити ступінь кісткового росту та співвіднести її з хронологічним віком. Відставання кісткового віку більш як на 2 роки характерне для КЗРСР;
• інструментальні методи дослідження — ультразвукове дослідження (УЗД) органів малого тазу у дівчаток для оцінки стану яєчників та матки (при синдромі Тернера може виявлятися наявність стромальних (смужкових) гонад). УЗД яєчок — застосовується у хлопчиків для виключення крипторхізму, новоутворень чи структурних аномалій. Магнітно-резонансна томографія (МРТ) ГМ показана при підозрі на пухлини гіпоталамо-гіпофізарної ділянки, включаючи краніофарингіому або аденому гіпофіза, особливо при поєднанні затримки статевого розвитку з головним болем, порушенням зору або іншими неврологічними симптомами;
• лабораторні дослідження. Для діагностики ЗСД у дівчаток необхідно визначити рівні ЛГ та ФСГ, естрадіолу у плазмі крові. У хлопчиків ЛГ, ФСГ, загальний тестостерон. Залежно від клінічної картини необхідно виконати загальний аналіз крові та біохімічну панель для виключення хронічних захворювань. А також визначити вільний Т₄ та тиреотропний гормон (ТТГ) у плазмі крові для оцінки функції щитовидної залози. Додатково необхідно визначити швидкість осідання еритроцитів (ШОЕ) — для діагностики хронічних запальних процесів; пролактин — за наявності галактореї з ЗСД (для виключення пролактиноми) і дегідроепіандростерон-сульфат (ДГЕА-С) — за підозри на передчасне або ізольоване адренархе, інсуліноподібний фактор росту-1 (ІФР-1) — у разі підозри на дефіцит гормону росту або пангіпопітуїтаризм.

Додатково за підозри на хромосомні аномалії (наприклад синдром Тернера, Клайнфельтера або інші порушення статевих хромосом) показано каріотипування (Harrington J. et al., 2022).

Лікування ЗСД

Після підтвердження діагнозу КЗРСР тактику ведення необхідно визначати з урахуванням віку пацієнта, ступеня ЗСД та психосоціальних факторів.

У багатьох випадках, якщо ознаки статевого дозрівання вже почалися і не викликають вираженого психологічного дистресу, доцільне динамічне спостереження без медикаментозного втручання. Важливо проводити регулярну оцінку стадії розвитку дитини за Таннером, оцінювати темпи росту та кістковий вік.

При вираженому психоемоційному дискомфорті, пов’язаному із ЗСД, наприклад, при епізодах цькування, зниженні самооцінки, соціальній ізоляції або відмові від шкільних та спортивних заходів — рекомендована короткочасна терапія статевими стероїдами в низьких дозах:

• у хлопчиків — тестостерон у внутрішньом’язовій формі (табл. 2);
• у дівчаток — низькодозова терапія пероральними естрогенами, рідше — парентеральними формами.

Важливо враховувати, що індукцію статевого дозрівання слід проводити при досягненні хлопчиками хронологічного віку 14 років і кісткового віку ≥12 років, а у дівчаток хронологічного віку 13 років і кісткового віку ≥11 років.

Терапія проводиться протягом 3–6 міс, після чого призначається період спостереження тривалістю 3–6 міс для оцінки наявності самостійного «ривка» пубертату. За відсутності прогресування статевого розвитку можливий повторний курс терапії із підвищенням дози гормонів. Якщо після другої стимуляції статевого дозрівання не відзначається стійкого ефекту, розглядається питання про початок довгострокової замісної гормональної терапії (ЗГТ) (Abacı A. et al., 2024).

У пацієнтів з підтвердженим постійним гіпогонадизмом (унаслідок первинної гонадної недостатності або стійкого ураження ГГГ-осі) необхідна довготривала ЗГТ:

• у хлопчиків — внутрішньом’язове введення тестостерону. Терапія починається з низьких доз, що поступово підвищуються до досягнення фізіологічного рівня тестостерону дорослих чоловіків. Ціль ЗГТ тестостероном полягає в індукції вірилізації, тобто розвитку вторинних статевих ознак, проте вона не спрямована на стимуляцію сперматогенезу. На противагу цьому, пульсуюча терапія ГнРГ або гонадотропінами протягом 6–24 міс забезпечує збільшення об’єму яєчок практично у всіх пацієнтів та індукує сперматогенез у 80–95% чоловіків, які не мають крипторхізму;
• у дівчаток — для індукції статевого дозрівання призначають різні форми естрогенів, а саме 17-β-естрадіол (перорально або трансдермально), етинілестрадіол (перорально), кон’юговані кінні естрогени (перорально). Важливо враховувати, що дозові еквіваленти різних препаратів значно різняться — 0,1 мг трансдермального 17-β-естрадіолу ≈2 мг перорального 17-β-естрадіолу ≈20 мкг перорального етинілестрадіолу ≈1,25 мг перорального кон’югованого естрогену. Типова початкова доза естрогену становить 0,25–0,5 мг перорального 17-β-естрадіолу (або 5 мкг/кг/добу). При виборі трансдермального препарату рекомендовано вибирати дозу в в межах 3,1–6,2 мг (відповідає ¹/₈–¹/₄ пластиру 17-β-естрадіолу 25 мг/24 год). Добір дози проводиться індивідуально з поступовим підвищенням до розвитку ознак пубертату (Abacı A. et al., 2024).

Ускладнення ЗСД

ЗСД може значно впливати на психоемоційний і соціальний добробут підлітка. Неповний фізичний розвиток порівняно з однолітками нерідко викликає почуття тривоги, невпевненості, соціальної ізоляції та знижує самооцінку. Це, своєю чергою, може призвести до труднощів у міжособистісних відносинах, зниження академічної успішності та розвитку депресивних чи тривожних розладів.

Якщо ЗСД зумовлена ендокринними, генетичними, хронічними чи психосоціальними порушеннями, важливо своєчасно провести комплексне обстеження для встановлення точного діагнозу та початку терапії. Ускладнення та довгострокові наслідки у таких випадках залежать від основного захворювання та ступеня його компенсації (Tang C. et al., 2023).

Прогноз ЗСД

КЗРСР має сприятливий прогноз. У більшості пацієнтів статеве дозрівання та зріст зрештою досягають нормальних показників без необхідності тривалого медичного втручання. За необхідності за допомогою короткочасної гормональної терапії можливо прискорити статевий розвиток та поліпшити психоемоційний стан, не впливаючи на кінцевий ріст чи репродуктивну функцію.

У випадках функціонального гіпогонадотропного гіпогонадизму прогноз також може бути сприятливим при усуненні провокувальних факторів — хронічного захворювання, дефіциту харчування, надмірних фізичних навантажень або психоемоційного стресу (Tang C. et al., 2023).