Синдром Рабсона — Менденхолла

Визначення

Синдром Рабсона — Менденхолла (СРМ) — це рідкісне спадкове захворювання, зумовлене мутаціями гена рецептора інсуліну INSR, що призводять до вираженої інсулінорезистентності. Клінічна картина СРМ багато в чому схожа на інсулінозалежний цукровий діабет. Обидва стани супроводжуються гіперглікемією та вираженими метаболічними порушеннями, що нерідко стає причиною помилкової діагностики.

Уперше синдром було описано С.М. Рабсоном (S.M. Rabson) та Е.М. Менденхоллом (E. N. Mendenhall) у 1956 р., які вивчали клінічні прояви тяжкої інсулінорезистентності, чорного акантозу та множинних аномалій розвитку у трьох рідних братів та сестер. СРМ успадковується за аутосомно-рецесивним типом. Поширеність СРМ залишається невідомою через значну рідкість захворювання.

Дані щодо захворюваності на СРМ у країнах Ради співпраці арабських держав Перської затоки (Саудівська Аравія, Кувейт, Об’єднані Арабські Емірати, Катар, Бахрейн та Оман) дуже обмежені. Це пов’язано як із рідкістю патології, так і відсутністю систематичних епідеміологічних досліджень у регіоні. Уявлення про поширеність захворювання формується переважно на підставі окремих клінічних спостережень та результатів генетичних досліджень.

Так, у 2021 р. опубліковано перший опис випадків СРМ у Кувейті — у рідних брата та сестри, що підтверджує наявність цього синдрому в регіоні Перської затоки, незважаючи на його виняткову рідкість. У доступній науковій літературі відомостей про зареєстровані випадки СРМ у Саудівській Аравії немає (Almotawa F. et al., 2025).

У більшості випадків СРМ діагностують у пацієнтів, чиї батьки перебувають у родинному шлюбі третього ступеня (Gosavi S. et al., 2021).

Причини СРМ

СРМ є спадковим захворюванням, зумовленим патогенними варіантами гена INSR. Ген INSR локалізований в ділянці 19p13.2–13.3, має довжину близько 170 кб і складається з 22 екзонів та 21 інтрону. Продукт гена являє собою гетеротетрамерний рецептор, що включає дві α- і дві β-субодиниці: екзони 1–11 кодують α-субодиниці, а екзони 12–22 — β-субодиниці.

Патогенні варіанти гена INSR призводять до порушення зв’язування інсуліну з рецептором та/або дефектами внутрішньоклітинної передачі сигналу, що лежить в основі тяжких спадкових форм інсулінорезистентності. Мутації в цьому гені асоційовані з кількома клінічними синдромами, що відрізняються за ступенем тяжкості та віком маніфестації, включно із синдром Донох’ю, СРМ та інсулінорезистентністю типу A.

Інсулінорезистентність при СРМ

Інсулінорезистентність визначається як нездатність інсулін-чутливих тканин забезпечувати адекватну метаболічну відповідь на фізіологічні концентрації інсуліну в плазмі крові, що проявляється:

• недостатнім пригніченням ендогенної продукції глюкози;
• порушенням інгібування ліполізу;
• зменшенням клітинного поглинання глюкози;
• зниженням синтезу глікогену.

Інсулінорезистентність є ключовим патогенетичним механізмом низки захворювань, включно з метаболічним синдромом, неалкогольною жировою хворобою печінки, атеросклерозом та інсулінонезалежним цукровим діабетом. В умовах зниженої чутливості тканин до інсуліну компенсаторно підвищується його секреція, що призводить до розвитку гіперінсулінемії, яка зазвичай проявляється вже в ранньому віці у пацієнтів із СРМ. У науковій літературі описані випадки, в яких на ранніх етапах захворювання відзначалася виражена гіперінсулінемія, проте з прогресуванням патології рівень інсуліну в плазмі крові знижувався, що призводило до розвитку діабетичного кетоацидозу і летального результату.

Гіперінсулінемія при СРМ

Відомо, що гіперінсулінемія у загальній популяції зумовлює накопичення жирової тканини та підвищення індексу маси тіла. Однак при СРМ характерне парадоксальне поєднання гіперінсулінемії з відсутністю ожиріння чи навіть дефіцитом маси тіла. Одним із можливих пояснень такого феномену є існування 2 ізоформ рецептора інсуліну — INSR-A та INSR-B, що формуються в результаті альтернативного сплайсингу. Ізоформа INSR-A переважно експресується в недиференційованих клітинах та бере участь у ембріональному рості та розвитку тканин, тоді як INSR-B характерна для диференційованих тканин та відповідає за системні метаболічні ефекти інсуліну у дорослих. Відмінності в експресії та розподілі цих ізоформ можуть призводити до неоднорідних метаболічних ефектів інсуліну в адипоцитах та інших тканинах.

У нормі інсулін стимулює поглинання глюкози адипоцитами за рахунок транслокації транспортерів глюкози до плазматичної мембрани, активує ліпогенез через регуляцію гліколітичних та ліпогенних ферментів, а також пригнічує ліполіз шляхом пригнічення активності гормон-чутливої ліпази. Однак при мутаціях INSR зменшення кількості рецепторів та зниження їх функціональної активності послаблюють анаболічну дію інсуліну, що може пояснювати поєднання гіперінсулінемії з відсутністю ожиріння у пацієнтів із СРМ (Gong W. et al., 2024).

Стоматологічні порушення при СРМ

Точні патогенетичні механізми, які лежать в основі стоматологічних порушень у пацієнтів із СРМ, досі залишаються незрозумілими. Передбачається, що ключову роль можуть відгравати хронічна гіперглікемія та гіперінсулінемія. Встановлено, що порушення формування прикусу можуть бути пов’язані із затримкою чи прискоренням прорізування зубів, а також зміною послідовності їх прорізування. Діабет-асоційовані прозапальні процеси призводять до зниження якості та обсягу альвеолярної кістки, а також скорочення шляху прорізування зубів. У дітей із цукровим діабетом відзначається прискорене прорізування зубів, що відповідає пізнім стадіям одонтогенезу.

Крім того, у профілактиці карієсу та захворювань пародонту відіграє захисну роль нормальна швидкість слиновиділення. Унаслідок хронічної гіперглікемії підвищується ризик гіпосалівації, що, своєю чергою, асоційовано з підвищенням частоти карієсу та пародонтиту. У період активного росту в дітей та підлітків метаболічні порушення можуть чинити додатковий вплив на розвиток зубів та щелепи. В експериментальних дослідженнях встановлено, що інсулінотерапія може знижувати проліферативну активність остеобластів та зменшувати їх кількість (Gong W. et al., 2024).

Симптоми СРМ

СРМ характеризується поєднанням тяжкої вродженої інсулінорезистентності із множинними соматичними та фенотиповими порушеннями. Захворювання, як правило, маніфестує в дитячому віці і часто помилково діагностується як інсулінозалежний цукровий діабет внаслідок раннього розвитку вираженої гіперглікемії.

До найчастіших ознак СРМ належать:

• гіперінсулінемія (у 100% пацієнтів);
• відсутність ожиріння (100%) чи недостатність маси тіла (84,21%);
• чорний акантоз (69,05%) — частіше локалізується в ділянці шиї, пахвових западинах і пахвинних складках. Також характерний гіперкератоз та потовщення шкіри. Ці зміни відзначають тривалий вплив гіперінсулінемії на рецептори інсуліноподібного фактора росту в шкірі;
• затримка росту (59,52%);
• аномалії розвитку зубів (54,76%);
• гірсутизм (40,48%) (Gong W. et al., 2024).

Ключовою клінічною ознакою є виражена інсулінорезистентність, що проявляється стійкою гіперглікемією, яка погано піддається стандартній інсулінотерапії. У пацієнтів нерідко відзначається ранній розвиток хронічних ускладнень цукрового діабету, включно з діабетичною ретинопатією, нефропатією та нейропатією.

Для пацієнтів з СРМ типові виражені дисморфічні риси обличчя, серед яких прогнатія, широка носова перегородка, потовщені губи та грубі риси обличчя. Також у пацієнтів із СРМ можливі стоматологічні аномалії — передчасне прорізування зубів, макродонтія та порушення прикусу.

З боку статури відзначаються затримка росту, низький зріст, виражений дефіцит підшкірно-жирової клітковини та загальне виснаження, що може нагадувати часткову або генералізовану ліподистрофію. Індекс маси тіла у таких пацієнтів, як правило, значно знижений.

Ендокринні та метаболічні порушення включають гіперінсулінемію, гіперандрогенію (особливо у жінок), порушення статевого розвитку, гірсутизм, а також дисфункцію яєчників. У чоловіків можуть відзначатися затримка статевого дозрівання та гіпогонадизм.

Нерідко у пацієнтів СРМ діагностують додаткові системні прояви:

• кардіомегалію;
• нефрокальциноз;
• ураження нирок різного ступеня тяжкості;
• шлунково-кишкові порушення;
• неврологічні та психічні розлади, зокрема когнітивні порушення та афективні розлади (Almotawa F. et al., 2025).

Діагностика СРМ

СРМ є мультисистемним захворюванням з характерним фенотипом, при якому поєднання раннього початку гіперглікемії, тяжкої інсулінорезистентності, дисморфічних ознак та змін шкіри є показанням до проведення молекулярно-генетичного дослідження.

Згідно з результатами дослідження, у пацієнта з СРМ діагностували транс-біалельний дефект гена INSR з двома патогенними варіантами — гемізиготною міссенс-мутацією та великою делецією розміром близько 237 кб, локалізованою в цитогенетичній ділянці 19p13.2, яка охоплює екзони 1–2 гена INSR. Зазначені варіанти перебували у стані компаундної гетерозиготності, що дозволило встановити генетичний діагноз аутосомно-рецесивної тяжкої форми синдрому інсулінорезистентності, асоційованого з мутаціями гена INSR (Almotawa F. et al., 2025).

При виявленні патогенних варіантів гена INSR у гомозиготному або компаунд-гетерозиготному стані у пацієнта, а також у гетерозиготному стані у його батьків стає можливим проведення пренатального та преімплантаційного генетичного тестування для майбутніх вагітностей.

Лабораторні дослідження у пацієнтів із СРМ:

• середній рівень глікозильованого гемоглобіну (HbA1c) у плазмі крові становить 9,35% (у нормі 4,00–6,00%);
• середня концентрація глюкози в плазмі крові натще становить 8,44 ммоль/л (у нормі 3,90–6,10 ммоль/л);
• значення рівня інсуліну натще у плазмі крові у пацієнтів із СРМ — 114–861 мкМЕ/мл при середньому рівні 300,00 мкМЕ/мл (у нормі 5,00–20,00 мкМЕ/мл);
• середній показник С-пептиду натще у плазмі крові становить 6,00 нг/мл (у нормі 1,10–4,40 нг/мл);
• середній рівень глюкози в плазмі крові через 2 год після прийому їжі — 11,15 ммоль/л (у нормі 4,40–7,80 ммоль/л) (Gong W. et al., 2024).

Диференційна діагностика СРМ

СРМ необхідно диференціювати із синдромом Донохью, тяжкими формами синдрому інсулінорезистентності типу A, вродженою генералізованою ліподистрофією (таблиця).

Лікування СРМ

У медичній літературі описані різні терапевтичні підходи до лікування пацієнтів із СРМ, зокрема прийом метформіну, інгібіторів SGLT2, стандартного та концентрованого інсуліну (у тому числі U-500), метрелептину (рекомбінантного людського метіоніл-лептину) та рекомбінантного інсуліноподібного фактора росту-1 (IGF-1).

Традиційні підходи до лікування цукрового діабету, включно з модифікацією способу життя, інсулінотерапією, прийомом секретагогів та сенсибілізаторів інсуліну, як правило, не дозволяють досягти адекватного глікемічного контролю у більшості пацієнтів із СРМ. Це пов’язано з вираженою інсулінорезистентністю, яка обмежує ефективність навіть дуже високих доз інсуліну (Gong W. et al., 2024).

Згідно з результатами дослідження, пацієнтам з СРМ рекомендовано прийом високих доз інсуліну (загальна добова доза — 7,6 Од/кг) спільно з метформіном у максимальній переносимій дозі 750 мг/добу.

Незважаючи на прийом дуже високих доз інсуліну, у пацієнтів із СРМ глікемічний контроль може залишатися незадовільним. Перебіг захворювання може ускладнюватися епізодами тяжкої форми гіпоглікемії з розвитком гіпоглікемічної коми (Almotawa F. et al., 2025).

Прогноз СРМ

Середній вік встановлення діагнозу СРМ — близько 9–10 років. Мінімальна тривалість життя становить близько 9±1,4 року після маніфестації захворювання, що значно нижче порівняно з іншими формами інсулінорезистентності, зокрема інсулінозалежного цукрового діабету.

Основні фактори ризику для життя:

• тяжка гіперглікемія;
• кетоацидоз;
• порушення з боку нирок, печінки та серцево-судинної системи;
• метаболічні та ендокринні порушення, що ускладнюють контроль глікемії.

Високі дози інсуліну, сенсибілізатори інсуліну та нові препарати (наприклад метрелептин) можуть покращувати глікемічний контроль та якість життя пацієнта з СРМ, але не завжди суттєво продовжують виживаність через виражену резистентність до інсуліну.

Прогноз при пізньому чи неправильному діагнозі: часте початкове помилкове визначення захворювання як інсулінозалежного цукрового діабету призводить до несвоєчасного лікування, що підвищує ризик раннього летального результату (Gong W. et al., 2024).