Синдром Чедіака — Хігасі

Содержание

Синдром Чедіака — Хігасі (Chediak Higashi syndrome) — це рідкісне аутосомно-рецесивне спадкове захворювання, що характеризується розвитком гематом, окулокутанним альбінізмом і рецидивними піогенними інфекціями, зумовленими порушенням функції природних кілерів та фагоцитів в організмі людини.

Синдром Чедіака — Хігасі був вперше описаний кубинським лікарем Антоніо Бегесом-Сезаром (Antonio Beguez-Cesar) в 1943 р. Пізніше, у 1952 і 1954 рр., французький лікар Мойсей Чедіак (Moises Chediak) і японський лікар Ототака Хігасі (Ototaka Higashi) незалежно один від одного діагностували у пацієнтів із цим синдромом аномальний розподіл мієлопероксидази у гранулах нейтрофілів. Поширеність синдрому Чедіака — Хігасі оцінюється як <1:1 000 000 осіб. Оцінка реальної частоти захворювання ускладнена внаслідок можливого дублювання випадків у різних реєстрах, а також недіагностованих легких або атипових форм синдрому Чедіака — Хігасі (Boztug K. et al., 2025).

Синдром Чедіака — Хігасі не має расової чи етнічної схильності, його можуть діагностувати у представників будь-яких популяцій. Хвороба може розвиватися у будь-якому віці, однак у більшості випадків маніфестація відбувається у неонатальний період або у дітей віком молодше 5 років (Ajitkumar A. et al., 2023).

Причини синдрому Чедіака — Хігасі

Основною молекулярною причиною синдрому Чедіака — Хігасі є мутація в гені LYST (lysosomal trafficking regulator) або гені синдрому Чедіака — Хігасі (Chediak-Higashi syndrome 1 — CHS1), який локалізується на довгому плечі хромосоми 1 (1q42–q43) (Talbert M.L. et al., 2024).

Основний дефект синдрому Чедіака — Хігасі — аномальний транспорт органельних білків, який призводить до аберантного злиття везикул і неможливості транспортування лізосом до відповідного місця дії. Ген LYST кодує білок-регулятор лізосомального трафіку, який задіяний у синтезі, злитті та транспорті цитоплазматичних гранул у клітинах, особливо в імунній системі (Boztug K. et al., 2025).

У пацієнтів з синдромом Чедіака — Хігасі всі типи клітин мають збільшені лізосоми або пов’язані з ними органели (lysosome-related organelles — LRO). До таких аномальних структур належать меланосоми (у меланоцитах), літичні гранули (у цитотоксичних Т-лімфоцитах і NK-клітинах), азурофільні та базофільні гранули (у гранулоцитах), молекули головного комплексу гістосумісності (MHC) класу II (в антигенпрезентувальних клітинах), щільні тільця тромбоцитів (Talbert M.L. et al., 2024). Це, зі свого боку, викликає зниження ефективності фагоцитозу та схильність до частих бактеріальних інфекцій.

На сьогодні описано близько 40 різних мутацій в гені LYST, зокрема безглузді (nonsense), міссенс-мутації (missense), а також делеції та вставки, що призводять до порушення функції білка. Ці генетичні зміни лежать в основі клінічної гетерогенності хвороби і пояснюють наявність як класичних, так і атипових форм синдрому Чедіака — Хігасі (Ajitkumar A. et al., 2023).

Симптоми синдрому Чедіака — Хігасі

Клінічна картина синдрому Чедіака — Хігасі може варіювати. На додаток до імунних та шкірно-офтальмологічних проявів у пацієнтів нерідко розвиваються неврологічні симптоми, включно з атаксією, периферичними нейропатіями та когнітивними порушеннями. При атипових формах неврологічна симптоматика може домінувати.

Батьки / опікуни осіб із синдромом Чедіака — Хігасі зазвичай звертаються в ранньому дитячому віці зі скаргами на рецидивні інфекції, частковий окулокутний альбінізм та порушення гемостазу.

Ступінь тяжкості захворювання корелює з молекулярним фенотипом: мутації, що призводять до повної втрати функції гена LYST, як правило, викликають тяжку форму патології з маніфестацією в дитинстві, тоді як міссенс-мутації пов’язані з більш м’яким перебігом, що виявляється в підлітковому або дорослому віці. Відмінності у показниках збільшення лізосомальних гранул у меланоцитах та фібробластах можуть корелювати з клінічною вираженістю симптомів.

Частковий окулокутний альбінізм

Це одна з найбільш виражених ознак при синдромі Чедіака — Хігасі, проте ступінь гіпопігментації варіює від нормальної до значної. Зміни можуть охоплювати шкіру, волосся та очі. У більшості пацієнтів світла шкіра та негусте світло-русяве, сиве або біле волосся, яке часто має металевий блиск. У пацієнтів з більш темними тонами шкіри можлива плямиста гіперпігментація та гіпопігментація ділянок, що зазнавали впливу сонця.

У хворих світлі, зазвичай блакитні очі. Зниження пігментації райдужної оболонки супроводжується гіпопігментацією сітківки, що може викликати фотофобію, збільшення вираженості червоного зіничного рефлексу, світлобоязнь, зниження гостроти зору, ністагм і косоокість (Boztug K. et al., 2025).

Імунодефіцит

При синдромі Чедіака — Хігасі характерні рецидивні й часто тяжкі форми бактеріальних, грибкових інфекцій, які зазвичай маніфестують у дитинстві. Найбільш часті патогени: Staphylococcus, Streptococcus, Pneumococcus і бета-гемолітичні стрептококи. У пацієнтів переважають інфекції шкіри та верхніх дихальних шляхів, атрофічні рубці. У осіб з атиповою формою патології може не виявлятися виражених інфекцій.

Ключовим діагностичним маркером імунної дисфункції є пародонтит, гінгівіт, виразки ротової порожнини (Boztug K. et al., 2025).

Схильність до кровотеч

Захворювання проявляється носовими кровотечами, кровоточивістю ясен та схильністю до виникнення синців.

Прискорена стадія синдрому Чедіака — Хігасі або гемофагоцитарний лімфогістіоцитоз (ГЛГ)

Розвивається у близько 85% хворих і є основною причиною летального кінця. Клінічно проявляється гарячкою, гепато— і спленомегалією, лімфаденопатією, анемією, нейтропенією та тромбоцитопенією. Патоморфологічно характерні дифузна інфільтрація лімфогістіоцитами печінки, селезінки, кісткового мозку, лімфовузлів та центральної нервової системи (ЦНС).

Спочатку вважалося, що прискорена стадія викликана злоякісним новоутворенням, таким як лімфома, але тепер відомо, що це ГЛГ, пов’язаний із запаленням багатьох органів.

ГЛГ викликаний неналежною стимуляцією макрофагів у кістковому мозку та лімфоїдних органах, що призводить до фагоцитозу клітин крові та вироблення великої кількості прозапальних цитокінів. Можливими тригерами прискореної фази можуть бути вірусні інфекції — вірус Епштейна — Барр. Також передбачається, що дефіцит активності NK-клітин відіграє важливу роль у патогенезі ГЛГ. Близько 90% пацієнтів помирають протягом 10 років життя.

Неврологічні прояви

Неврологічні ознаки (атаксія, тремор, інсульт, кома, периферичні рухові та сенсорні нейропатії, відсутність глибоких сухожильних рефлексів, параліч черепних нервів, прогресуюче зниження інтелекту та судоми) виявляються в більш старшому віці навіть після успішної трансплантації гемопоетичних стовбурових клітин (ТГСК). При синдромі Чедіака — Хігасі також можливі спинно-церебральна дегенерація, рухові розлади, подібні до хвороби Паркінсона, і деменція, особливо у осіб віком 20–30 років. Неврологічні ознаки зумовлені безперервним прогресуванням нейродегенерації, що не піддається корекції за допомогою ТГСК (Boztug K. et al., 2025). На пізніх стадіях перебігу захворювання можлива мозочкова та церебральна атрофія (Talbert M.L. et al., 2024).

Атиповий фенотип

Деякі пацієнти мають атиповий або малосимптомний перебіг патології, які не розпізнаються. Можливі клінічні ознаки включають:

• незначно виражений або відсутній окулокутний альбінізм;
• незначні порушення гемостазу із невеликими кровотечами;
• легкі форми інфекційних захворювань або тяжкі у дитинстві, які стають менш частими із віком;
• переважання неврологічних порушень: розумова відсталість, тремор, паркінсонізм, порушення ходи;
• неврологічні прояви непослідовні та неспецифічні. Нейродегенерація може бути переважним симптомом з невеликими змінами пігментації, імунних функцій та аномальними кровотечами;
• у всіх людей діагностують аномальні гранули в лейкоцитах у плазмі крові (Ajitkumar A. et al., 2023).

Діагностика синдрому Чедіака — Хігасі

Діагноз синдрому Чедіака — Хігасі слід розглядати у пацієнтів із поєднанням таких ознак, як:

• імунодефіцит, що проявляється у рецидивних інфекціях;
• розбавлення пігменту шкіри, волосся або райдужної оболонки очей;
• вроджена чи транзиторна нейтропенія;
• незрозумілі неврологічні симптоми чи ознаки нейродегенерації.

Морфологічна діагностика

Підтвердження діагнозу синдрому Чедіака — Хігасі ґрунтується на цитологічних і молекулярно-генетичних дослідженнях. Ключовою морфологічною ознакою є наявність аномально великих азурофільних гранул, що зливаються в різних типах клітин, зокрема:

• гранулоцитах та моноцитах (у периферичній крові та кістковому мозку);
• меланоцитах;
• фібробластах;
• астроцитах;
• клітинах Шванна;
• клітинах волосяних фолікулів;
• гемопоетичних клітинах.

Ці патологічні гранули є наслідком аномального злиття первинних (азурофільних) та вторинних (специфічних) лізосомальних гранул, що пов’язано з порушенням внутрішньоклітинного лізосомального транспорту через мутації гена LYST.

Молекулярна діагностика

Підтвердження діагнозу також можливе за допомогою молекулярно-генетичного тестування, при якому виявляються біалельні мутації у гені LYST.

Імунологічні та клітинні порушення

Імунологічні порушення включають знижену функцію лімфоцитів, що містять атипові гранули, особливо в частині антитілозалежного клітинно-опосередкованого цитолізу. У пацієнтів також характерні зміни в нейтрофілах, які призводить до нейтропенії, порушення хемотаксису та уповільненого фаголізосомального злиття, що, своєю чергою, призводить до порушення бактерицидної активності.

Додатково в осіб із синдромом Чедіака — Хігасі характерний дефект функції природних клітин-кілерів (NK-клітин), порушення функції тромбоцитів унаслідок дефіциту гранул, які містять серотонін та аденозинфосфат, що проявляється зниженою агрегацією тромбоцитів та збільшенням тривалості кровотечі.

Оцінка ознак прискореної фази (ГЛГ):

• спленомегалія;
• історія рецидивної чи непоясненої гарячки;
• цитопенія щонайменше 2 клітинних ліній;
• підвищення рівня феритину у плазмі крові;
• підвищення концентрації розчинних рецепторів інтерлейкіну-2 (sIL-2R);
• наявність ознак гемофагоцитозу у кістковому мозку чи лікворі;
• ознаки печінкової дисфункції (гіпертригліцеридемія, гіпофібриногенемія).

Пацієнтам із підозрою на синдром Чедіака — Хігасі необхідно провести:

• повне неврологічне дослідження для виявлення ознак прогресуючого ураження ЦНС та периферичної нервової системи;
• диференційну діагностику з лімфомою — оскільки прискорена фаза синдрому Чедіака — Хігасі може клінічно імітувати лімфопроліферативні захворювання;
• генетичне консультування — для інформування про природу захворювання, ризики для майбутніх поколінь та можливості пренатальної діагностики (Ajitkumar A. et al., 2023).

Диференційна діагностика синдрому Чедіака — Хігасі

При встановленні діагнозу синдрому Чедіака — Хігасі необхідно враховувати низку інших генетичних та гематологічних станів (таблиця), які можуть проявлятися подібною клінічною картиною, зокрема частковим окулокутанним альбінізмом, імунодефіцитом, цитопеніями та неврологічними порушеннями (Ajitkumar A. et al., 2023).

Лікування синдрому Чедіака — Хігасі

Основним методом лікування синдрому Чедіака — Хігасі є алогенна ТГСК, яка здатна усунути імунологічні та гематологічні порушення.

Проведення ТГСК рекомендовано безпосередньо після встановлення діагнозу, особливо до настання фази прискорення, що суттєво підвищує виживаність. Перед ТГСК необхідно виключити чи стабілізувати фазу прискорення. За наявності ознак гемофагоцитозу необхідно досягти ремісії, застосовуючи стандартний протокол терапії сімейного ГЛГ: прийом дексаметазону, циклоспорину А та етопозиду. Важливо враховувати, що ТГСК не запобігає та не зупиняє прогресування неврологічних симптомів.

До 75% пацієнтів протягом 8 тиж досягають ремісії після ТГСК, проте можливі рецидиви. Успіх ТГСК вищий за наявності сумісного HLA-донора. 5-річна виживаність після ТГСК становить близько 62% з найкращими результатами за відсутності активної прискореної фази на момент процедури.

При лікуванні офтальмологічних симптомів рекомендовано корекцію рефракційних порушень, за допомогою якої можна підвищити гостроту зору. Також важливо носити сонцезахисні окуляри для очей від ультрафіолетового випромінювання.

При гіпопігментації шкіри та волосся рекомендовано використання сонцезахисних кремів, що знижує ризик фотопошкодження та раку шкіри. Ступінь захисту підбирається індивідуально залежно від вираженості гіпопігментації.

У осіб з неврологічними проявами важлива рання реабілітація та симптоматичне ведення пацієнтів з порушеннями рухів, координації та когнітивної функції.

Синдром Чедіака — Хігасі та вагітність

Згідно з результатами дослідження, синдром Чедіака — Хігасі не чинить значного впливу протягом вагітності та пологів. У жінок з підтвердженим діагнозом синдрому Чедіака — Хігасі не відмічено погіршення стану в період гестації (Ajitkumar A. et al., 2023).

Прогноз синдрому Чедіака — Хігасі

Найбільш поширеною причиною летального результату у хворих із синдромом Чедіака — Хігасі є рецидивні інфекції або розвиток прискореної фази, за наявності якої характерна лімфопроліферація в основні органи. 80% летальних випадків відбуваються протягом перших 10 років життя, а у тих, хто доживає до дорослого віку, розвиваються прогресуючі неврологічні симптоми (Ajitkumar A. et al., 2023).