Синдром дефіциту креатину

Визначення

Синдром дефіциту креатину (СДК) — це група вроджених порушень обміну креатину, що характеризуються загальною затримкою розвитку, розумовою відсталістю та супутніми неврологічними (судоми, рухові розлади, міопатія) та поведінковими проявами.

Креатин відіграє ключову роль в енергетичному обміні клітин, особливо в тканинах з високим рівнем споживання енергії, таких як скелетні м’язи, міокард, головний мозок (ГМ), а також у печінці, нирках та інших органах.

Близько 50% добової потреби організму в креатині забезпечується ендогенним синтезом, решта надходить з їжею, переважно з м’ясних та рибних продуктів (Mulik C. et al., 2023).

Креатин: метаболізм, транспорт та функції в організмі

Креатин, або α-N-метилгуанідинооцтова кислота, є азотовмісною органічною кислотою, яка відіграє ключову роль у регенерації та буферуванні аденозинтрифосфату (АТФ), а також у транспорті макроергічних фосфатів через систему «креатин — фосфокреатин — креатинкіназа».

Виділяють 4 ізоформи креатинкінази (2 цитозольні та 2 мітохондріальні). Мітохондріальні ізоформи використовують утворений у мітохондріях АТФ для синтезу фосфокреатину, який потім транспортується в цитоплазму. Цитозольні креатинкінази регулюють енергетичний баланс клітини, гідролізуючи фосфокреатин для синтезу АТФ або ресинтезуючи фосфокреатин з АТФ.

Високі концентрації креатинкінази визначають у тканинах з інтенсивним енергоспоживанням (серце, м’язи, ГМ). У дорослої людини з масою тіла 70 кг загальний вміст креатину становить близько 120 г, при цьому щодня втрачається до 2% креатину через його неферментативне перетворення на креатинін. Близько 50% добової потреби поповнюється з їжею, решта синтезується ендогенно (Fernandes-Pires G. et al., 2022).

Біосинтез креатину включає дві амінокислоти — аргінін і гліцин — і два ключові ферменти:

• AGAT (аргінін: гліцинамідінотрансфераза) — каталізує утворення гуанідиноацетату (GAA) та орнітину з аргініну (обмежувальний фактор) та гліцину;
• GAMT (гуанідиноацетатметилтрансфераза) — метилює GAA за участю S-аденозилметіоніну, формуючи креатин.

На першому етапі біосинтезу аргінін передає амідиногрупу гліцину в реакції, що каталізується AGAT, що призводить до утворення гуанідиноацетату та орнітину. Далі гуанідиноацетат метилюється з використанням S-аденозилметіоніну в реакції, що каталізується GAMT, з утворенням креатину.

Після синтезу креатин транспортується в різні тканини, насамперед у м’язи та ГМ, через системний кровотік. Транспорт креатину в клітини здійснюється специфічним переносником SLC6A8 (CRTR), що належить до сімейства транспортерів розчинених речовин SLC6. Він забезпечує котранспорт креатину разом із двома іонами Na⁺ та одним Cl⁻. В організмі креатин поступово і незворотно перетворюється на креатинін шляхом неферментативної реакції, після чого виводиться із сечею (Mulik C. et al., 2023).

Креатин виконує низку додаткових функцій, що виходять за межі енергетичного обміну:

• підтримує осмотичний гомеостаз;
• бере участь у регуляції апетиту та маси тіла через гіпоталамічні структури;
• необхідний для нормальної роботи серця та теплопродукції;
• регулює імунну відповідь макрофагів та посилює протипухлинну активність Т-клітин;
• бере участь у підтримці цілісності епітеліального бар’єра та загоєнні слизової оболонки.

Порушення метаболізму або транспорту креатину пов’язують із низкою захворювань нервової, серцево-судинної, дихальної, опорно-рухової систем, а також з онкологічними та імунологічними захворюваннями (Fernandes-Pires G. et al., 2022).

Причини СДК

Біалельні патогенні варіанти в гені GATM викликають дефіцит ферменту AGAT, тоді як біалельні мутації в гені GAMT призводять до дефіциту GAMT. Дефіцит CRTR зумовлений гемізиготними патогенними варіантами в гені SLC6A8 у чоловіків і, рідше, гетерозиготними варіантами у жінок, які проявляються частковою пенетрантністю.

CДК є дуже рідкісним видом спадкової патології. З моменту його першого опису в 1994 р. у світовій медичній літературі повідомлялося менш ніж про 500 підтверджених випадків. З них описано менше 150 пацієнтів з дефіцитом GAMT, менше 200 — з дефіцитом CRTR та менше 20 — з дефіцитом AGAT.

Загальним клінічним проявом всім форм СДК є виражені нейрокогнітивні порушення. Діагностично значущим біохімічним маркером CДК є зниження рівня креатину в ГМ, що визначається за допомогою магнітно-резонансної спектроскопії (МРС). Крім того, при дефіциті GAMT характерне накопичення гуанідиноацетату, тоді як при дефіциті AGAT рівень гуанідиноацетату, навпаки, знижений або відсутній.

Дефіцит L-аргінінгліцинамідинотрансферази (дефіцит AGAT)

Дефіцит AGAT є дуже рідкісним станом, у всьому світі зареєстровано менше 20 випадків. Це захворювання зумовлене дефіцитом ферменту AGAT (EC 2.1.4.1), що кодується геномом GATM на хромосомі 15q21.1. AGAT є першим ферментом у шляху біосинтезу креатину та бере участь в утворенні гуанідиноацетату з аргініну та гліцину.

Дефіцит AGAT є аутосомно-рецесивним захворюванням, що означає, що для прояву захворювання потрібна наявність двоалельних патогенних варіантів у гені GATM. Частота носія патогенних варіантів у популяції становить близько 0,077%. У більшості випадків у батьків, які є носіями одного гетерозиготного варіанта, не відзначають симптомів, і сімейний анамнез часто не виявляє особливостей, якщо у батьків немає кревної спорідненості або в анамнезі немає дефіциту AGAT.

Дефіцит гуанідиноацетатметилтрансферази (дефіцит GAMT)

Дефіцит GAM — це аутосомно-рецесивне спадкове захворювання. Цей дефект зумовлений біалельними патогенними варіантами в гені GAMT, розташованому на хромосомі 19p13.3, що кодує фермент гуанідиноацетатметилтрансферазу (GAMT, EC 2.1.1.2), важливий для біосинтезу креатину.

Дефіцит транспортера креатину (CRTR)

Дефіцит транспортера креатину (CRTR) пов’язаний з патогенними гемізиготними варіантами у чоловіків та гетерозиготними варіантами у деяких жінок у гені SLC6A8 на хромосомі Xq28, що кодує креатинтранспортний білок CRTR (Mulik C. et al., 2023).

Симптоми СДК

Клінічні прояви дефіциту AGAT

Дефіцит AGAT можна підозрювати у пацієнтів із глобальною затримкою розвитку, когнітивною дисфункцією чи розумовою відсталістю, а також з м’язовою слабкістю. Ці симптоми є неспецифічними і можуть бути пов’язані з різними нейрометаболічними або нейрогенетичними захворюваннями. Ступінь тяжкості когнітивних порушень варіює від легкого до помірного у 80% пацієнтів. У 50% пацієнтів діагностують м’язову слабкість та міопатію, а у 25% пацієнтів — різні типи поведінкових розладів. У 10% пацієнтів може бути зареєстрований одиничний судомний напад.

Клінічні прояви дефіциту GAMT

Захворювання маніфестує в ранньому дитинстві (у віці 3–6 міс) і, як правило, стає клінічно очевидним до віку 2 років. Однак вік встановлення діагнозу значно варіює — від неонатального періоду до 34 років.

Для всіх пацієнтів з дефіцитом GAMT характерні глобальна затримка розвитку, когнітивна дисфункція або інтелектуальна недостатність, ступінь тяжкості якої варіює від тяжкого до легкого. У близько ²/₃ пацієнтів розвиваються міоклонічні, кивальні, атонічні, парціальні складні та генералізовані тоніко-клонічні судоми. Більш ніж у ³/₄ пацієнтів — поведінкові розлади, включаючи дефіцит уваги, самоушкоджувальну та агресивну поведінку. У ¹/₃ частини пацієнтів відмічають рухові розлади, такі як хорея, атетоз, дистонія та атаксія.

Клінічні прояви дефіциту CRTR

Перші клінічні прояви захворювання виявляють у віці 4–54 міс. Згідно з результатами дослідження, діагноз встановлювали в період 1–66 років, що підтверджує можливість нормальної тривалості життя.

Для всіх чоловіків з дефіцитом CRTR характерні глобальна затримка розвитку та когнітивна дисфункція, що варіюють від легкого до тяжкого ступеня розумової відсталості. У 85% дітей чоловічого роду віком молодше 4 років відзначається розумова відсталість легкої або помірної форми, тоді як у 75% дорослих чоловіків з дефіцитом CRTR — тяжка розумова відсталість.

Для всіх пацієнтів характерна затримка мови, і її вираженість варіює від відсутності мовленнєвого розвитку (14%) до здатності будувати речення (31%).

У 85% чоловіків із дефіцитом CRTR виявляють поведінкові розлади, найчастішими з яких є дефіцит уваги та/або гіперактивність (55%) та аутистичні ознаки (41%). У близько ¹/₃ пацієнтів — імпульсивна поведінка, тривожність, стереотипні рухи та агресивна поведінка, а у 10% пацієнтів — самоушкоджувальна поведінка. У 59% чоловіків діагностують парціальні, генералізовані тоніко-клонічні судоми, абсанси та міоклонічні судоми. У 11% чоловіків з дефіцитом CRTR зареєстровані рухові розлади, такі як атетоз та атаксія.

Поряд із неврологічними проявами у пацієнтів можливі інші клінічні ознаки:

• дисморфічні риси (у 45% пацієнтів) — мікроцефалія, широкий лоб, ретрузія середньої частини обличчя, високе піднебіння, короткий ніс з вираженим переніссям, аномалії вушних раковин (загнуті завитки, великі або чашоподібні вуха), глибоко посаджені очі, клинодактилія V пальця, астенічна тілобудова;
• шлунково-кишкові порушення (у 35% пацієнтів) — недостатня маса тіла, блювання, запори, кишкова непрохідність, гастрит або виразкова хвороба, діафрагмальна грижа;
• кардіологічні прояви — синдром подовженого інтервалу Q–T.

Згідно з результатами дослідження, у 21 дорослого пацієнта описані міопатичне обличчя, птоз, зовнішня офтальмоплегія, паркінсонізм, а також хронічні запори з ускладненнями (мегаколон, ілеус, кишкова перфорація) та виразкова хвороба.

У жінок з дефіцитом CRTR захворювання може мати безсимптомний перебіг або з фенотипами, аналогічними чоловічим, залежно від інактивації Х-хромосоми в різних тканинах та органах (Mercimek-Andrews S. et al., 2025).

Діагностика СДК

Діагностика дефіциту AGAT

Діагноз дефіциту AGAT встановлюється на основі біохімічних маркерів, таких як знижені рівні гуанідиноацетату та креатину в сечі, плазмі крові та спинномозковій рідині (СМР), а також відсутність або значне зниження піку креатину при протонній магнітно-резонансній спектроскопії. У разі низького рівня гуанідиноацетату та креатину в плазмі крові, діагноз слід підтверджувати зниженням піку креатину при протонній магнітно-резонансній спектроскопії та наявністю біалельних патогенних варіантів у гені GATM. Для молекулярно-генетичного підтвердження можна використовувати цільові панелі секвенування нового покоління або екземне секвенування, а також вимірювання активності AGAT у фібробластах. Нормальний пік креатину при протонній магнітно-резонансній спектроскопії за низького рівня гуанідиноацетату може виключити діагноз дефіциту AGAT, вказуючи на інші види патології, такі як затримка розвитку або зниження споживання білка.

Діагностика дефіциту GAMT

Діагноз дефіциту GAMT можна запідозрити на основі біохімічних даних та результатів протонної магнітно-резонансної спектроскопії. У сечі, плазмі крові та СМР підвищений рівень гуанідиноацетату, а на протонній магнітно-резонансній спектроскопії ГМ можна діагностувати значне зниження або відсутність піку креатиніну. У деяких випадках магнітно-резонансна томографія (МРТ) без патології або лікар може діагностувати підвищену інтенсивність сигналу в T₂-режимі в базальних гангліях, дорсальній частині моста або атрофію кори ГМ.

Для молекулярно-генетичного підтвердження дефіциту GAMT можна використовувати геномні тести. У базі даних LOVD3 міститься інформація про понад 80 різних варіантів гена GAMT. Найбільш поширеним варіантом є варіант сплайсингу c.327G>A (p.Lys109Lys), який діагностували у 36,5% пацієнтів, а другий за частотою — c.59G>C (p.Trp20Ser), поширений у країнах Середземномор’я.

Для діагностики дефіциту GAMT у плода може бути використана пренатальна діагностика. Скринінг новонароджених на дефіцит GAMT включає різні алгоритми, такі як вимірювання гуанідиноацетату та креатину в сухій крові або секвенування гена GAMT (Mercimek-Andrews S. et al., 2025).

Діагностика дефіциту

CRTR

Діагноз дефіциту CRTR можна запідозрити на основі біохімічних маркерів, таких як підвищене співвідношення креатину до креатиніну в сечі у чоловіків. У жінок співвідношення може бути нормальним або трохи підвищеним. За допомогою протонної магнітно-резонансної спектроскопії ГМ можна діагностувати значне зниження або відсутність піку креатину у чоловіків із дефіцитом CRTR. У жінок із цим захворюванням зниження рівня креатину може бути частковим, і пік креатину може не знижуватися повною мірою.

Для виявлення патогенних варіантів у гені SLC6A8 застосовують геномні випробування. Це тестування необхідне для підтвердження діагнозу та діагностики дефіциту креатину в інших членів сім’ї. Також може бути використана пренатальна діагностика CRTR дефіциту у плода. Якщо геномний тест є діагностичним дослідженням першої лінії, патогенність варіантів слід підтверджувати за допомогою співвідношення креатину до креатиніну в сечі та протонної магнітно-резонансної спектроскопії ГМ. Згідно з результатами дослідження, у 64 сім’ях діагностовано понад 60 різних варіантів гена SLC6A8. Часті знахідки — міссенс-варіації, делеції 3 пар основ та варіанти зі зсувом рамки зчитування (Mulik C. et al., 2023).

Вторинні захворювання, асоційовані з дефіцитом креатину

Згідно з даними протонної магнітно-резонансної спектроскопії ГМ, може відмічатися частковий дефіцит креатину при ряді спадкових метаболічних захворювань (таблиця).

У таких пацієнтів синтез креатину знижений вдруге — або внаслідок дефіциту аргініну (обмеження субстрату для біосинтезу креатину), або через надлишок орнітину, який пригнічує активність AGAT, — першого ферменту синтезу креатину. При цьому відзначається нормальне співвідношення креатину до креатиніну в сечі, а також нормальний або низьконормальний рівень гуанідиноацетату в біологічних рідинах (Mulik C. et al., 2023).

Лікування СДК

Лікування дефіциту AGAT

Терапія дефіциту AGAT включає пероральний прийом креатину моногідрату (400–800 мг/кг/добу, розділені на 4 дози), що призводить до покращення когнітивних функцій у деяких пацієнтів та зменшення вираженості м’язової слабкості у всіх пацієнтів.

Ефективність лікування залежить від віку початку терапії. Найбільш виражений ефект відзначається, якщо лікування починається у віці молодше 2 років, тоді як пізній початок (після 10 років) не призводить до поліпшення когнітивних функцій або зменшення вираженості розумової відсталості. Передчасна терапія, розпочата в перші місяці життя, до появи симптомів може сприяти нормальному розвитку нервової системи у таких пацієнтів.

Альтернативою креатину може бути прийом гуанідиноацетату, який може проникати через гематоенцефалічний бар’єр і перетворюватися на креатин за участю GAMT. Цей підхід може бути ефективнішим, оскільки гуанідиноацетат сприяє підтримці рівня креатину в ГМ, що утруднено при дефіциті CRTR. Проте гуанідиноацетат може спричинити виснаження метильних груп і призводити до гіпергомоцистеїнемії.

Лікування дефіциту GAMT

Основним методом лікування дефіциту GAMT є пероральний прийом креатину моногідрату (400–800 мг/кг/добу, розділені на 4 дози) та орнітину (400–800 мг/кг/добу, розділені на 4 дози), які конкурентно інгібують активність AGAT, знижуючи синтез гуанідиноацетату. Також рекомендується дієта з обмеженням білка (0,4–0,8 г/кг/добу) або аргініну, а також додавання бензоату натрію для зниження синтезу гуанідиноацетату, лізину (400–800 мг/кг/добу, розділені на 3–4 дози). Ці заходи сприяють нормалізації рівня гуанідиноацетату та покращенню клінічної картини.

При своєчасному лікуванні у більшості пацієнтів характерні поліпшення в поведінці, мовних функціях та повсякденних навичках. Лікування, розпочате в неонатальному або ранньому дитинстві, може забезпечити нормальні результати нейророзвитку у деяких пацієнтів, якщо дотримується режим лікування.

Лікування дефіциту CRTR

На сьогодні лікування дефіциту CRTR залишається обмеженим, і для цієї форми захворювання не існує ефективних методів лікування, які могли б значно покращити показники нейророзвитку та судомної активності.

Пероральний прийом креатину не є ефективним, оскільки CRTR є єдиним транспортером креатину, який проникає через гематоенцефалічний бар’єр. Шлях, яким креатин досягає ГМ, досить складний, тому що для цього він має подолати 3–5 мембран клітин ендотелію мікрокапілярів, а також інші бар’єри до клітин паренхіми центральної нервової системи.

Можливе застосування препаратів аргініну (400 мг/кг/добу, розділені на 3 дози) і гліцину (150 мг/кг/добу, розділені на 3 дози) або S-аденозилметіоніну (100 мг/кг/добу, максимум 1500 мг/добу), що допоможе сповільнити прогресування захворювання, однак поки не проводилися рандомізовані контрольовані дослідження для оцінки їх ефективності. Згідно з результатами дослідження, пероральний прийом креатину не чинить значного впливу на нейророзвиток у пацієнтів з дефіцитом CRTR (Mulik C. et al., 2023).

Прогноз СДК

Прогноз дефіциту AGAT

Це рідкісна форма, але з найкращим прогнозом. При ранній діагностиці та призначенні креатинових добавок (креатин-моногідрату) розвиток дитини може бути близьким до норми. Якщо лікування розпочато пізно, можливі затримка мови та помірні когнітивні порушення.

Прогноз дефіциту GAMT

Без лікування зазвичай розвиваються тяжка затримка розвитку, інтелектуальна недостатність, епілепсія та рухові розлади. Ранній початок терапії значно покращує прогноз — зменшуються судоми, покращується когнітивний розвиток, можливий частковий або майже повний регрес симптомів. При пізній діагностиці (у віці старше 2–3 років) багато неврологічних порушень стають незворотними.

Прогноз дефіциту CRTR

Лікування креатином неефективне, оскільки його перенесення у ГМ порушено. Прогноз гірший, ніж при GAMT/AGAT-дефіциті. У більшості пацієнтів зберігаються інтелектуальні порушення та поведінкові розлади. Проте тривалість життя може бути нормальною.